Исследование эффекта и действия лираглутида при сахарном диабете (LEADTM) Expert Rev. Endocrinol. Metab. 4(2), 119-129 (2009)

Изучение механизма действия инкретинов в патофизиологии сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) привело к разработке новых сахароснижающих средств. Агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) - эксенатид был зарегистрирован FDA в апреле 2005 года и выпущен на рынок в Европе в мае 2007 года для лечения пациентов с СД 2 типа. Еще одной современной группой препаратов для улучшения секреции инсулина и угнетения секреции глюкагона являются ингибиторы дипептидил пептидазы (ДПП)-4, два ингибитора ДПП-4 уже находятся на рынке: ситаглиптин («Янувия®» (Januvia®) и вилдаглиптин («Галвус®» (Galvus®).

Лираглутид - аналог человеческого ГПП-1 компании «Ново Нордиск®» (Novo Nordisk®) для введения один раз в день с продолжительностью действия 24 часа. В данном обзоре будет обсуждаться вопросы эффективности и безопасности лираглу тида.

Инкретиновый эффект у здоровых людей и пациентов с СД 2 типа

Дисфункция β-клеток – основное нарушение, характерное для людей, страдающих СД 2 типа. Количество β-клеток снижается и к моменту установления диагноза функция β-клеток нарушена приблизительно на 50% в сравнении со здоровыми людьми с хорошей толерантностью глюкозы [1,2]. Исследование UKPDS, проведенное в Великобритании, продемонстрировало, что данное нарушение прогрессирует со временем, несмотря на лечение производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином [1,2]. Одним из факторов, способствующих нарушению функции β-клеток при СД 2 типа, является прекращение действия инкретинов [3]. Инкретиновый эффект – увеличение глюкозостимулированной секреции инсулина под действием интестинальных инсулинотропных пептидов (рассматривается в [4]), среди которых важнейшими [4] являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и ГПП-1, выделяемые эндокринными K- и L- клетками в ответ на прием пищи. Вместе они отвечают за выработку инсулина после приема пищи, который составляет 60-70% от общего количества постпрандиальной секреции инсулина [4]. Оба гормона стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, это значит, что они не вызывают гипогликемию [4]. Несколько исследований продемонстрировали, что сниженное действие инкретинов у пациентов с СД 2 типа является следствием нарушения чувствительности β-клеток к ГИП даже в дозах, превышающих физиологические, в то время как инсулинотропное действие ГПП-1 сохраняется относительно лучше [4]. Действительно, инфузия ГПП-1, в дозах незначительно превышающих физиологическую, может увеличивать глюкозозависимую секрецию инсулина до нормальных значений [4,5]. Дополнительным фактором, снижающим инкретиновый эффект, может быть ослабление секреции ГПП-1, индуцированной приемом пищи при СД 2 типа, в то время как реакция ГИП нарушается в меньшей степени [4]. Считается, что нарушение инкретинового эффекта замедляет и ослабляет инсулиновый ответ время приема пищи у пациентов с СД 2 типа [4].

Кроме улучшения глюкозозависимой секреции инсулина, ГПП-1 подавляет чрезмерно повышенную секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, снижает аппетит и потребление энергии, а следовательно и массу тела. Более того, исследования на животных продемонстрировали, что ГПП-1 угнетает апоптоз β-клеток, способствует неогенезу, пролиферации и увеличению клеточной массы β-клеток [4,6]. Если лечение на основе инкретина также сможет восстанавливать функцию β-клеток у людей, это окажет существенное влияние на лечение СД 2 типа.

Клинические доказательства концепции о том, что ГПП-1 способен эффективно лечить ожирение у людей с СД 2 типа, предоставили Zander и коллеги, продемонстрировав, что на фоне непрерывного подкожного введения ГПП-1 в течение 6 недель наблюдалось улучшение контроля гликемии, функции β-клеток и чувствительности к инсулину, а также снижение массы тела на 1,9 кг [7].

Нативный ГПП-1 быстро расщепляется ферментом ДПП4. В результате период его полувыведения составляет лишь 1-2 минуты, что ограничивает терапевтический потенциал [4,6]. В связи с этим был разработан стабильный, устойчивый к воздействию ДПП-4 аналог ГПП-1 с длительным периодом полувыведения.

