Уровень гликемии и прогноз острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа

Известно, что сахарный диабет (СД) 2 типа ассоциируется с важнейшими факторами риска ишемической болезни сердца – артериальной гипертензией и дислипидемией. Однако заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца у пациентов с СД превышает ожидаемые их уровни при простом суммировании рисков, указывая на непосредственное влияние гипергликемии на атеросклеротический процесс [1–3]. В крупных клинических исследованиях установлена прямолинейная зависимость сердечно-сосудистой смертности от уровня гликемии [4], связь прогрессирования атеросклероза с резистентностью к инсулину [5] и гиперинсулинемией [6].

Метаболические нарушения при СД могут способствовать ухудшению прогноза после перенесенного инфаркта миокарда [7, 8]. Более тщательный контроль гликемии с помощью внутривенной инфузии глюкозоинсулиновой смеси и последующее 3-месячное подкожное введение инсулина обеспечивали улучшение отдаленного прогноза больных СД 2, осложнившегося инфарктом миокарда, по сравнению с традиционной терапией пероральными гипогликемизирующими средствами [9]. Вместе с тем остается неясным, имеет ли преимущество во влиянии на прогноз больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) на фоне СД 2, активное лечение каким-либо определенным производным сульфонилмочевины, а также инсулином.

Цель исследования – сравнить прогностическое влияние интенсивного метаболического контроля гликлазидом, микронизированным глибенкламидом и инсулином, поддерживающих уровень гликемии натощак от 4,4 до 7,8 ммоль/л, у больных с ОКС, осложнившим течение СД 2.

Материалы и методы

В исследование было включено 214 больных (93 мужчины и 121 женщина) с ОКС и подъемами сегмента ST, а также 308 пациентов с ОКС без подъемов сегмента ST (209 с нестабильной стенокардией и 99 с инфарктом миокарда по результатам исследования сердечных тропонинов) – 135 мужчин и 173 женщины в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 61,4±3,5 года).

В исследование не включали больных в возрасте 75 лет и старше с тяжелыми хроническими заболеваниями внутренних органов и нарушениями их функции, которые могли оказать влияние на результаты исследования (пороки сердца, кардиомиопатии, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса, желудочковая тахикардия, постоянная фибрилляция предсердий, последствия перенесенного инсульта, онкологические заболевания). Из анализа исключали больных, подвергавшихся в период наблюдения хирургической реваскуляризации миокарда.

Все пациенты страдали СД 2 от 0,5 до 26 лет. При поступлении в стационар отменяли лечение метформином. Перо­ральную терапию гликлазидом или микронизированным глибенкламидом продолжали, если удавалось поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4,4 до 7,8 ммоль/л. Пациентов с гликемией более 7,8 ммоль/л переводили на лечение инсулином. В результате образовались 6 групп больных:

1-я – 78 человек, с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших гликлазид в дозе 80–240 мг/сут в стационаре и гликлазид МВ в дозе 30–120 мг/сут после выписки;

2-я – 84 человека с ОКС и подъемами сегмента ST, принимавших микронизированный глибенкламид в дозе 1,75–3,5 мг/сут;

3-я – 52 человека с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших простой инсулин в растворе глюкозы внутривенно капельно в течение первых 3 дней пребывания в стационаре с последующим переходом на 2–3 инъекции простого инсулина, при необходимости инъекцию пролонгированного инсулина перед сном.

В 4-й, 5-й и 6-й группах проводилось аналогичное лечение 107, 125 и 76 пациентов соответственно, при осложнении СД 2 ОКС без подъемов сегмента ST. Кроме гипогликемизирующей терапии все больные получали стандартное лечение ОКС.

Контролируемая терапия продолжалась в течение года. Регистрировались возникавшие осложнения и смертность на этапе стационарного лечения, через 3 и 12 мес. С каждым больным регулярно проводились беседы о необходимости тщательно выполнять все врачебные рекомендации по стандартной терапии артериальной гипертензии, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности.

Сравнение средних групповых величин по количественным признакам проводилось с помощью критерия t Стьюдента с поправкой Бонферрони, по качественным признакам – по тесту χ2. Достоверными признавали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Как следует из табл. 1 и 3, группы больных с ОКС, получавшие три варианта гипогликемизирующей терапии, оказались сопоставимыми по возрасту, полу, продолжительности СД, частоте инфаркта миокарда и артериальной гипертензии в анамнезе, тяжести хронической сердечной недостаточности, локализации инфаркта миокарда, частоте проведения тромболитической терапии. В связи с этим предоставлялось допустимым объяснить вероятные различия в течении и прогнозе ОКС влиянием гликлазида, глибенкламида и инсулина.

