Базальная инсулинотерапия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемиина пероральной сахароснижающей терапии: результаты прямого сравнительного исследования аналогов инсулина Лантус и Левемир

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, прежде всего вследствие высокой частоты развития и смертности от сосудистых осложнений. Хронические осложнения ведут не только к тяжелым человеческим страданиям и резкому снижению качества жизни, но и значительным экономическим затратам общества на лечение этих пациентов.

Основной стратегией, направленной на снижение частоты и тяжести диабетических осложнений, является интенсивный контроль и поддержание целевых значений гликемии. Однако, несмотря на активное развитие диабетологии в последние годы и огромное количество сахароснижающих препаратов, достижение компенсации метаболических нарушений у достаточно большой части больных СД2 остается труднодостижимой задачей. Результаты многочисленных исследований подтверждают, что более 60% пациентов имеют неудовлетворительный контроль гликемии [1, 2]. По данным исследования UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study), эффективность терапии любыми пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) снижается по мере увеличения длительности СД2: количество пациентов, достигающих целевого уровня HbA1c<7% в первые 3 года заболевания, – около 50%, а при длительности СД 9 лет не превышает 25% [3].

Современные международные [4 – 6] и российские [7] стандарты сахароснижающей терапии СД2 рекомендуют добавление базальной инсулинотерапии в качестве наиболее предпочтительной лечебной стратегии при неэффективности ПССП на самых ранних этапах заболевания.

Согласно консенсусу по коррекции гипергликемии при СД2 Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) [4], базальная инсулинотерапия признана терапией первого ряда выбора при недостаточном контроле СД на фоне изменения образа жизни и терапии метформином, т.е. представляет собой:

• наилучшим образом доказанную, наиболее эффективную и экономически выгодную терапевтическую тактику для достижения целевых значений гликемии;
• терапия первого ряда алгоритма является оптимальной для большинства пациентов с СД2.

Консенсусом ADA и EASD (2008) особенно подчеркивается необходимость:

• своевременного назначения инсулинотерапии пациентам, у которых не достигнуты целевые значения гликемии;
• предпочтение при выборе терапии сахароснижающим препаратам, которые улучшают прогноз / обеспечивают дополнительные преимущества в снижении риска сосудистых осложнений.

Очевидные преимущества стратегии ранней коррекции гликемии при помощи инсулинотерапии продемонстрированы в исследовании UKPDS. Результаты 10-летнего проспективного наблюдения пациентов после окончания рандомизированной терапии в UKPDS, помимо доказанного снижения частоты микроангиопатий, выявили достоверное снижение риска инфаркта миокарда и смертности от любых причин в группе интенсивного гликемического контроля [8]. При этом преимущества интенсивного контроля СД с момента постановки диагноза в отношении долгосрочного прогноза клинических исходов сохранялись, несмотря на повышение уровня HbA1c после окончания интенсивной терапии – так называемый эффект «наследства» или «метаболической памяти».

Несмотря на широкий спектр неоспоримых преимуществ (наиболее быстрый сахароснижающий эффект, отсутствие верхнего лимита дозы, доказанная эффективность по снижению риска осложнений), прибегают к инсулинотерапии гораздо позднее, нежели в этом возникает необходимость. Более широкому применению инсулинотерапии при СД2 препятствует ряд обстоятельств, связанных как с объективными причинами – риском побочных эффектов (гипогликемий и повышения веса), так и с устойчивым, в течение долгих лет сформированным предубеждением. Зачастую не только пациентами, но и вра­чами, инсулинотерапия воспринимается как некий итог, заключительный этап при длительной гипергликемии, не под­дающейся коррекции другими средствами. Во многом это является причиной позднего назначения инсулина при СД2 и высокого риска развития осложнений.

В этой ситуации использование в качестве базальной инсулинотерапии аналогов инсулина длительного действия, ассоциированных с достоверным снижением риска гипогликемий по сравнению с традиционной терапией инсулином НПХ и удобных в применении, может стать принципиальным аргументом в пользу своевременной интенсификации терапии и достижения целевого контроля гликемии у наших пациентов.

Исследование L2T3 (Lantus versus Levemir Treat-To-Target Study) – «лечение до цели» аналогами инсулина Лантус и Левемир – международное, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование в параллельных группах проводилось в 122-х центрах из 20-ти стран в период 2006 – 2008 гг. В России принимало участие 9 центров.

Цель исследования – сравнить эффективность двух различных режимов базальной инсулинотерапии аналогами инсулина гларгин (Лантус) 1 раз в сутки и детемир (Левемир) 2 раза в сутки по достижении целевого гликемического контроля (HbA1c<7%) при отсутствии гипогликемий.