Обзор рынка

Более 200 миллионов людей страдают СД 2 типа, это количество продолжает существенно увеличиваться и уже достигло эпидемического уровня [8]. К 2030 году общее количество людей с диабетом по всему миру ориентировочно составит 370 миллионов человек [8]. Имеющиеся к настоящему моменту лекарственные средства действуют путем увеличения секреции инсулина (сульфонилмочевина или глиниды), снижения инсулинорезистентности (глитазон или метформин) или замедления всасывания глюкозы в кишечнике (акарбоза) [9,10]. Ни один из перечисленных препаратов не останавливает прогрессирующее ухудшение функции β-клеток, хотя исследование ADOPT и другие более краткосрочные исследования показали, что глитазон может сохранять функцию β-клеток в сравнении с метформином и сульфонилмочевиной [11]. Ни один из препаратов не устраняет повышенную секрецию глюкагона, характерную для пациентов с СД. К современным видам лечения на основе инкретинов относятся ингибиторы ДПП-4: ситаглиптин и вилдаглиптин, которые снижают уровень гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) приблизительно на 0,7-1,0% и не влияют на массу тела [12-14]. Эксенатид («Баета» (Byetta) – устойчивый к ДПП-4 агонист рецептора ГПП-1 - снижает уровень HbA1c приблизительно на 0,7-1,0%, а также индуцирует снижение веса [12,13]. Следует обратить внимание на то, что эффективность различных групп ПССП весьма сложно сравнить, поскольку с одной стороны, исходный гликемический статус пациентов определяет дальнейшее снижение HbA1c, с другой, вследствие того, что за последние десять лет средний исходный HbA1c существенно снизился [15]. Кроме того, применение предыдущих поколений ПССП связано с побочными эффектами, такими как увеличение массы тела (сульфонилмочевина, глиниды и глитазоны), гипогликемия (сульфонилмочевина и глиниды), лактацидоз и побочные эффекты со стороны кишечника (метформин), а также периферический отек и переломы (глитазоны) [9,10]. Побочные эффекты при приеме эксенатида преимущественно проявляются в виде нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, в то время как применение ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с более частыми инфекциями [10,12-14]. Инсулин может снижать любой исходный уровень HbA1c до целевого терапевтического или близкого к нему уровня [10]. Назначение инсулина часто сопряжено с риском прибавки массы тела и гипогликемии, хотя применение аналогов инсулина снижает риск гипогликемии по сравнению с инсулином - нейтральным протамином Хагедорна, а также с обычным человеческим инсулином [10]. С учетом приведенных данных, на сегодняшний день существует потребность в новых классах препаратов, снижающих уровень глюкозы крови, массу тела и минимизирующих риск гипогликемии.

Лираглутид

Механизм действия и метаболизм

Лираглутид – аналог человеческого ГПП-1, применяемый один раз в день, основан на структуре нативного ГПП-1 с аминокислотной заменой (лизина на аргинин в положении С34) и присоединением ациловой цепи С16 через глутаминовый спейсер к лизину в положении С26 [16]. По составу препарат представляет собой изотонический раствор для подкожного введения с помощью шприц-ручки 31G. Максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 10-14 часов, а период полувыведения составляет 11-13 часов, обеспечивая 24-ч продолжительность действия [16]. Лираглутид относительно устойчив к расщеплению ДПП-4, как в силу внутренних свойств (он может образовывать мицелоподобные агрегаты), так и вследствие связывания с альбумином [16]. Он является полным агонистом рецептора ГПП-1, при этом частота развития гипогликемий на фоне приема лираглутида схожа с таковой у плацебо. Пол, возраст или место введения не оказывают влияния на фармакокинетику препарата [17]. После начала лечения равновесные концентрации достигаются через 3-4 дня [16]. Действие лираглутида у пациентов с СД 2 типа направлено на увеличение глюкозозависимой секреции инсулина и подавление секреции глюкагона, а также замедление опорожнения желудка. Подкожное введение лираглутида на фоне гипогликемии не вызывает нарушения глюкагонового ответа или общей гипогликемической регуляции [18]. Никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией цитохрома P450 в ходе программы клинических исследований зарегистрировано не было. Однако замедление опорожнения желудка, наблюдавшееся во время лечения лираглутидом, привело к небольшим изменениям Cмакс, а также к небольшим задержкам Tмакс парацетамола, аторвастатина, гризеофулвина, лизиноприла, дигоксина, этинилэстрадиола и левоногестрела при одновременном применении с лираглутидом [19].

Клиническая эффективность

Исследования II фазы

В одном из исследований 190 пациентам (средний возраст 56,6 лет; индекс массы тела (ИМТ) ~31 кг/м2; средняя длительность диабета 3-4 года; исходный HbA1c 7,5%) назначали одну из пяти фиксированных доз лираглутида (0,045-0,75 мг), плацебо или производное сульфонилмочевины. Максимальные дозы лираглутида снижали HbA1c на 0,75%, а массу тела на 1,2 кг после 12 недель терапии [20]. Результаты данного исследования, как предыдущие пилотные исследования показали, что дозы лираглутида до 0,75 мг были незначительны для полной реализации потенциала действия по контролю гипергликемии [21,22].

