Опыт применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

Распространенность гипертонической болезни (ГБ) среди больных сахарным диабетом (СД) вдвое выше, чем в общей популяции. Проблема СД и ГБ особенно актуальна для больных СД 2, так как уже в дебюте заболевания ГБ отмечается примерно у 80% больных. Сахарный диабет и гипертоническая болезнь являются взаимоотягощающими заболеваниями. По данным многоцентровых исследований, сочетание СД и ГБ повышает риск микро- и макрососудистых осложнений, оказывая мощное повреждающее действие, направленное сразу на несколько органов-мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки, – и несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти больных [1, 2].

Известно, что как при СД, так и при ГБ наблюдаются гемокоагуляционные и реологические нарушения, с преобладанием гиперкоагуляции и повышением функции тромбоцитов, что повышает риск развития протромботических осложнений [3, 4, 5, 6]. Считается, что при СД нарушение баланса между системами коагуляции и фибринолиза связано с декомпенсацией углеводного обмена, инсулинорезистентностью, дислипидемией, усилением процессов свободно-радикального окисления [7, 8].

У больных с патологией сердечно-сосудистой системы в сочетании с СД наблюдаются характерные нарушения липидного спектра крови, которые проявляются повышением уровня общего холестерина (ОХС) сыворотки крови, ХС ЛПНП, ТГ, снижением ХС ЛПВП.

С точки зрения доказательной медицины препаратами первой линии при лечении ГБ при СД являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), так как они отвечают требованиям, предъявляемым к антигипертензивным средствам, являясь метаболически нейтральными, а также оказывающими органопротективный эффект в отношении органов-мишеней, страдающих при ГБ [9]. Препа­ра­тами выбора в лекарственной терапии ГБ у пациентов СД 2 являются пролонгированные ингибиторы АПФ. С этих позиций оптимальным среди ИАПФ являются препараты II и III поколений, к которым относится спираприл (квадроприл). В последние годы уделяется большое внимание исследованию метаболических эффектов антигипертензивных препаратов. Изучено их влияние на метаболизм углеводов, липидов, чувствительность к инсулину. Однако литературные данные о влиянии антигипертензивных препаратов на систему гемостаза весьма ограничены.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния ИАПФ спираприла на плазменно-тромбоцитарный гемостаз, углеводный обмен и липидный профиль у больных ГБ, ассоциированной с СД 2.

Материалы и методы исследования

Под динамическим наблюдением находилось 33 больных СД 2 и ГБ (1-я ст. – 2 (6,06%), 2-я ст. – 9 (27,27%), 3-я ст. – 22 (66,67%) больных) (табл. 1).

Контрольную группу составили 35 больных гипертонической болезнью (1-я ст. – 4 (11,43 %), 2-я ст. – 14 (40 %), 3-я ст. – 17 (48,57%)) без СД. Критериями исключения больных из исследования являлись тяжелые острые и хронические заболевания, влияющие на гемостаз, прием нестероидных противовоспалительных средств, симптоматическая гипертензия. Пациенты принимали пероральные сахароснижающие препараты из группы сульфаниламидов или комбинации сульфаниламидов и бигуанидов (метформин). Большинство обследуемых больных нуждались в коррекции гипогликемизирующей терапии, которая производилась на старте и оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения. 12 (36,36%) пациентов принимали препараты сульфонилмочевины (гликлазид МВ, глибенкламид, глимепирид), 1 (3,03%) – репаглинид, 6 человек (18,18%) – метформин, 13 больных (39,39%) получали комбинированную терапию препаратами сульфонилмочевины с метформином. На добровольной основе больные не принимали антигипертензивные препараты за 7–10 дней до включения в исследование («отмывочный период»). В качестве гипотензивной терапии был назначен ингибитор АПФ спираприл (квадроприл) в дозе 6 мг 1 раз в сутки. Все лабораторные и инструментальные исследования проводились на старте и через 4 недели от начала терапии.