Критерии включения

Пациенты с СД2 в возрасте 40 – 75 лет с длительностью СД не менее 1 года и неудовлетворительным гликемическим контролем (7%≤HbA1c≤10,5%) на стабильной терапии ПССП, обязательно включавшей метформин в дозе не менее 1000 мг/сутки, ранее не получавшие инсулин.

Дизайн исследования

По окончании фазы скрининга длительностью от 1 до 4 недель пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, рандомизировались в соотношении 1:1 в группы лечения аналогами инсулина гларгин (один раз в сутки) или детемир (2 раза в сутки). Продолжительность периода лечения – 24 недели.

В ходе рандомизации предшествующая терапия препаратами тиазолидиндионов отменялась, терапия препаратами секретагогов (сульфонилмочевина и глиниды) продолжалась в комбинации с инсулином или отменялась по решению исследователя в соответствии со специфическими для страны требованиями. Терапия метформином в постоянной дозе продолжалась в течение всего периода исследования. Изменения в терапии ПССП в течение периода лечения не допускались.

Начальная доза препаратов инсулина составила 0,2 ЕД/кг массы тела/сутки для обоих препаратов.

Инсулин гларгин вводился один раз в сутки вечером во время ужина или перед сном. Инсулин детемир вводился 2 раза в сутки во время завтрака и перед ужином.

Режим титрования

Титрование дозы проводилось в соответствии с результатами самоконтроля гликемии каждые 2 дня до достижения показателей ГП натощак <5,6 ммоль/л в обеих группах лечения и ГП до ужина <5,6 ммоль/л на терапии инсулином детемир.

Критерии оценки эффективности

Первичная конечная точка: оценивалась по количеству пациентов, достигших целевого уровня HbA1c<7%, у которых в течение периода лечения не было зафиксировано подтвержденных симптоматических гипогликемий с уровнем ГП≤3,1 ммоль/л.

Вторичные конечные точки: сравнить между 2 группами лечения:

• количество пациентов, достигших к концу периода лечения показателей HbA1c<7% и <6,5%;
• изменения глюкозы плазмы натощак (ГПН), определяемой в центральной лаборатории, а также вариабельность гликемии натощак и динамику профилей гликемии (8 показателей в течение 24 часов) по данным самоконтроля;
• дозы инсулина;
• критерии отсутствия эффективности в достижении целевых показателей HbA1c;
• частоту гипогликемий: суммарную, симптоматических дневных/ночных, подтвержденных показателями ГП≤3,1 ммоль/л и ГП≤3,9 ммоль/л, а также частоту бессимптомных гипогликемий при ГП≤3,1 ммоль/л и тяжелых гипогликемий;
• оценить частоту нежелательных явлений (НЯ);
• изменения веса и индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ) и соотношения «объем талии / объем бедер» (ОТ/ОБ);
• оценить качество жизни и удовлетворенность лечением при помощи валидированных опросников.

Статистический анализ

Анализ эффективности терапии по первичной конечной точке проводился дважды: на так называемой модифицированной популяции всех леченных пациентов (modified «intent-to-treat», мИТТ) – все рандомизированные пациенты, получившие исследуемый препарат, которые соответствовали следующим критериям: 1) наличие как минимум одного результата HbA1c на терапии и информацию по гипогликемиям, 2) HbA1c>7% по окончании терапии и отсутствие информации по гипогликемиям, 3) испытывали как минимум один эпизод подтвержденной симптоматической гипогликемии, но не имели результатов HbA1c в течение периода лечения, и подтверждался на популяции пациентов, следовавших протоколу. Популяция «согласно протоколу» (СП) являлась подмножеством популяции мИТТ, из которой были исключены пациенты с большими нарушениями протокола (нарушения протокола, влияющие на оценку первичной конечной точки). Анализ безопасности проводился у всех рандомизированных пациентов, получавших лечение, анализ качества жизни – у всех пациентов, заполнивших валидированные опросники. Количество пациентов, включенных в анализ эффективности терапии, оценку безопасности и качества жизни, представлено в таблице 1.

Результаты исследования

В исследование было включено 1230 пациентов (в России – 85 пациентов), из них 973 рандомизировано, 964 (99,1%) – рандомизировано и получали лечение (в России – 67 пациентов) (табл. 1). Средний возраст пациентов составил 58,4±8,3 года, соотношение мужчин и женщин – 54,7/45,3%, средний уровень HbA1c – 8,7±0,9%, длительность СД – 9,9±5,8 лет. Достоверных различий между группами по основным демографическим и клиническим характеристикам выявлено не было (табл. 2).