В исследовании пациентов с СД 2 типа (средний возраст 55 лет; индекс массы тела (ИМТ) ~32 кг/м2; длительность диабета 8 лет; средний исходный HbA1c 9,4%), дозу лираглутида титровали от 0,5 до 2,0 мг/день в течение 5 недель в комбинации с метформином. Гликемия натощак снизилась на 3,9 ммоль/л, а HbA1c на 0,8%, масса тела снизилась на 2,9 кг по сравнению с монотерапией метформином [23].

В одном из последних исследовании 2 фазы проводилось сравнение трех дозировок лираглутида (0,65; 1,25 и 1,9 мг) с плацебо в течение 14 недель у пациентов с СД 2 типа (возраст 55 лет; индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2; средняя длительность диабета ~5 лет) [24]. Снижение HbA1c составило 1,45% в группе лираглутида 1,9 мг в сравнении с группой плацебо (HbA1c +0,29%) (1,74% скорректированное по плацебо снижение). У 46% пациентов, получавших лираглутид, уровень HbA1c составил <7,0% (исходный HbA1c 8,5%) [24]. Уровень глюкозы в плазме натощак снизился на 3,4 ммоль/л по сравнению с плацебо [24]. Масса тела в группе лираглутида 1,9 мг снизилась на 2,9 кг (1,2 кг в группе плацебо). Сообщения о гипогликемии или антителах к лираглутиду отсутствовали. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были зарегистрированы у 37, 29, 39 и 23% пациентов в трех группах, получавших лираглутид (0,65; 1,25 и 1,9 мг) и в группе плацебо, соответственно [24]. Лираглутид также вызывал значительное улучшение функции β-клеток, оценивающееся по соотношению проинсулин/инсулин, максимальной секреторной способности и первой фазе секреции инсулина [25].

Применение лираглутида также сопровождалось снижением систолического (7,8 мм. рт. ст.) и диастолического артериального давления [24], а также улучшением факторов сердечно-сосудистого риска, ингибитора активатора плазминогена-1, C-реактивного белка и натрийуретического пептида B-типа [26].

Программа «Исследование эффекта и действия лираглутида при диабете»

Программа исследований лираглутида III фазы «Исследование эффекта и действия лираглутида при диабете (LEADTM)» была завершена в 2007 году. Однако в двух из этих исследований имеются текущие расширенные фазы (LEAD3 и 6). Программа включает около 6500 пациентов в 41 стране мира, среди них приблизительно 4445 пациентов получали лираглутид. Целью программы было определение показаний к применению лираглутида для лечения СД 2 типа в режиме монотерапии и в комбинации с традиционными сахароснижающими препаратами (Таблица 1). В программе LEAD проводилось сравнение эффективности и безопасности лираглутида с производным сульфонилмочевины, глитазоном, инсулином гларгином и эксенатидом. Программа «LEAD» включает шесть исследований (Таблица 1). Во всех исследованиях исходная доза лираглутида еженедельно постепенно увеличивалась с 0,6 до 1,8 мг/день.