Антропометрическое исследование включало измерение массы тела, объема талии (ОТ) и бедер (ОБ), расчет ОТ/ОБ, индекса массы тела (ИМТ). ИМТ пациентов составил в среднем 30,85±0,84 кг/м2. Нормальная масса тела (ИМТ 20,0–24,9 кг/м2) была у 5 (15,2%) больных, избыточная – у 7 (21,21%), ожирение I и II степени – у 20 пациентов (60,6 %), III степени – у 1 (3,03%).

Содержание глюкозы в крови определялось глюкозооксидазным методом в капиллярной крови натощак, через 1 и 2 часа в ходе стандартного перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы. Гликемия натощак до 6,0 ммоль/л на момент начала исследования зарегистрирована у 5 (15,2%), 6,1–6,5 ммоль/л – у 6 (18,2%), гликемия > 6,5 ммоль/л – у 22 (66,7%) пациентов.

Липидный спектр крови определяли с помощью наборов фирмы «Вектор бест» (Новосибирск) на спектрофотометре BioSpec mini фирмы Shimadzu (Япония). Исследовали содержание общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) подсчитывали по формуле Фридвалда, рассчитывался коэффициент атерогенности по Климову.

Для определения экскреции альбумина использовались тест-полоски «М-альбучек» и «Микраль-тест II» (Roche). Исследовалась утренняя порция мочи. Нормоальбуминурией считалось содержание альбумина в моче ≤ 20 мг/л, микроальбуминурией – 20–199 мг/л, ≥ 200 мг/л – протеинурией.

Исследование коагуляционного звена гемостаза проводилось с помощью коагулометра «Астра» с использованием реактивов фирмы «Технология-стандарт» (Барнаул). Изу­чались показатели: протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое отношение (ПО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), индекс АЧТВ, содержание фибриногена (хронометрическим методом по Clauss). Для изучения тромбоцитарного звена гемостаза определялись следующие показатели: ретракция кровяного сгустка (РКС) по методу М.А. Котовщиковой и Б.И. Кузника (1962) в модификации Е.П. Иванова (1983), фактор Виллебранда (FW) (с помощью набора фирмы Bering), спонтанная агрегация тромбоцитов (фотометрическим методом по Борну, основанным на анализе флюктуации светопускания (З.А. Габбасов и соавт., 1989) на агрегометре «Биола-230-21а» (Россия)). Определялись: растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) – ортофенантролиновым тестом, антитромбин III – методом хромогенных субстратов (AT III – в процентах от нормы – с помощью набора «ХромоТех-Антитромбин», НПО «Технология-стандарт»), фибринолитическая активность (ФА) (по методу М.А. Котовщиковой и Б.И. Кузника (1962) в модификации Е.П. Иванова (1983)).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета STATISTICA (версия 6.0). При создании базы данных использовали редактор электронных таблиц МS Ехсеl 7.0. Данные приведены в виде средних арифметических значений и ошибки средней (М±m). Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовался парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Достоверным считался уровень значимости p<0,05.

Результаты и обсуждение

Через 4 недели терапии спираприлом отмечалось снижение уровня гликемии натощак на 11,59%: исходно – 8,2±0,43, после лечения – 7,25±0,34 ммоль/л (p=0,0001) (табл. 2).

В ходе исследования выявлены нарушения липидного спектра (табл. 3): отмечено повышение уровней ОХ, ТГ, ЛПОНП, ЛПНП и снижение уровней ЛПВП.

Целевые значения показателей липидного профиля предложены NCEP III (США) (2001), приняты ВНОК (Россия) (2004) [10].

Исходно целевой уровень ОХ (< 4,5 ммоль/л) отмечался всего лишь у 1 человека (3,03%), через 4 недели терапии спираприлом его достигли 8 пациентов (24,24%). Наряду с этим отмечались благоприятные изменения и других показателей липидного спектра: статистически достоверное снижение уровней атерогенных липидов (ЛПОНП, ЛПНП), ТГ и повышение уровня ЛПВП.