Сопутствующую сахароснижающую терапию метформином получали 100% пациентов, средняя доза метформина составила 2000 мг/сут в обеих группах. Из 827 пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины при включении в исследование, продолжили терапию после рандомизации 472 пациента (49,0%). Терапия тиазолидиндионами отменялась до или в ходе рандомизации до назначения инсулина, согласно протоколу исследования. Структура сопутствующей терапии ПССП представлена в таблице 3.

Анализ сахароснижающей эффективности

Первичная точка: по окончании периода лечения первичной конечной точки (HbA1c<7% при отсутствии подтвержденных симптоматических гипогликемий с уровнем ГП≤3,1 ммоль/л) достигли 130 пациентов (27,5%) в группе гларгина и 121 (25,6%) в группе детемира (95% ДИ [-3,78%;7,48%]) в популяции мИТТ. Равная сахароснижающая эффективность аналогов инсулина по первичной точке была подтверждена на СП популяции: 28,4% в группе гларгина против 26,2% в группе детемира (95% ДИ [-3,66%;8,15%]). Межгрупповые различия были статистически незначимы, р=0,520 и 0,456 соответственно (табл. 4).

Вторичные точки: уровня HbA1c<7% достигло одинаковое количество пациентов: 44,1% в группе гларгина и 47,8% в группе детемира (р=0,254); уровня HbA1c<6,5%: 22,7% на инсулине детемир и 16,5% в группе гларгина (р=0,017) (табл. 4). Средний уровень HbA1c по окончании исследования составил 7,2±0,9% в группе гларгина и 7,1±0,9% в группе детемира. Снижение по сравнению с исходным уровнем HbA1c=8,7±0,9 отмечалось в обеих группах: -1,46±1,09% и -1,54±1,11% соответственно, межгрупповые различия статистически незначимы (р=0,149).

Снижение средних значений ГПН отмечалось в обеих группах пациентов, однако изменения по сравнению с исходным уровнем были достоверно лучше в группе гларгина: 6,0±1,3 ммоль/л при исходном 9,5±2,3 ммоль/л; 3,5±2,5 ммоль/л против 6,6±1,8 ммоль/л при исходном 9,8±2,4 ммоль/л; 3,2±2,5 ммоль/л в группе детемира, различия между группами р<0,001 (95% ДИ -13,64, -6,55). При этом вариабельность гликемии натощак (в течение 4-х дней до визита) между группами достоверно не различалась. С другой стороны, снижение средней ГП по данным 8-точкового суточного профиля были, напротив, достоверно лучше в группе детемира: -52,4±43,2 мг/дл по сравнению с -46,2±47,7 мг/дл в группе гларгина, р<0,001, преимущественно вследствие лучших показателей гликемии перед обедом и перед сном за счет второй инъекции детемира утром.

Частота гипогликемий

Симптоматические гипогликемии в течение периода лечения были зарегистрированы у 55,9% пациентов в группе гларгина и у 56,2% пациентов в группе детемира, что составило 7,50±14,04 и 8,87±18,40 случаев/пациента/год соответственно. В большинстве случаев это были гипогликемии с уровнем ГП<3,9 ммоль/л. Симптоматические гипогликемии с уровнем ГП<3,1 ммоль/л развились у 29,9% и 33,3% пациентов. Средняя частота тяжелых гипогликемий составила 2,7%: у 14 пациентов (2,9%) в группе гларгина и у 12 пациентов (2,5%) в группе детемира. Достоверных различий по суммарной частоте и количеству гипогликемий различных градаций между группами выявлено не было (табл. 5) за исключением дневных симптоматических гипогликемий с уровнем ГП<3,1 ммоль/л, частота которых в пересчете на количество случаев/пациента/год была достоверно реже в группе гларгина: 1,06±3,13 по сравнению с 1,64±5,42 в группе детемира, р=0,046.

Дозы инсулина

Начальная доза инсулина между группами гларгина и детемира достоверно не различалась и составила 16,4±3,5 и 16,7±4,0 Ед/сут соответственно. В течение периода лечения дозы увеличивались в обеих группах, преимущественно в первые 12 недель терапии. Конечная доза инсулина была достоверно выше в группе детемира: 76,5±50,5 Ед/сут по сравнению с 43,5±29,0 Ед/сут в группе гларгина, р<0,001.