Монотерапия лираглутидом

LEAD3

В данном 52-недельном рандомизированном исследовании проводилось сравнение двух доз лираглутида (1,2 и 1,8 мг/день) с глимепиридом (8 мг в день) [27]. В общей сложности 746 пациентов, ранее придерживающихся диеты и выполнявших физические упражнения (36%) или получавших ПССП в режиме монотерапии, были рандомизированы в три терапевтические группы [27]. Демографические данные приведены в Таблице 2. Лираглутид в дозах 1,2 и 1,8 мг более значимо снижал уровень HbA1c, чем глимепирид (Таблица 2), у большинства пациентов в группах лираглутида наблюдалось снижение HbA1c ≤6,5% и < 7,0% (Таблица 2). Кроме того, снижение HbA1c на фоне лираглутида в дозе 1,8 мг было существенно более выраженным, чем в группе лираглутида 1,2 мг (Таблица 2). Снижение уровня HbA1c было наиболее значимым в группе, которая не получала никаких препаратов (лираглутид 1,2 мг: 1,2%; лираглутид 1,8 мг: 1,6%; глимепирид: 0,9%). В конце исследования наблюдалось значительное снижение массы тела в группах, получавших лираглутид (-3,2-3,6 кг), по сравнению с прибавкой веса в группе глимепирида (Таблица 2) [27]. В группе лираглутида 1,8 мг тошнота наблюдалась у 29% пациентов, при этом носила транзиторный характер, по сравнению с 9% в группе, получавшей глимепирид. Частота легких гипогликемических эпизодов (глюкоза в крови <56 мг/дл [3,0 ммоль/л]) была существенно меньшей в группах лираглутида 1,2-1,8 мг по сравнению с группой глимепирида (Таблица 2). У пациентов не было зарегистрировано случаев тяжелых гипогликемических эпизодов. Приблизительно 320 из 440 пациентов, завершивших полный курс исследования LEAD 3, вошли в открытое расширенное исследование, в котором они продолжат лечение в течение 4 лет. 2-летние данные свидетельствуют о том, что монотерапия лираглутидом приводит к снижению HbA1c на 1,1% по сравнению с 0,6% на фоне приема глимепирида (p<0,05). Среди пациентов, получавших лираглутид в дозе 1,8 мг, 60% достигли целевого уровня HbA1c Американской Диабетической Ассоциации (ADA), равного 7,0%. Снижение массы тела (-3 кг) также наблюдалось у пациентов в группе лираглутида [101]. Таким образом, результаты исследования показали, что монотерапия лираглутидом эффективнее снижала уровень HbA1c, чем глимепирид, в то же время приводила к снижению веса и сопровождалась меньшей частотой гипогликемий [27].

Лираглутид в комбинированной терапии

В исследованиях LEAD 1 и 2 лираглутид назначали в комбинации с глимепиридом или метформином, соответственно.

LEAD 1

В данном рандомизированном 26-недельном исследовании с пятью группами оценивалось влияние трех доз лираглутида (0,6; 1,2 или 1,8 мг) на контроль гликемии при добавлении к глимепириду 4 мг ежедневно, в сравнении с глимепиридом 4 мг плюс плацебо, или с глимепиридом 4 мг плюс росиглитазон 8 мг ежедневно [28].

В исследование был включен 1041 пациент с СД 2 типа, ранее эти пациенты получали ПССП в режиме монотерапии (30%) или в составе комбинированной терапии. При скрининге отбирались пациенты с уровнем HbA1c от 7 до 11% на фоне монотерапии или от 7 до 10% на фоне комбинированной терапии ПССП. В рамках 4-недельного вводного периода отменялась текущая терапия и назначался глимепирид 4 мг. Затем пациенты с уровнем глюкозы плазмы натощак 7-12,8 ммоль/л были рандомизированы приблизительно по 228 пациентов в группу за исключением группы плацебо, в которую было включено 114 пациентов. Демографические данные представлены в Таблице 3. Все дозировки лираглутида снижали HbA1c эффективнее, чем глимепирид плюс плацебо. Снижение уровня HbA1c на фоне двух максимальных доз лираглутида было значительно выше, чем на фоне приема росиглитазона. Снижение уровня глюкозы натощак в трех группах лираглутида составило 0,7; 1,6 и 1,6 ммоль/л по сравнению с увеличением на 1,0 ммоль/л в группе плацебо и снижением на 0,9 ммоль/л в группе росиглитазона. Масса тела оставалась стабильной или немного увеличивалась в группе лираглутида в комбинации с глимепиридом в сравнении с группой росиглитазона и глимепирида (Таблица 3). Основным побочным эффектом лираглутида была тошнота (<11%), при этом она была не выраженной и носила транзиторный характер. Легкие гипогликемические эпизоды наблюдалась у <10% пациентов, получавших комбинацию лираглутид и глимепирид. Антитела к лираглутиду были обнаружены у 9-13% пациентов. Таким образом, лираглутид в комбинации с глимепиридом обеспечивал более эффективный контроль гликемии, по сравнению с росиглитазоном, наряду с благоприятным влияние на массу тела и хорошей переносимостью [28].

LEAD 2

В данном плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном, 26-недельном исследовании с пятью группами оценивалось влияние на контроль гликемии трех доз лираглутида (0,6; 1,2 или 1,8 мг) при добавлении к метформину в дозе 1 г два раза в день, в сравнении с монотерапией метформином плюс плацебо или метформином плюс глимепирид 4 мг ежедневно [29]. В исследование был включен 1091 пациент с СД 2 типа, ранее получавший ПССП в режиме монотерапии (35%) или комбинированной терапии. Дизайн исследования был подобен LEAD 1, за исключением того, что метформин был заменен глимепиридом. Демографические данные приведены в Таблице 4.