МАУ (экскреция альбумина ≥20 мг/л) исходно диагностирована у 28 больных (84,85%). Через 4 недели лечения спираприлом у 93,94% больных отмечалось уменьшение уровня экскреции альбумина с мочой. Число пациентов с МАУ уменьшилось на 50% и составило 14 человек, у остальных больных с исходно повышенной МАУ тест на определение экскрециии альбумина с мочой стал отрицательным. Уровень МАУ коррелировал с длительностью течения СД (r=0,46; р=0,0070).

У обследованных больных СД 2 с ГБ отмечены нарушения во всех звеньях гемостаза, но, в отличие от контрольной группы, были менее выражены нарушения спонтанной агрегации тромбоцитов (см. табл. 4), что, вероятно, связано с благоприятным влиянием сахароснижающих препаратов на гемостаз, что подтверждается ранее проведенными исследованиями А.К. Волковой, Л.В. Недосуговой и соавт. [11], данными литературы [12].

У больных СД с ГБ гиперкоагуляция наблюдалась пре­имущественно по внешнему пути свертывания крови: так, исходно повышенный ПТИ был у 23 больных, на фоне терапии спираприлом отмечалось достоверное снижение ПТИ в среднем на 2,6 % (табл. 4). На 6,7% увеличился индекс АЧТВ. Уровень фибриногена исходно был повышен у 72,73% больных. Через 4 недели терапии спираприлом отмечено снижение содержания фибриногена в плазме в среднем на 15,34 % (р=0,0001), причем у 12,12% больных на фоне лечения он снизился до нормы, что согласуется с данными литературы [13]. У лиц без СД уровень фибриногена и РФМК был ниже, что свидетельствует о том, что СД отягощает имеющиеся гемореологические нарушения при ГБ. Исходно содержание РФМК было повышено у 93,94% больных СД 2 с ГБ. На фоне лечения наблюдалось уменьшение содержания РФМК в среднем на 20,41% (р=0,0001). У 36,36% больных сниженная фибринолитическая активность нормализовалась. У больных с нормальным уровнем ФА она изменялась, оставаясь в пределах нормальных значений. Содержание АТ III и FW исходно было в пределах нормы. На фоне лечения наблюдалось снижение FW на 11,89% (р=0,0421) и повышение уровня АТ III на 2% (р=0,0432). Вышеуказанные изменения не привели к отклонениям от нормальных значений. Корреляционный анализ выявил обратную взаимосвязь уровня АТ III с содержанием FW (r=–0,44; р=0,0161) и РФМК (r=–0,40; р=0,0201). Отмечено благоприятное влияние спираприла на функциональную активность тромбоцитов: на фоне 4-недельной терапии отмечалось достоверное снижение спонтанной агрегации тромбоцитов в среднем на 36,26% (р=0,0006). Таким образом, результаты исследования показали, что у больных СД 2 с ГБ наблюдаются гемореологические нарушения. Отмечены отклонения во всех звеньях гемостаза: склонность к гиперкоагуляции, угнетение фибринолиза, активация тромбоцитарного звена. Наряду с этим наблюдалось повышение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови – РФМК. На фоне лечения спираприлом была отмечена положительная динамика – активация фибринолитической системы, снижение спонтанной агрегации тромбоцитов и нормализация в коагуляционном звене гемостаза.

В результате лечения побочных эффектов препарата не отмечено.

Выводы

1. У больных СД и ГБ повышен тромбогенный потенциал крови. В результате лечения спираприлом отмечена положительная динамика – активация фибринолитической системы, снижение спонтанной агрегации тромбоцитов и нормализация в коагуляционном звене гемостаза.

2. На фоне терапии спираприлом наблюдается улучшение показателей углеводного и липидного обмена.

3. Спираприл обладает нефропротективным эффектом, что проявилось снижением уровня МАУ.

4. Лечение спираприлом не влияло на динамику массы тела, ИМТ, отношения ОТ/ОБ.