Частота некоторых осложнений, летальность и смертность больных с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших инсулин, оказалась наименьшей, несколько большей – у пациентов, принимавших гликлазид, еще больше – в группе применения глибенкламида (табл. 2). Однако все эти тенденции не достигали уровня достоверности, что в известной степени может быть связано и с недостаточной статистической мощностью исследования.

Три группы больных с ОКС без подъемов сегмента ST, получавших лечение тремя различными гипогликемизирующими средствами, также оказались сопоставимыми по возрасту, полу, характеру поражения миокарда, продолжительности СД, частоте инфаркта миокарда и артериальной гипертензии в анамнезе, степени тяжести хронической сердечной недостаточности (табл. 3). Это позволяло связывать вероятные различия в характере течения ОКС и прогнозе пациентов со способом гипогликемизирующей терапии.

Частота отдельных осложнений, летальность и смертность в трех группах больных с ОКС без подъемов сегмента ST, получавших различные варианты гипогликемизирующей терапии существенно не различалась. Отмечались лишь тенденции к снижению риска осложнений, уменьшению летальности и смертности при лечении инсулином или гликлазидом по сравнению с глибенкламидом (табл. 4).

Общее количество осложнений оказалось существенно меньшим среди пациентов с ОКС, имевших уровень гликемии в пределах 4,4–7,8 ммоль/л (табл. 5, 6).

Как соотносятся полученные нами данные и результаты других исследований, проведенных у подобного контингента больных? В известном проекте DIGAMI у больных СД, перенесших инфаркт миокарда, при применении глюкозоинсулиновой смеси в течение первых суток и подкожных инъекций инсулина на протяжении трех последующих месяцев отмечалось достоверное снижение смертности по сравнению со стандартным контролем гликемии через 1 год (19% против 26%; p=0,027) и 3,4 года (33% против 44%; p=0,011) [9]. Улучшение прогноза в группе инсулинотерапии объяснялось более интенсивным гликемическим контролем: средний уровень глюкозы крови через час от начала лечения составлял 9,6 против 11,7 ммоль/л в контрольной группе и 8,2 против 9,0 ммоль/л соответственно при выписке из стационара. Другими предикторами смертельного исхода являлись возраст, предшествовавшая развитию инфаркта миокарда сердечная недостаточность, продолжительность СД, уровень глюкозы и HbA1c при поступлении больных в стационар.

Гипогликемизирующая терапия одним инсулином устраняет потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений, который может повышаться при лечении некоторыми производными сульфонилмочевины. Гликлазид, в отличие от глибенкламида и глимепирида, в терапевтических концентрациях не взаимодействует с АТФ-зависимыми калиевыми каналами кардиомиоцитов. Клини­ческое значение различной селективности производных сульфонилмочевины остается предметом дискуссий, но большинство специалистов рекомендуют применять при ишемической болезни сердца препараты, селективно взаимодействующие с бета-клетками поджелудочной железы [10, 11]. По результатам нашего исследования в группе терапии гликлазидом наблюдалась тенденция к снижению количества осложнений ОКС и смертельных исходов у больных СД 2 по сравнению с пациентами, получавшими глибенкламид. Однако эти различия не достигали уровня статистической значимости. Опасные желудочковые нарушения ритма и фибрилляция предсердий регистрировались с практически равной частотой при лечении как гликлазидом, так и глибенкламидом.

Основная цель применения инсулина при СД – снижение уровня гликемии, однако этот препарат также способен увеличивать кровоснабжение миокарда, снижать частоту сердечных сокращений и в результате несколько усиливать функцию сердца [12, 13]. При этом инсулинотерапия, с одной стороны, вызывает улучшение функции миокарда, но с другой – ассоциируется с повышением смертности больных с хронической сердечной недостаточностью [14, 15]. Представление о том, что тщательный метаболический контроль способен улучшить прогноз пациентов, перенесших ОКС, теоретически не вызывает возражений. Однако оно все еще не нашло подтверждения в крупных проспективных клинических исследованиях. Даже в последних европейских Рекомендациях по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД [16] и ведению пациентов с ОКС не указываются оптимальные способы коррекции гипергликемии у таких пациентов [17]. Очевидно, важнейшим итогом нашей работы следует считать продемонстрированную равноценность гипогликемизирующей терапии производными сульфонилмочевины и инсулином во влиянии на частоту осложнений, летальность и смертность больных СД 2, осложнившегося ОКС. Поэтому главным прогностическим фактором может быть признано достижение базального уровня гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л. Эти данные хорошо согласуются с результатами исследования DIGAMI 2 [18].

Таким образом, интенсивный гликемический контроль, обеспечивающий уровень гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л, достигающийся с помощью перорального приема производных сульфонилмочевины гликлазида или глибенкламида, не уступает инсулинотерапии во влиянии на частоту осложнений и прогноз у больных СД 2, осложнившимся развитием ОКС с подъемами или без подъемов сегмента ST.