Эффективность терапии ингибиторами ДПП-4 в комбинации с базальным инсулином у больных сахарным диабетом 2 типа

По данным Международной диабетической федерации, в настоящее время в мире сахарным диабетом (СД) болеют более 285 млн человек, и к 2030 г. эта цифра, вероятно, превысит 438 млн человек, в основном за счет больных СД 2 типа (СД2). Еще 20 лет назад численность больных СД на всей планете не превышала 30 млн человек [1]. Важно отметить, что в десятку стран, в которых зафиксировано наибольшее число людей, страдающих СД, помимо Индии, Китая, США, Индонезии, Японии, Пакистана, Бразилии, Италии, Бангладеша в настоящее время входит и Россия [2]. По данным Государственного регистра больных СД, на 1 января 2010 г. в России насчитывалось более 3,1 млн пациентов с СД, из них 2 822 634 с СД2. Однако данные контрольно-эпидемиологических исследований ФГБУ ЭНЦ в рамках Федеральной программы «Сахарный диабет» показали, что реальная распространенность заболевания составляет около 9 млн человек [1].

Хорошо известно, что сопутствующие заболевания и летальность, ассоциированные с СД, напрямую связаны с ранними и поздними осложнениями. Основные осложнения включают в себя гипо- и гипергликемию, повышенный риск инфицирования, микроваскулярные осложнения (такие как ретинопатия, нефропатия), нейропатия, макроваскулярные заболевания. СД является основной причиной слепоты у взрослых в возрасте 20–74 лет, нетравматических ампутаций нижних конечностей и терминальной стадии почечной недостаточности. Более 50–80% пациентов с СД умирают от кардиоваскулярных осложнений. Помимо этого, люди с СД2 живут почти на 10 лет меньше, чем люди без диабета [2]. Поэтому решение вопросов, связанных с проблемой СД, поставлено во многих странах на государс­твенный уровень.

В течение длительного времени применительно к СД2 существовало ошибочное мнение, что это заболевание легче лечить, чем СД 1 типа (СД1), что это более «мягкая» форма диабета, что нет необходимости формулировать более жесткие цели терапии, что осложнения могут как и не возникать, так и быть неизбежными, и, наконец, что ожирение, часто сопутствующее СД2, лучше всего игнорировать по причине невозможности сделать с ним что-либо. Однако речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений диабета [3, 4]. Их развитие связывают в первую очередь с хроничес­кой гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований, в том числе UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Очевидно, что единственным способом предотвратить или отсрочить развитие грозных осложнений СД является ранняя диагностика заболевания и строгий контроль гликемии с поддержанием ее показателей максимально приближенными к физиологическим без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни пациентов. В настоящее время, по рекомендациям Американской диабетической ассоциации, основной целью лечения СД является снижение гликированного гемоглобина (HbA1с) до уровня <7%, а Европейской группой политики в области диабета рекомендован еще более жесткий критерий компенсации СД – уровень HbA1с<6,5%. Однако у большинства пациентов не удается добиться такой компенсации заболевания. В РФ только 25% больных СД1 и СД2 достигают целевых значений HbA1c<7% [5]. Поэтому ученые во всем мире занимаются поиском новых лекарственных средств для более эффективного управления этим заболеванием.

Известно, что СД является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате взаимодействия генетической предрасположенности и факторов внешней среды. Патогенез СД2, с одной стороны, обусловлен снижением функции β-клеток поджелудочной железы в отношении секреции инсулина, с другой стороны – развитием инсулинорезистентности мышечной и жировой тканей, а также печени. В норме β-клетки быстро адаптируются к инсулинорезистентности, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При СД2 гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной функции β-клеток поджелудочной железы со снижением секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности [6].

В последние годы значительное внимание уделяют изучению роли гормонов желудочно-кишечного тракта (глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый-инсулинотропный полипептид (ГИП)) в регуляции секреции инсулина, а, следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека.

К настоящему времени разработано два подхода для использования терапевтических эффектов ГПП-1 при лечении СД2. Один из них заключается в ингибировании фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Использование ингибиторов ДПП-4, на фоне приема которых достигается повышение уровня ГПП-1, представляет собой физиологический путь восстановления нарушенной продукции инсулина и коррекции повышенного уровня глюкагона – ключевых расстройств, которые характерны для СД2.

Необходимо отметить, что в настоящее время ингибиторы ДПП-4 являются чрезвычайно перспективным, активно развивающимся классом сахароснижающих препаратов.