Во всех группах лираглутида происходило более выраженное снижение уровня HbA1c, чем в группе метформин плюс плацебо (Таблица 4) [29]. Снижение HbA1c не различалось в группах метформин плюс глимепирид и лираглутид 1,2 мг, 1,8 мг (Таблица 4). Максимальное снижение уровня HbA1c наблюдалось в группе у пациентов, раннее получавших монотерапию (-1,3% – для дозировок лираглутида 1,2 мг, 1,8 мг в сравнении с группой пациентов, получавших метформин плюс глимепирид – 1,1%). Снижение массы тела в группах лираглутид 1,2 мг и 1,8 мг было более выраженным, чем на фоне применения комбинации метформин плюс плацебо (Таблица 4). В группе, получавшей глимепирид, масса тела увеличилась в среднем на 1,0 кг. У 0,8-3,7% пациентов, получавших метформин и лираглутид, были зарегистрированы легкие гипогликемические эпизоды, по сравнению с 17% пациентов в группе глимепирида. Тошнота изначально наблюдалась у 6-12% пациентов в группах лираглутида и уменьшилась до 2% через 8-16 недель лечения [29]. В двух последующих исследованиях оценивалось эффективность назначения лираглутида у пациентов, получавших одновременно два ПССП – метформин плюс росиглитазон (LEAD 4) или метформин плюс производное сульфонилмочевины (LEAD 5).

LEAD 4

В общей сложности 533 пациентам с СД 2 типа в рамках 11-недельного вводного периода проводилось титрование доз росиглитазона до 4 мг два раза в день и метформина до 1 г два раза в день. Перед скринингом 20% пациентов получали монотерапию, в то время как 80% – комбинированное лечение ПССП [30]. Пациенты с уровнем глюкозы плазмы натощак от 7,5 до 12,8 ммоль/л были рандомизированы в группы лираглутида 1,2 мг (n=178), 1,8 мг (n=178) или плацебо (n=177). Демографические данные приведены в Таблице 5. За период исследования в обеих группах лираглутида исходный HbA1c снизился на 1,5% в сравнении с группой плацебо (-0,5%). Уровень HbA1c <7,0 был достигнут у 58, 54 и 28% пациентов, получавших лираглутид 1,2, 1,8 мг и плацебо, соответственно. Соответствующие значения для уровня HbA1c <6,5 составили 36, 37 и 14%. 80% пациентов, получавших монотерапию перед включением в исследование, достигли уровня HbA1c <7,0% спустя 26 недель от начала исследования. Снижение уровня глюкозы плазмы натощак составило в трех группах 2,2; 2,4 и 0,4 ммоль/л. В группе лираглутида произошло значимое снижение массы тела в сравнении с группой плацебо (Таблица 5). Тошнота наблюдалась приблизительно у 30% пациентов, получавших лираглутид [30].

LEAD 5

Эффективность и безопасность лираглутида один раз в день (1,8 мг) в комбинации с метформином (1 г два раза в день) плюс глимепирид (2-4 мг один раз в день) сравнивались с плацебо или инсулином гларгин в течение 26 недель (Таблица 6) [31]. 581 пациент был рандомизирован после вводного периода титрования метформина и глимепирида в течение 6 недель. Большинство пациентов (94%) на момент включения получали комбинированную терапию ПССП. Инсулин гларгин титровали в соответствии с опубликованным протоколом исследования «Лантус®» (Lantus®) до достижения нормогликемии и уровня глюкозы плазмы натощак <100 мг/дл (AT.LANTUS) [32]. В группе лираглутида среднее снижение уровня HbA1c было достоверно выше, чем в группах плацебо или инсулина гларгина (Таблица 6). Более половины пациентов, получавших лираглутид, достигли целевых значений HbA1c ADA <7,0%, а 37% достигли целевых значений HbA1c ≤6,5%, что оказалось более значимым, чем в группе, получавшей инсулин гларгин (Таблица 6). Уровень глюкозы плазмы натощак снизился в группах, получавших лираглутид и гларгин. Снижение массы тела в группе лираглутида было выраженным (-3,5 кг) в сравнении с группой, получавшей инсулин гларгин (Таблица 6). Тошнота регистрировалась у 14% пациентов в группе лираглутида, но ее частота снижалась во время исследования до 2-4% после первых 12 недель терапии. У пятерых (2,2%) пациентов в группе лираглутида 1,8 мг были зарегистрированы тяжелые гипогликемические эпизоды; в других группах подобных случаев не было. Количество малых эпизодов не различалось между группами (Таблица 6). У 10% пациентов были обнаружены антитела к лираглутиду [30].