Вес и ИМТ

Показатели веса и ИМТ увеличились по сравнению с исходными значениями в обеих группах: 1,40±0,14 кг в группе гларгина против 0,63±0,14 кг, р<0,001 [95% ДИ 0,38; 1,16] в группе детемира, ИМТ: 0,5±1,1 кг/м2 против 0,2±1,1 кг/м2, р<0,001 [95% ДИ 0,12; 0,41] соответственно. Достоверных различий в показателях ОТ и соотношения ОТ/ОБ между группами выявлено не было. Уровень АД и липидный спектр крови в обеих группах значимо не изменялся.

Оценка качества жизни

Оценка качества жизни проводилась при помощи заполнявшихся пациентами валидированных опросников удовлетворенности лечением и качества жизни DTSQs и DTSQс, а также шкалы «Страха развития гипогликемии» (Fear of hypoglycemia score) и опросников симптомов диабета DSC-R (в отдельных странах) в начальный период, на 4-й и 12-й неделе лечения и на последнем визите.

По окончании периода лечения выявлено повышение удовлетворенности пациентов лечением и качеством жизни в целом, с лучшими показателями в группе гларгина, которые были статистически значимы. Опросник DTSQs: сумма баллов увеличилась с 25,9±7,5 до 31,1±5,8 по сравнению с группой детемира – с 25,3±7,5 до 29,3±7,0, р<0,001, опросник DTSQс: 14,3±5,0 против 12,1±6,9 баллов, р<0,001. Возможной причиной наблюдаемых различий был более удобный режим однократных инъекций гларгина.

Анализ безопасности

Частота любых НЯ между группами гларгина и детемира достоверно не различалась и составила: 55,2% и 52,7% соответственно, из них возможная связь с препаратом исследования отмечалась в 5,2% случаев в группе гларгина и у 10,7% пациентов в группе детемира.

Из 964-х рандомизированных и получавших лечение пациентов 893 завершили протокол полностью. Преждевременно закончили участие в исследовании: 22 пациента (4,6%) в группе гларгина и 49 пациентов (10,1%) в группе детемира, из них вследствие развития НЯ: 7 (1,5%) и 22 (4,5%) пациента соответственно. Среди НЯ, послуживших причиной выбывания из исследования, только 1 случай в группе гларгина и 20 из 22-х в группе детемира были связаны с препаратом исследования.

Обсуждение результатов

Целью настоящего исследования было сравнить эффективность терапии аналогами инсулина гларгин (Лантус) 1 раз в сутки и детемир (Левемир) 2 раза в сутки по достижению целевого гликемического контроля (HbA1c<7%) при отсутствии гипогликемий. Выбор для сравнения двух различных режимов базальной инсулинотерапии был обусловлен следующими обстоятельствами.

Гларгин является аналогом базального инсулина человека длительного действия, обладающим 24-часовым профилем действия без выраженного пика [10] и с момента одобрения FDA (Food and Drug Administration, США) в 2000 г. сертифицирован для применения однократно в сутки. Клиническая эффективность терапии гларгином 1 раз в сутки, позволяющая достигать эквивалентного с инсулином НПХ гликемического контроля при достоверно меньшем риске гипогликемий была доказана во многих клинических исследованиях.

При сравнении с НПХ, вводимым перед сном, инсулин гларгин при однократном дневном введении ассоциируется с меньшим риском развития ночной гипогликемии (12,6% и 28,8%; p=0,011) [9]. Исследование «Лечение до цели» показало, что добавление гларгина при неэффективности ПССП позволяет безопасно достигать HbA1c<7%, вызывая меньшее развитие ночной гипогликемии по сравнению с инсулином НПХ [10]. Достоверное снижение риска развития гипогликемий при одинаковом количестве пациентов, достигших целевого уровня HbA1c<7%, было подтверждено результатами метаанализа 4-х исследований, включавшим более 2000 пациентов. Исследование показало, что терапия инсулином гларгин при однократном дневном введении по сравнению с одно- или двукратным дневным назначением НПХ значимо снижает риск развития суммарной симптоматической (54,2% против 61,2%, р=0,0006), ночной (28,4% против 38,2%, р<0,0001), любой тяжелой (1,4% против 2,6%, р=0,04) и тяжелой ночной (0,7% против 1,7%, р=0,02) гипогликемии, в том числе риск ночных гипогликемий у пациентов с целевым контролем HbA1c<7% (39% против 49%, р<0,01) [11].

Детемир является новым аналогом базального инсулина, присутствующим на рынке с 2006 г., сертифицированным для применения 1 или 2 раза в сутки. Детемир обладает средней длительностью действия в диапазоне от 5,7 часов в самой низкой дозе до 23,2 часов в самой высокой дозе [12]. В дозе 0,2-0,4 Ед/кг/сут детемир показывает более чем 50% своего максимального действия от 3-4-х до 14-ти часов после введения дозы [13].

