Новые стратегии инсулинотерапии - путь к эффективному гликемическому контролю сахарного диабета 2 типа

До недавнего времени отсутствовала единая, четкая концепция о назначении инсулинотерапии пациентам с сахарным диабетом (СД2). Теперь она появилась: согласно обновленному консенсусу ADA/EASD по начальной и поддерживающей терапии СД2 (2008), необходимо раннее назначение базального инсулина у пациентов [1]. Этому способствовали следующие обстоятельства: высокая клиническая эффективность инсулина в медикаментозном снижении гликированного гемоглобина (HbA1c), доказанная в ряде контролируемых исследований, а также внедрение в клиническую практику новых препаратов инсулина с улучшенными фармакологическими характеристиками и высокой безопасностью. Современные инсулины – это наиболее эффективные гипогликемизирующие препараты, показанные в самых разных клинических ситуациях – от неотложных вмешательств до длительной терапии, причем сахароснижающий эффект по сравнению с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) достигается быстрее. Преимуществом инсулина является и то, что ранняя инсулинотерапия лучше сохраняет эндогенную секрецию гормона у больных СД2.

Консенсус ADA и EASD, призывая к быстрому началу адекватной фармакотерапии СД2, рекомендует поэтапное лечение заболевания. По мере утраты эффективности терапии на первом этапе (модификация образа жизни + терапия метформином) − HbA1c более 7,0% − следует рассмотреть вопрос о необходимости ее незамедлительного изменения (шаг 2). Для большинства пациентов с СД2 предлагается основной вариант алгоритма («хорошо подтвержденная базовая терапия») с назначением вмешательств, имеющих высокий уровень доказательности в отношении эффективности и экономической целесообразности. Исходный уровень HbA1c – важный фактор выбора последующей фармакотерапии, его высокие значения являются маркером снижения функциональной активности β-клеток. Для больных СД2 с HbA1c больше 8,5%, а также для пациентов с клиническими симптомами гипергликемии, предпочтительно назначение базального инсулина. Такой терапевтический подход позволит поддерживать гликемический контроль у пациентов на надлежащем уровне. В исследовании Alvarsson M. и соавт. проведенного в 2003 г. в Швеции (Swedish multicenter trial), была продемонстрирована необходимость инсулинотерапии у большинства пациентов с СД2 и показаны преимущества комбинированной терапии [2]. Исследователи установили, что инсулин, в отличие от ПССП (глибенкламид), быстрее и эффективнее устраняет метаболические нарушения и положительно влияет на функцию β-клеток.

Начало терапии пациента с СД2 с применением базального инсулина в дополнение к ПССП может быть осуществлено посредством одной инъекции в день. Международная группа по консенсусу ADA/EASD (2008) рекомендует назначать базальный инсулин на ночь или утром, начиная с дозы 10 Ед в день или 0,2 Ед/кг. Далее дозу базального инсулина необходимо титровать, повышая на 2 Ед каждые три дня на основе мониторинга ежедневных показателей глюкозы капиллярной крови натощак (ГКН) до тех пор, пока ГКН не достигнет указанного интервала (3,9–7,2 ммоль/л). Самостоятельный мониторинг гликемии является важным дополнением к терапии инсулином.

Прогрессирующее снижение инсулиносекреторной способности β-клеток при СД2 делает необходимым дальнейшую модификацию режима инсулинотерапии, обеспечивающую достижение максимально эффективных терапевтических целей. По мере приближения состояния гликемического контроля к цели (HbA1c≤7%) возрастает роль постпрандиального компонента гликемии [3]. Необходимость введения прандиального инсулина, несмотря на оптимальную титрацию базального инсулина, возникает в ситуациях, когда:

• ГКН в пределах или близко к цели, но HbA1c≥7%;

• ГКН под контролем, но постпрандиальная гликемия (ППГ) постоянно выше целевых показателей;

• в период титрации базального инсулина наблюдаются неприемлемо частые или тяжелые гипогликемии.

Для большинства пациентов с СД2 резкий переход от комбинации ПСCП с базальным инсулином к базис-болюсной схеме инсулинотерапии может оказаться достаточно сложным. Существуют различные подходы к добавлению прандиального инсулина: либо вводят инсулин короткого / ультракороткого действия перед каждым основным приемом пищи, либо назначают готовые (двухфазные) смеси инсулина.

В наши дни предложена и активно изучается на практике новая стратегия введения инсулина пациентам с СД2 – стратегия «Базал-плюс» [4, 5]. Режим «Базал-плюс» может применяться для постепенной интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД2, не достигающих оптимального контроля, несмотря на правильную титрацию базального инсулина в комбинации с ПСCП. Главный ее принцип заключается в добавлении к назначенной ранее базально-оральной схеме лечения (например, базальный инсулин + метформин) одной инъекции прандиального инсулина, приуроченной к основному приему пищи. Часто в течение дня у большинства людей можно выделить один доминантный − самый обильный − прием пищи, после которого отмечается наиболее выраженный пик гипергликемии (чаще после ужина или после обеда).