Эффективность лираглутида в сравнении с эксенатидом

LEAD 6

464 пациента, получавших метформин, производные сульфонилмочевины или комбинацию метформина и производного сульфонилмочевины, были рандомизированы в группу лираглутид 1,8 мг один раз в день или эксенатид («Баета» (Byetta)) 10 мкг два раза в день. Данное 26-недельное исследование непосредственно сравнивает эффективность и безопасность двух агонистов рецептора ГПП-1 [33]. Демографические данные представлены в Таблице 7. У пациентов, получавших лираглутид, наблюдалось снижение HbA1c >1,1%, в сравнении с группой эксенатида <0,8%, при этом разница была статистически значимой [33]. В группе, получавшей лираглутид, у 54% пациентов уровень HbA1c был <7% в сравнении с 43% в группе эксенатида, что явилось также статистически значимым. HbA1c ≤6,5% был достигнут у 35% и 21% пациентов, соответственно. В обеих группах наблюдалось снижение массы тела приблизительно на 3 кг, при этом в группе, получавшей лираглутид, наблюдалась тенденция к дальнейшему снижению веса. Среди пациентов, ранее получавших только метформин, эта разница составила 1 кг в пользу лираглутида (4,08 vs. 3,05 кг; p = 0,08) [33]. Наиболее часто регистрируемым побочным эффектом как у лираглутида, так и у эксенатида была тошнота - 25% (при этом о тошноте хотя бы раз сообщали все пациенты). Через 8-10 недель терапии процент пациентов, у которых наблюдалась тошнота при терапии лираглутидом, составил <10%, в то время как в группе эксенатида - 10%. Частота легких гипогликемических эпизодов, преимущественно наблюдавшихся на фоне комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, была существенно ниже в группе, получавшей лираглутид (Таблица 7), но в целом частоту гипогликемий можно охарактеризовать как низкую в обеих группах. Функции β-клеток, оценивающаяся с помощью модели гомеостаза (HOMA-B), и уровень триглицеридов существенно улучшились на фоне приема лираглутида [33].

Мета-анализ исследований LEAD 1, 2 и 5

Исходный уровень HbA1c является показателем, определяющим реакцию на сахароснижающую терапию. Пациенты из исследований LEAD 1, 2 и 5 были разделены на группы в зависимости от исходных квартилей HbA1c [34]. Назначение лираглутида привело к снижению HbA1c от 0,4-0,9% в 1 квартиле (средний HbA1c ~7,3%) до снижения на 1,3-2,3% в 4 квартиле (средний HbA1c ~9,7%) [34].

В другом исследовании оценивалось влияние лираглутида на массу тела по результатам LEAD 1, 2 и 5 в течение 26-недельного периода [35]. Наиболее выраженное снижение массы тела наблюдалось у пациентов с ИМТ > 35 кг/м2. Снижение массы тела у пациентов с ИМТ <25 кг/м2 составило 0-2 кг и увеличилось до 1-4,5 кг у пациентов с ИМТ ≤35 кг/м2. Самая низкая потеря веса наблюдалась в LEAD 1 на фоне отмены метформина и назначения производного сульфонилмочевины. Наиболее значимое снижение массы тела наблюдалась на фоне комбинации лираглутида и метформина [35].

В LEAD 1, 2 и 5 в группах лираглутида 1,8 мг происходило снижение систолического артериального давления на 1,9-4,5ммрт. ст. в сравнении с остальными группами [36]. Снижение артериального давления наблюдалось уже после 2-х недель терапии до снижения массы тела. Никаких изменений диастолического артериального давления не наблюдалось [36].

В заключение, лираглутид в ходе исследований LEAD 1, 2 и 5 существенно улучшал функцию β-клеток, которая оценивалась с помощью индекса HOMA и соотношения проинсулин/инсулин [37]. Однако необходимо проведение дополнительных исследований для оценки влияния лираглутида на функцию β-клеток и течение СД 2 типа.

Безопасность и переносимость лираглутида

Лираглутид хорошо переносился и ассоциировался с низким риском гипогликемии даже у пациентов, одновременно получавших производные сульфонилмочевины. Количество случаев тошноты, которые наблюдались в течение первых нескольких недель терапии было допустимым, а затем становились минимальными или полностью исчезали. Возникновение тошноты в редких случаях, вероятно, можно объяснить достаточно ровным профилем действия лираглутида, а также 3-х недельной схемой титрования, которая применялась во всех исследованиях. У <15% пациентов были обнаружены антитела к лираглутиду, но они не оказывали негативного влияния на контроль гликемии.

Что касается побочных эффектов агонистов рецептора ГПП-1, определенное внимание уделялось появлению С-клеточных новообразований в щитовидной железе. Изменения, наблюдавшиеся у грызунов и мышей при введении лираглутида, отсутствовали у людей [24].