Новый подход к терапии СД2, направленный на коррекцию инкреторной функции как одного из основополагающих патогенетических дефектов, является наиболее рациональным, позволяет максимально сохранить функцию β-клеток поджелудочной железы, достичь эффективного долгосрочного гликемического контроля путем коррекции постпрандиальной гликемии и снижения инсулинорезистентности с целью профилактики поздних осложнений диабета, и в настоящее время используется многими крупнейшими отечественными и зарубежными эндокринологами. Сахароснижающая терапия инкретинами рекомендована во многих алгоритмах лечения, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами («Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 2009; Объединенный Консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета, 2008; Рекомендации Канадской диабетической ассоциации, 2008; Алгоритм Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов, 2009 и др.) [7].

В связи с гетерогенностью патофизиологических дефектов, определяющих развитие СД2, комбинированная терапия наиболее оправдана и чаще применяется в практике, так как позволяет добиваться многофакторного воздействия на СД2 и его осложнения.

В настоящее время активно изучается комбинация ингибиторов ДПП-4 с инсулинотерапией. Необходимо отметить, что вилдаглиптин (Галвус, фирма Новартис Фарма, Швейцария) является единственным препаратом из группы ингибиторов ДПП-4, разрешенных к применению в комбинации с инсулином в РФ.

V. Fonseca и соавт. [8] изучали эффективность добавления вилдаглиптина к инсулину у 296 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходно уровень HbA1с в среднем составлял 8,4%) в течение 24 недель. Основной целью исследования являлось сравнение эффективности терапии вилдаглиптином 50 мг 2 раза в сутки (n=144) либо плацебо (n=152) у пациентов с СД2, уже получающих инсулинотерапию в течение как минимум 3 месяцев, в дозе >30 Ед/сут, но при этом не достигнувших целевых показателей гликемии (HbA1c 7,5–11%). На протяжении 12 недель режим инсулинотерапии у пациентов не менялся. Средняя суточная доза инсулина была одинакова в обеих группах терапии (81 Ед – в группе инсулин + вилдаглиптин и 82 Ед в группе инсулин + плацебо). К концу наблюдения значения уровня HbA1с в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) – всего на 0,2%. Интересно отметить, что у больных в возрасте от 65 лет и старше комбинация инсулина с вилдаглиптином способствовала уменьшению уровня HbA1с на 0,7%, в то время как в контрольной группе статистически значимой разницы по возрасту отмечено не было (рис. 1) [8, 9]. Эти данные являются актуальными, учитывая, что распространенность СД2 прогрессивно нарастает с возрастом, достигая 8% у лиц старше 60 лет [1]. Необходимо отметить, что эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе (рис. 2), что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности α-клеток поджелудочной железы к глюкозе [8, 9].

В другом исследовании изучалась эффективность и безопасность терапии вилдаглиптином 50 мг 2 р/сут в комбинации с базальным инсулином гларгин 1 р/сут (n=14) в сравнении с повышением дозы инсулина у пациентов с неудовлетворительным контролем диабета (HbA1c>8,0%) на фоне терапии инсулином гларгин (n=11) [10]. Через 8 недель исследования наблюдалось аналогичное снижение уровня HbA1c (-1,07%) в сравнении с терапией инсулином гларгин + метформин (-1,11%). Важно отметить, что наблюдалось достоверное снижение частоты всех эпизодов гипогликемии, особенно в сравнении с терапией только инсулином гларгин, а также отсутствие повышения массы тела в сравнении с группой инсулинотерапии + метформин. Таким образом, ингибиторы ДПП-4 оказывают положительные эффекты при комбинации с инсулинотерапией, особенно у пациентов с частыми эпизодами гипогликемии и наличием избыточной массы тела.

На кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздравсоцразвития России проводилось исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии вилдаглиптином и пролонгированным инсулином, в том числе с использованием системы суточного мониторирования гликемии (СМГ). В исследование были включены 18 пациентов, которым проводилась терапия пролонгированным инсулином не менее 3 месяцев (гларгин, хумулин НПХ) с неудовлетворительным контролем СД2. Средняя суточная доза инсулина составляла 31,89±4,95 Ед.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Через 12 недель комбинированной терапии инсулином и вилдаглиптином у пациентов с СД2 зафиксирована достоверная положительная динамика уровня HbA1c, глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ). Уровень HbA1c снизился с 9,52±0,30% до 6,97±0,43% (р<0,01), в среднем на 2,55%. Уровень ГПН снизился с 10,71±0,84 ммоль/л до 6,41±0,35 ммоль/л (р<0,01), в среднем на 4,3 ммоль/л. Уровень ППГ снизился с 15,04±0,71 ммоль/л до 8,87±0,52 ммоль/л (р<0,01), в среднем на 6,17 ммоль/л (рис. 3).

Уровень HbA1c у пациентов с СД2 через 12 недель комбинированной терапии инсулином и вилдаглиптином снизился на 26,8% (р<0,01). Уровни ГПН и ППГ снизились на 40,1% (р<0,01) и 41,0% (р<0,01) соответственно (рис. 4).