Одним из первых исследований, специально запланированных для изучения эффективности стратегии «Базал-плюс» у больных СД2, было открытое, мультицентровое исследовании OPAL (Orals Plus Apidra and LANTUS) с участием 316 пациентов (HbA1c>6,5–9,0%, ГКН≤6,7 ммоль/л), получавших терапию инсулином Лантус и ПСCП [4]. Пациентов стратифицировали по основному приему пищи (завтрак, обед или ужин), который определяли на основании максимального уровня постпрандиальной гликемии, и рандомизировали на две группы: в первой группе инсулин Апидра применялся перед завтраком, во второй − перед основным приемом пищи, все пациенты получали одну инъекцию инсулина Лантус и ПССП.

К концу исследования уровень HbA1c достоверно снизился по сравнению с исходной величиной в обеих группах пациентов (с 7,35 до 7,03%, p<0,0001 и с 7,29 до 6,94%, p<0,0001 соответственно), изменения его были эквивалентными в двух группах (граница эквивалентности 0,4%) (рис. 1). После оценки гликемии в течение суток было выявлено значительное снижение уровней глюкозы крови в большинстве точек профиля (как до, так и после еды) в обеих группах. В целом 30,7% пациентов достигли целевого уровня HbA1c≤6,5%, однако доля таких пациентов была несколько больше в группе, которая применяла инсулин Апидра перед основным приемом пищи (33,75 против 27,8%, р=0,21). Целевого уровня, ≤7,0%, достигли 44,1% пациентов, у которых исходный уровень HbA1c превышал 7,0%. В группе, получавшей Апидру перед основным приемом пищи, достоверно больше пациентов достигли уровня HbA1c – ≤7,0% (52,2% против 36,5%; p=0,028). Средняя доза инсулина Лантус во время исследования не изменилась (начальная доза по сравнению с конечной: 31 и 32 Ед/сут при инъекциях инсулина Апидра перед завтраком и 27 и 27 Ед/сут при инъекциях инсулина Апидра перед основным приемом пищи), в то время как доза инсулина Апидра увеличилась (со стартовой дозы 5 Ед/сут до 11 и 12 Ед/сут соответственно). Частота гипогликемий во всей выборке исследования была низкой: 3,21 эпизода на пациента в год (2,72 и 3,69 в каждой группе соответственно).

Результаты исследования OPAL указали:

• что добавление к базальному инсулину продленного действия (Лантус) одной инъекции прандиального инсулина (Апидра) во время основного приема пищи позволяет улучшить результат лечения и ведет к достижению целевого уровня HbA1c у больных СД2;

• режим инсулинотерапии «Базал-плюс» одинаково эффективен в случаях, когда аналог инсулина человека ультракороткого действия (Апидра) применялся перед завтраком или перед основным приемом пищи, т.е. при трудности с определением основного приема пищи у пациента, рекомендуется введение прандиального инсулина перед завтраком.

Таким образом, режим «Базал-плюс» является простым и удобным в исполнении подходом, позволяя пошагово интенсифицировать инсулинотерапию у пациентов с СД2 − от использования базального инсулина постепенно перейти к интенсивному базально-болюсному режиму. В ближайшее время ожидаются результаты еще нескольких клинических исследований, посвященных стратегии «Базал-плюс» (POC, All-to-Target, OSIRIS, 1.2.3.), которые позволят выработать оптимальную тактику подбора доз инсулина, предпочтительные комбинации с ПССП. По предварительным данным исследования ELEONOR, добавление одной инъекции инсулина Апидра к проводимой терапии (Лантус + ПССП) привело к дополнительному снижению HbA1c на 0,7-0,8% [5].

С прогрессированием СД2 может потребоваться введение дополнительных болюсов прандиального инсулина, чтобы поддерживать эффективный гликемический контроль в течение всего дня: рекомендуется пошаговое добавление к инсулину перед основным (доминантным) приемом пищи других болюсов перед вторым, а затем и третьим приемом пищи. Секретагоги инсулина (производные сульфонилмочевины, глиниды) на этом этапе лечения СД2 следует отменить – либо сразу, либо дозу препаратов постепенно уменьшать вплоть до их полной отмены; прием других ПССП, например метформина, нужно продолжить.

Готовые смеси инсулинов также используются для достижения гликемического контроля у больных СД2 и на практике, альтернативой режиму многократных инъекций инсулина, часто выступает двукратное введение двухфазных инсулинов. Эти препараты удобны в применении, но их использование порою ограничивает возможности отклонений в диете и образе жизни пациента ввиду постоянно меняющейся потребности в соотношении прандиального и базального компонентов смеси. В открытом рандомизированном исследовании GINGER изучалась эффективность и безопасность контроля гликемии у пациентов с СД2, получавших инсулин Апидра (перед основными приемами пищи) и Лантус один раз в сутки в сравнении с оптимизированной терапией двухфазным инсулином [6]. В исследование включено 268 пациентов с неудовлетворительным контролем на предшествующей терапии готовыми смесями (HbA1c – 7,5–11,0%). В результате проведенного лечения все показатели гликемического контроля при базал-болюсном режиме терапии были значительно лучше: через 52 недели у пациентов, применявших Апидру и Лантус, отмечено как достоверно более выраженное снижение HbA1c на 0,5% (95% CI), р=0,0001, так и меньшее число эпизодов гипогликемий по сравнению с пациентами на терапии готовыми смесями (рис. 2).