Таким образом, исследования II фазы и программа LEAD III фазы доказали эффективность и безопасность лираглутида - аналога человеческого ГПП-1, для введения один раз в день, в терапии СД 2 типа. Программа является клинически значимой и демонстрирует превосходство лираглутида над другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин гларгин и эксенатид. Программа также продемонстрировала, что лираглутид эффективно снижал как HbA1c, так и массу тела пациентов. Снижение HbA1c и массы было максимальным в группе пациентов с исходно высокими HbA1c и ИМТ на момент включения в исследование. Лираглутид хорошо переносился, тошнота наблюдалась редко.

В исследовании LEAD 3 пациенты с СД 2 типа получали лираглутид или глимепирид в течение 1 года в режиме монотерапии [27]. Лираглутид снижал HbA1c более выражено, чем глимепирид (снижение HbA1c на 1,2-1,6%), при этом у 50% пациентов в группе лираглутида произошло снижение HbA1c <7,0% (исходный HbA1c – 8,3%). Более того, в группе лираглутида наблюдалось снижение артериального давления и значительно меньше случаев гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глимепирид. Снижение массы тела в группе лираглутида составило 3-4 кг по сравнению с группой глимепирида [27].

При комбинированном применении с метформином (LEAD 2) лираглутид снижал HbA1c подобно комбинации метформин и глимепирид (~1,0%) с минимальным риском гипогликемии [29]. В ходе исследования LEAD 1 комбинация лираглутида и глимепирида значительно более выражено снижала уровень HbA1c, чем комбинация глимепирид и росиглитазон [28]. Снижение HbA1c в группе, получавшей лираглутид, после 26 недель терапии составило 1,5% на фоне максимальной дозы. Снижение веса было более ярко выражено при добавлении лираглутида к метформину, в отличие от комбинации с глимепиридом. В общей сложности у 42% пациентов HbA1c был <7,0% (>60% среди пациентов, ранее получавших монотерапию ПССП). При назначении лираглутида к комбинации метформин и росиглитазон снижение HbA1c происходило на 1,5% в сравнении со снижением 0,5% у пациентов в группе плацебо, при этом снижение массы тела (-2,6 кг) оказалось также в пользу лираглутида (LEAD 4) [30]. В исследовании LEAD 5 у пациентов, получавших метформин и препарат сульфонилмочевины, при приеме лираглутида наблюдались более низкие значения HbA1c по сравнению с группой инсулина гларгина [31]. Кроме того, снижение массы тела в группе лираглутида составило 3,0-3,5 кг. На фоне применения лираглутида наблюдалось существенное снижение систолического артериального давления по сравнению с инсулином гларгином [31]. Частота случаев гипогликемии не различалась в группах. Результаты исследования LEAD 6 свидетельствуют о том, что лираглутид в терапии одна инъекия в день, снижает HbA1c более эффективно, чем эксенатид, вводимый двухкратно [33]. Масса тела у пациентов, получавших лираглутид или эксенатид, значимо не отличалась [33].

Результаты исследований LEAD также свидетельствуют о благоприятном влиянии лираглутида на систолическое артериальное давление и функцию β-клеток, что соответствует данным клинических исследований II фазы.

Комментарий специалиста

Лираглутид – это первый аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз в день, разработанный для лечения СД 2 типа. Он привлекателен для лечения людей с СД 2 типа, поскольку регуляция препаратом секреции инсулина и глюкагона является глюкозозависимой, что значимо снижает риск гипогликемии. В частности, при совместном применении лираглутида с метформином или глитазоном риск гипогликемии является минимальным. Лираглутид также вызывает снижение массы тела, что является весьма важным, поскольку большинство пациентов с СД 2 типа имеют избыточную массу тела, в то время как применение производных сульфонилмочевины, глитазонов и инсулина, сопровождаются увеличением веса. Лираглутид удобен в плане времени проведения инъекции и его введение не зависит от приема пищи. Необходимость самоконтроля уровня глюкозы крови минимальна, особенно по сравнению с инсулинотерапией.

Программа исследований лираглутида оптимально разработана для получения сразу нескольких показаний к применению лираглутида у пациентов с СД 2 типа. Эффективность контроля гликемии лираглутидом при СД 2 типа в настоящее время уже доказана, как при проведении монотерапии, так и у людей с длительным течением СД 2 типа, получающих один или два ПССП. Лираглутид, вводимый один раз в день, более эффективно снижает HbA1c, чем эксенатид для двукратного введения. В сравнении с ингибиторами ДПП-4 снижение HbA1c может быть сделано в пользу лираглутида, хотя для подтверждения этого необходимо проведение сравнительного исследования [12,13]. Кроме того, лираглутид способствует уменьшению массы тела, которое, как известно, также приводит к определенному снижению HbA1c. Считается, что ингибиторы ДПП-4 не оказываю влияния на массу тела [12,13].