Было проведено несколько сравнительных исследований однократного введения инсулина детемир и инсулина НПХ [13, 15]. В одном из них при равной сахароснижающей эффективности средний уровень HbA1c по окончании терапии составил 7,4% в обеих группах, у 34–55% пациентов потребовалась вторая инъекция детемира вследствие гипергликемии перед ужином или ночной гипогликемии [15].

В исследовании Hermansen К. с соавт. терапия детемиром два раза в день (в сравнении с НПХ два раза в день) одинаково снижала уровень HbA1c при более низком риске развития гипогликемий [14].

Таким образом, для прямого сравнительного исследования аналогов инсулина L2T3 был выбран двукратный режим введения детемира.

В 2008 г. были опубликованы результаты большого прямого сравнительного клинического исследования Rosenstock J. и соавт., в котором, в отличие от L2T3, оценивалась эффективность аналогов инсулина гларгин и детемир в режиме однократных инъекций в сутки [16]. В исследование было включено 582 пациента с СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии на терапии ПССП: исходный уровень HbA1c составил 8,6%. Инсулины титровались до достижения ГП натощак ≤6,0 ммоль/л. В качестве конечных точек оценивали изменение уровня HbA1c по сравнению с базальным, а также количество пациентов, достигших HbA1c<7%, в том числе без гипогликемий. По исходным демографическим и клиническим характеристикам пациенты в исследовании Rosenstock J. и соавт. практически не отличались от когорты L2T3. Результаты исследования показали равную эффективность гларгина и детемира: уровень HbA1c снизился до 7,1 и 7,2% соответственно, ГП натощак – с 10,8 до 7,0 и 7,1 ммоль/л, уровня HbA1c<7% достигли 35% пациентов в группе гларгина и 33% – в группе детемира при одинаковом количестве гипогликемий (6,2 против 5,8 событий/пациента/год). Однако только 45% пациентов в группе детемира завершили исследование на одной инъекции инсулина в сутки и у 55%, соответственно, потребовалось добавление второй инъекции детемира вследствие гипергликемии перед ужином.

Результаты исследования L2T3 по сравнению базальной инсулинотерапии аналогами инсулина гларгин 1 раз в сутки и детемир 2 раза в сутки во многом подтвердили данные предшествующего исследования Rosenstock J. и соавт. В целом была продемонстрирована равная эффективность препаратов, в том числе по первичной конечной точке – количеству пациентов, достигших целевого уровня HbA1c<7% при отсутствии подтвержденных симптоматических гипогликемий с уровнем ГП≤3,1 ммоль/л: 28,4 и 26,2% пациентов, р=0,456. Профиль безопасности инсулинов также не различался: достоверных различий по количеству любых и серьезных НЯ, суммарной частоте и количеству тяжелых и ночных гипогликемий между группами гларгина и детемира выявлено не было за исключением дневных симптоматических гипогликемий с уровнем ГП<3,1 ммоль/л, частота которых в пересчете на количество случаев/пациента/год была достоверно реже в группе гларгина: 1,06±3,13 по сравнению с 1,64±5,42 в группе детемира, р=0,046.

В обеих группах были выявлены преимущества по отдельным вторичным конечным точкам. На терапии детемиром отмечались лучшие показатели достижения HbA1c <6,5%, снижения уровня гликемии плазмы по данным 8-разового суточного профиля и меньшая прибавка веса. В группе гларгина – более выраженное снижение гликемии плазмы натощак, меньшее количество дневных симптоматических гипогликемий с уровнем ГП<3,1 ммоль/л, лучшие показатели качества жизни и удовлетворенности пациентов лечением.

Средняя доза инсулина была достоверно выше в группе детемира: 76,5 Ед по сравнению с 43,5 Ед в группе гларгина. т.е. для достижения равного гларгину сахароснижающего эффекта на терапии детемиром требовалось в среднем на 33 Ед (76%) инсулина больше, потребность в пересчете на кг/массы тела 0,5 и 0,9 Ед/кг/сут, р<0,001. Эти различия в дозах инсулинов подтверждают результаты предыдущих исследований [12, 14, 16].

Таким образом, при равной сахароснижающей эффективности и равной безопасности в отношении развития гипогликемических состояний аналог инсулина человека длительного действия гларгин позволяет достичь целевых значений гликемии при однократном введении и меньшей дозе.