В конце 12-недельной комбинированной терапии компенсация углеводного обмена была достигнута у 5 пациентов (27,8%), субкомпенсация – у 6 (33,3%) пациентов, оставались в состоянии декомпенсации 7 (38,9%) (рис. 5).

Таким образом, через 12 недель комбинированной терапии пролонгированным инсулином и вилдаглиптином отмечалась достоверная положительная динамика основных показателей углеводного обмена.

Измерить массу β-клеток у человека невозможно, однако косвенным методом оценки может быть индекс HOMA-β. Следует отметить, что в конце наблюдения у пациентов наблюдалось достоверное увеличение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы с 54,34±18,58 до 212,3±104,36 (р<0,01), в среднем на 157,96 усл. ед., или на 290,7%. Индекс инсулинорезистентности недостоверно увеличился с 8,11±2,89 до 9,30±5,33 (р>0,05), в среднем на 1,19 усл. ед., или на 14,7% (рис. 6). Данные результаты подтверждаются многими международными исследованиями. Было показано, что ГПП-1 способен ингибировать апоптоз β-клеток.

В связи с тем, что нормальное количество β-клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают возможность эффективного применения ГПП-1 при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью β-клеток. Все это позволяет предположить, что ГПП-1 может быть способным стимулировать образование новых β-клеток у пациентов с СД2 и недостаточным количеством функционирующих клеток (хотя к настоящему времени еще не собрано достаточно доказательных данных, насколько этот процесс выражен у человека). Таким образом, не исключено, что новые методы терапии, основанные на действии инкретинов, смогут остановить прогрессирующее снижение массы функционирующих β-клеток при развитии дефицита секреции инсулина, что, в свою очередь, существенно замедлит прогрессирование заболевания. Помимо этого, известно, что ГПП-1 усиливает регенерацию островковых клеток путем воздействия на факторы транскрипции, такие как панкреатодуоденальный домашний домен гена-1 (PDX-1). Этот эффект ГПП-1 может играть роль в адаптации островков к возрастающим требованиям к β-клеткам, например в условиях инсулинорезистентности, а также на фоне ожирения [11].

В ходе непрерывного мониторирования глюкозы установлено, что после назначения вилдаглиптина пациентам, не достигшим компенсации СД2 на фоне монотерапии пролонгированным инсулином, отмечалось значительное улучшение гликемического контроля. Все показатели гликемии значительно и достоверно снизились по сравнению с исходными значениями, за исключением ГПН, которая снизилась недостоверно. Важно отметить, что наблюдалось достоверное значительное уменьшение площади над гипергликемической кривой с 6,66±0,97 ммоль/л/день до 1,50±0,47 ммоль/л/день (р<0,01), площадь под гипергликемической кривой достоверно не изменилась (табл. 1).

Вариабельность гликемии у пациентов, получавших комбинированную терапию пролонгированным инсулином и вилдаглиптином, достоверно не изменилась на протяжении всего периода мониторирования. Отмечена тенденция к снижению показателя STD с 3,46±0,58 до 2,40±0,30 (р>0,05) и амплитуды колебаний с 14,76±1,95 до 12,58±1,31) (р>0,05). Следует отметить, что количество гипогликемических экскурсий не изменилось. Общая продолжительность периода нормогликемии увеличилась с 7,14±2,60% до 41,40±8,64% (р<0,01), а продолжительность периода гипергликемии уменьшилась с 92,14±3,07% до 55,0±11,35% (р<0,01). Достоверного увеличения периода гипогликемии не отмечалось (табл. 2).

Таким образом, комбинированная терапия пролонгированным инсулином и вилдаглиптином у пациентов с СД2 в течение 12 недель приводила к достоверному снижению уровня гликемии как натощак, так и постпрандиально, а также уровня HbA1c. При проведении непрерывного мониторирования глюкозы достоверное улучшение гликемического контроля без увеличения эпизодов гипогликемии также было подтверждено. Наблюдалось значительное улучшение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы и недостоверное увеличение инсулинорезистентности.

Масса тела пациентов через 12 недель терапии не изменилась: исходно 82,04±3,53 кг, после лечения 82,03±3,13 кг (р>0,05), соответственно индекс массы тела (ИМТ) остался также без динамики. Проведенная терапия не отразилась и на перераспределении жировых отложений. Динамики объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ) и ОТ/ОБ не выявлено (рис. 7).

Учитывая особенности течения заболевания, комбинация пролонгированного инсулина с ингибиторами ДПП-4, безусловно, является интересной у пациентов с СД2, так как позволяет корригировать различные звенья патогенеза заболевания. Препараты инсулина пролонгированного действия преимущест­венно подавляют повышенную выработку глюкозы печенью и контролируют уровень гликемии между приемами пищи, а ингибиторы ДПП-4 – постпрандиальную гликемию.