Однако некоторые вопросы требуют разъяснения. Представляет интерес информация о длительности гликемического контроля, особенно по сравнению с другими ПССП. Также очень важны долгосрочные исследования, оценивающие влияние лираглутида на функцию β-клеток у людей. Неизвестно, способен ли лираглутид способствовать прогрессированию заболевания путем предотвращения недостаточности функции β-клеток. Должны быть установлены продолжительность и степень снижения массы тела на фоне применения лираглутида. Также интересно будет узнать, является ли доза 2,4 мг/день более оптимальной, не столько в отношении гликемического контроля, сколько в отношении коррекции избыточного веса. Компания «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) исследовала влияние лираглутида на массу тела у пациентов с ожирением, не страдающих сахарным диабетом. Действительно, в этом исследовании снижение массы тела через 30 и 52 недели составило 6-8 кг при приеме двух максимальных доз лираглутида (2,4 и 3,0 мг) [102].

Данные о том, что агонисты рецептора ГПП-1 улучшают функцию миокарда у людей, перенесших инфаркта миокарда, а также улучшают функцию эндотелия и снижают систолическое артериальное давление, подчеркивают необходимость проведения исследований, направленных на оценку исходов сердечно-сосудистых заболеваний [4,6]. Лираглутид может быть эффективен у пациентов с СД 2 типа и сердечной недостаточностью, поскольку ГПП-1 способствует выведению почками воды, натрия и снижает артериальное давление [24,36,38]. Программа LEAD также ответила на многие вопросы относительно эффективности и безопасности лираглутида. Лираглутид вызывал транзиторную тошноту у 20% пациентов в дозах 1,2-1,8 мг/день. У большинства пациентов тошнота носила транзиторный характер, а постепенное еженедельное увеличение дозы минимизировало данный побочный эффект. Как лираглутид, так и ингибиторы ДПП-4 могут применяться у одних и тех же групп пациентов и назначаться в режиме монотерапии или в комбинации с другими ПССП. Лираглутид может оказаться особенно эффективным у пациентов с избыточным весом, которые также желают снизить вес, или у пациентов, не желающих начинать инсулинотерапию из-за риска прибавки веса и страха гипогликемии. В будущем лираглутид также, возможно, будет назначаться пациентам, уже получающим инсулин. Тем не менее лираглутид не может стать оптимальным вариантом для долгосрочного лечения пациентов с СД 2 типа с минимальной функцией β-клеток, требующей введения инсулина [39].

Bolen и коллеги в своем обзоре статей на основе стандартизованного анализа пришли к выводу о том, что метформин обладал наилучшим профилем соотношения польза-риск, обеспечивая такой же или лучший контроль гликемии, по сравнению с другими ПССП [9]. В последних руководствах ADA и EASD рекомендуется начинать лечение метформином вместе с программой коррекции образа жизни с момента установления диагноза [10]. Дальнейшее лечение включает дополнительное применение препаратов сульфонилмочевины или терапию базальным инсулином. Лираглутид по праву может считаться следующим по привлекательности препаратом, который можно добавлять к лечению метформином, особенно при риске возникновения гипогликемии и необходимости снижения веса. Тем не менее, окончательное положение лираглутида в алгоритме лечения СД 2 типа будет определено только после проведения долгосрочных исследований с конечными сердечно-сосудистыми точками, а также после получения данных о влиянии аналогов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 на прогрессирование СД 2 типа.

Ключевые моменты

• Инкретины – это пептидные гормоны, которые выделяются кишечником при приеме пищи.
• Глюкагоноподобный пептид (ГПП)-1 стимулирует секрецию инсулина, ингибирует секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, снижает аппетит, снижает потребление энергии и уменьшает массу тела.
• Лираглутид:
  • Первый аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз в день;
  • Снижает уровень гликированного гемоглобина A1c (HbA1с) в режиме монотерапии или совместно с одним или несколькими пероральными сахароснижающими препаратами;
  • Индуцирует снижение массы тела;
  • Снижает уровень HbA1с до уровня инсулина гларгин, а изменения массы тела во время лечения свидетельствуют в пользу лираглутида, который потенцирует снижение веса;
  • Препарат хорошо переносится и имеет невысокий риск гипогликемии. Количество случаев тошноты допустимо и она носит транзиторный характер у большинства пациентов.