Результаты девятимесячного обсервационного исследования (LACE) Lee F. и соавт. в 2008г. также продемонстрировали большую эффективность базал-болюсной терапии инсулинами Лантус и Апидра, а также ее экономические преимущества по сравнению со стандартным режимом двух инъекций смешанного инсулина у больных СД2 с неудовлетворительным контролем (на момент включения HbA1с – 9,25%, длительность заболевания – 13 лет, ИМТ – 35,8 кг/м2) [7]. В конце исследования между группами были достигнуты достоверные различия в уровне гликемического контроля: среднее значение HbA1с составило 6,98% против 7,57% в группах лечения инсулином Лантус и Апидра и смешанным инсулином соответственно (HbA1с – 2,27% против 1,68%, р=0,009). При первом варианте инсулинотерапии отмечалась более низкая частота развития эпизодов гипогликемии (36% против 43%). Расчеты показали, что на каждый 1% снижения HbA1с при использовании инсулинов Лантус и Апидра по сравнению со смешанным инсулином затрачивается меньше финансовых средств.

Итак, следующий шаг современного алгоритма терапии СД2 включает дальнейшую коррекцию лечения – интенсификацию инсулинотерапии (стратегия базал-болюс): добавление к базальному инсулину для контроля постпрандиальной гликемии инсулина короткого действия или аналога инсулина человека ультракороткого действия ко всем приемам пищи [1]. С практических позиций важные результаты были получены в ходе открытого, мультицентрового исследования СНО (продолжительность − 24 недели) с участием 273 больных СД2 с неудовлетворительным гликемическим контролем (исходный HbA1c − 8,1%) на двух и более инъекциях инсулина (36% на двух инъекциях, 64% – более двух) ± метформин (треть пациентов – на метформине) [8]. Все пациенты были переведены на базис-болюсную терапию: однократное введение инсулина Лантус, титрующегося до достижения ГКН (менее 5,2 ммоль/л), и трехкратное – инсулина Апидра до приема пищи (цель: достижение гликемии 5,5 ммоль/л перед обедом / ужином и 7,1 ммоль/л перед сном). Все участники были рандомизированы на две группы: в первой пациенты могли изменять дозу Апидры в зависимости от количества хлебных единиц (ХЕ) (т.е. гибкий режим), во второй использовали стандартный режим титрации: простой алгоритм добавления 1, 2 или 3 Ед инсулина Апидра, основываясь на уровне гликемии перед приемом пищи (т.е. фиксированный режим). В результате проведенного лечения в обеих группах отмечено достоверное снижение уровня HbA1c при отсутствии межгрупповых различий (-1,59% и -1,46% соответственно, p=0,24). При анализе HbA1c было выявлено, что в обеих группах большинство достигло его целевого уровня ( HbA1c≤7,0%); также отсутствовали межгрупповые различия по доле участников, его достигших (73,0% и 69,2% соответственно, p=0,7). Примерно половина пациентов в каждой группе достигла HbA1c≤6,5% (44,3% и 49,5% соответственно, p=0,28). Группа, осуществлявшая титрацию по рекомендованному алгоритму, характеризовалась значительно более редким развитием симптоматической гипогликемии (4,9 и 8,0 явлений/пациент год, p=0,02), чем группа, использовавшая подсчет ХЕ. Обе группы завершили исследование с соотношением: базальный/болюсный инсулин – 50/50.

Из данных исследования СНО можно сделать заключение, что простой алгоритм подбора дозы прандиального инсулина, основанный на измерениях гликемии перед едой, является таким же эффективным, как и более сложный метод подсчета ХЕ, который многие пациенты с СД2 находят трудным для выполнения. Эти результаты очень важны для пациентов с СД2, так как большинство из них – люди пожилого возраста, имеющие сниженную память и другие нарушения, с использованием такого подхода им будет намного проще достигать цели лечения.

Подводя итоги, хотелось бы еще раз обратить внимание на то, что в настоящее время врачи имеют реальный алгоритм действий, позволяющий своевременно назначать и интенсифицировать сахароснижающую терапию у больных СД2. Новая стратегия инсулинотерапии «Базал-плюс» с применением современных высокотехнологичных препаратов инсулина (Лантус и Апидра) как простой и гибкий терапевтический подход для большинства пациентов с СД2 должна занять достойное место в управлении заболеванием и улучшить результат лечения, направленный на эффективный гликемический контроль и снижение риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений.