Влияние метформина на углеводный и липидный обмен у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена

Ранние нарушения углеводного обмена являются серьезным фактором риска возникновения сахарного диабета 2 типа (СД2), а также увеличивают вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний. Проведение профилактических мероприятий среди лиц с ранними нарушениями углеводного обмена (РНУО) – нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и нарушенной гликемией натощак (НГН) должно быть неотъемлемой частью современной стратегии по предупреждению эпидемии СД2. Многочисленные исследования последних лет убедительно доказали, что модификация образа жизни (диета и режим физической активности) могут существенно снизить риск возникновения СД2 [1, 2]. Однако изменение образа жизни пациентов, участвовавших в исследованиях, во многом достигалось благодаря длительной работе с ними диетологов и специалистов по лечебной физкультуре. В реальной рутинной практике такая организация лечебного процесса возможна далеко не всегда. Кроме того, многие пациенты не могут или не готовы поменять привычный образ жизни. Ряд многолетних клинических исследований доказал эффективность медикаментозной профилактика СД2. Так, результаты исследования [3] продемонстрировали, что назначение метформина по сравнению с группой контроля в дозе 1700 мг/сут достоверно снижает риск СД2 на 31% у лиц с НТГ [3]. Особенно эффективна терапия метформином оказалась у лиц с ожирением, мужского пола, более молодого возраста и с более высокими показателями гликемии натощак. В 2009 г. Американская диабетическая ассоциация опубликовала рекомендации, согласно которым метформин показан лицам, имеющим НТГ и НГН, и еще один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [4]. На стадии предиабета имеются инсулинорезистентность периферических тканей (ИР) и гиперпродукция глюкозы печенью, патогенетические звенья, на которые действует метформин. Использование внутривенного теста толерантности к глюкозе (ВТТГ) у лиц с РНУО позволяет оценить изменение продукции глюкозы печенью и скорости утилизации глюкозы из крови на фоне назначения различных сахароснижающих препаратов. С этой целью применяется математическое моделирование с определением показателя скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс) и показателя продукции глюкозы печенью (Н-индекс) [5, 6].

По данным ряда исследований, метформин снижает резистентность тканей к лептину, уровень которого увеличивается при ожирении [17, 18]. Основной функцией лептина является снижение аппетита посредством воздействия на нейропептид Y, секретируемый гипоталамусом, который является мощным стимулятором пищевой активности, вызывающим чувство голода. Лептин препятствует накоплению липидов в периферических тканях, т.е. является антистеатогенным гормоном, за счет окисления СЖК [16]. Известно, что лептин влияет на развитие инсулинорезистентности (ИР), снижая гиперпродукцию глюкозы печенью [14] и повышая элиминацию глюкозы в мышцах [15]. Секреция лептина и инсулина тесно взаимосвязаны. Инсулин стимулирует секрецию лептина, а лептин в свою очередь снижает секрецию инсулина. При ожирении увеличение секреции лептина не приводит к усилению его эффектов в связи с развитием лептинорезистентности. Снижение уровня лептина в ходе лечения метформином может свидетельствовать о снижении лептинорезистентности и, следовательно, липотоксичности.

Применение метформина может быть несколько ограничено из-за развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Продленные формы метформина обладают более низким риском развития побочных эффектов из-за более плавной фармакокинетики. Багомет 850 является единственным препаратом метформина продленного действия, зарегистрированным в России. Багомет 850 создан на основе гидрофильного матрикса, благодаря чему активное вещество выделяется постепенно, и побочные реакции со стороны ЖКТ встречаются гораздо реже.

Целью данного исследования явилось изучение влияния терапии метформином продленной формы (Багомета 850) на течение метаболических процессов у лиц с РНУО с применением нового метода оценки параметров кинетики глюкозы в ходе ВТТГ, а также на динамику уровня лептина.

Материалы и методы

Проведено открытое рандомизированное исследование в параллельных группах. В исследовании приняли участие 16 больных с РНУО, в частности с нарушенной гликемией натощак (НГН) – 4 человека, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) – 7 человек, с сочетанием НГН+НТГ – 5 человек. Вышеуказанные диагнозы были установлены на основании проведения перорального теста толерантности (ПТТГ) к глюкозе в соответствии со стандартами ВОЗ [7]. Глюкоза плазмы крови исследовалась на биохимическом анализаторе Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария-Германия.

В исследование не включались лица, имеющие хроническую почечную недостаточность, повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза, принимавшие глюкокортикоиды менее чем за 3 месяца до включения, а также имеющие другие противопоказания к применению багомета, указанные в аннотации к его применению. Период наблюдения составлял 6 месяцев, за которые было проведено 5 визитов (исходно, через 1 неделю, через 2 недели, через 12 недель, через 24 недели). Каждый визит включал физикальное обследование, кроме того, на 1, 4 и 5 визитах проводились измерения роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ).

Больные были распределены на две группы методом простой рандомизации: в первой группе (8 больных) были назначены диетотерапия и багомет 850 (метформин), во второй группе (8 больных) – только диетотерапия (группа контроля). Характеристика групп представлена в таблице 1. Начальная доза багомета составила 850 мг (1 таблетка во время ужина). Через неделю доза препарата увеличивалась до 2-х таблеток и являлась стандартной для всех пациентов вплоть до конца исследования. Вторая таблетка назначалась во время обеда.

В исследуемых группах в зависимости от типа РНУО обследуемые были распределены следующим образом: в группе лечения багометом НГН было диагностировано у двух человек, НТГ – у 3, НГН+НТГ – у 3 человек; в группе контроля НГН диагностировано у 1 человека, НТГ – у 5, НГН+НТГ – у 2 человек.

Эффективность терапии оценивалась по динамике уровня гликированного гемоглобина (HbA1с), гликемии плазмы натощак (ГПН), параметров внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ), показателей липидного обмена (уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ). Также через 6 месяцев повторяли проведение ПТТГ для определения состояния углеводного обмена на фоне терапии багометом и диетотерапии.

Уровень HbA1с определялся исходно, через 12 и 24 недели лечения. Анализ на HbA1с проводился методом жидкостной хроматография (ВЭЖХ) на анализаторе гликозилированного гемоглобина DS5 Glycomat (фирма Drew Scientific, Нидерланды).

Исходно и через 24 недели лечения проводился ВГТТ следующим образом: внутривенно болюсно вводился раствор 40% глюкозы (из расчета 0,75 г глюкозы на кг массы тела) с последующим забором крови для определения уровней глюкозы. Схема забора крови: -20, -10, 0 (точка введения глюкозы), 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 24, 27, 30, 40, 50, 70, 90, 120, 150, 180 минута. В каждой точке определялась глюкоза в условиях биохимической лаборатории МОНИКИ. В последующем производился математический анализ результатов с определением скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс), продукции глюкозы печенью (Н-индекс) и степени нарушения углеводного обмена (индекс pN) с помощью программы, разработанной Древалем А.В. Программа представлена в интернете [19] и позволяет автоматически рассчитать по результатам ВГТТ параметры кинетики глюкозы в тесте.

В ВГТТ также определяли С-пептид и инсулин натощак и через 70 и 120 минут, а уровень лептина – в плазме натощак и через 120 минут.

Инсулин и С-пептид определялись РИА-методом с помощью тест-систем Immunotech RIA (Чехия). Определение производилось натощак и на 2, 70 и 120 минутах ВГТТ.

Лептин измерялся методом планшетного двухслойного иммуноферментного анализа (сэндвич-ИФА) с помощью тест-системы производства фирмы DRG Instruments GmbH(Германия). Нормальные значения лептина в сыворотке крови – 1,1-28 нг/мл.

Общий холестерин, а также ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ определялись на биохимическом анализаторе Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария-Германия натощак.

Кроме определения уровня липидов во время проведения ВГТТ, липидограмма проводилась на 12 и 24 неделе натощак.

Индекс НОМА-ИР рассчитывался в начале обследования и через 6 месяцев по формуле:

НОМА-ИР = (ИПН * ГПН)/22,5,

где:

ИПН – инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл);

ГПН – глюкоза плазмы натощак (ммоль/л).

Оценка переносимости и безопасности препарата проводилась на протяжении всего исследования на основании изучения частоты возникновения нежелательных явлений (НЯ) и побочных реакций (наличие диспепсических явлений, аллергических, гипогликемических реакций).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программ SPSS версия 13.0 для Windows с использованием стандартных методов вариационной статистики. Результаты представлены в виде средних и стандартного отклонения, а также целых значений (n) и процента (%). Для оценки изменений парных показателей применялся критерий Вилкоксона. Для сравнения непарных показателей использовался тест Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при p<0,05 (95%-й уровень значимости). Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение

Возраст больных, участвовавших в исследовании, составил 55,1±8,2 лет. Сравниваемые группы исходно были сопоставимы по возрасту, ИМТ, уровню гликемии натощак ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ (табл. 1).

По результатам ОГТТ через 6 месяцев был проведен анализ трансформации РНУО на фоне лечения СД2, а также процент случаев нормализации углеводного обмена. В группе лечения багометом СД2 развился у 12%, нормализация уровня глюкозы плазмы натощак через 6 месяцев наблюдения наблюдалась у 3 человек (37,5%); в группе контроля СД2 развился у 1 человека (12,5%), нормализация гликемии – у 1 человека (12,5%). Это необходимо признать несомненным плюсом лечения багометом, так как нормализация углеводного обмена при РНУО не только снижает риск СД2 в будущем, но и, возможно, риск сердечно-сосудистых заболеваний [3, 13].

Более длительные сроки лечения багометом (метформином), скорее всего, приведут к снижению риска развития СД2, как это было продемонстрировано в ряде многолетних контролируемых исследований [2].

Через 6 месяцев наблюдения в группе лечения багометом уровень гликированного гемоглобина достоверно снизился с 6,4 до 5,9% (р<0,05), в то время как в группе контроля данный показатель вырос на 0,4% (р<0,05) (табл. 2). Следует отметить, что исходно уровень гликированного гемоглобина был чуть выше нормальных значений, чем можно объяснить незначительное его снижение на фоне лечения багометом. За весь период наблюдения уровень ГПН снизился в группе багомета на 12,2% (р<0,05), в группе контроля – на 3,5%, достоверной разницы между группами не было. Данные результаты свидетельствуют о высокой эффективности терапии багометом по сравнению с диетотерапией при РНУО.

При сравнении эффективности лечения багометом в зависимости от ИМТ было обнаружено, что у больных с ИМТ менее 30 кг/м2 произошло снижение уровня ГПН до нормальных значений (р<0,05), как в группе лечения, так и в группе контроля. У больных с ожирением (ИМТ более 30 кг/м2) на фоне лечения багометом также отмечалось снижение уровня ГПН на 13%, изменения не были достоверны. В группе лиц с ожирением на фоне диетотерапии отмечалось небольшое недостоверное увеличение уровня ГПН.

Следует отметить, что у лиц с РНУО изменение показателей ГПН, и особенно HbA1c, не отражает в полной мере динамику нарушений метаболизма, так как эти показатели часто находятся около нормальных значений.

Влияние терапии багометом на метаболизм глюкозы у лиц с РНУО было оценено по изменению параметров кинетики глюкозы в ходе ВТТГ. На фоне лечения багометом параметр Н, отражающий продукцию глюкозы печенью, снизился с 4,6±1,3 до 3,0±1,7 ммоль/л (р<0,05), что подтверждает известное влияние багомета на углеводный обмен. Скорость элиминации глюкозы из крови, оцениваемая по параметру k, несколько снизилась с 1,6±0,53 до 1,4±0,4 (р=0,6), что может быть связано со снижением уровня глюкозы крови, обусловленным уменьшением ее продукции печенью. В группе контроля продукция глюкозы печенью и скорость элиминации глюкозы фактически не изменилась (табл. 2).

В группе лечения багометом отмечено более выраженное снижение НОМА-ИР (до нормальных значений (<2,5)) по сравнению с группой контроля (снижение НОМА-ИР с 3,5±2,4 до 2,8±1,1) (табл. 2). Достоверной разницы между группами не отмечено.

В обеих группах отмечалось снижение уровня ОХ, а также ЛПНП. В группе лечения багометом, в отличие от группы контроля, средний уровень ОХ через 3 месяца терапии достиг нормальных значений, однако через 6 месяцев отмечалось увеличение данного показателя до исходных значений. Снижение уровней ЛПНП и ТГ в группе багомета были статистически достоверны, что подтверждает результаты других исследований, демонстрирующих гиполипидемический эффект препаратов группы бигуанидов [12].

Между уровнем лептина плазмы натощак (ЛПН) и ИМТ была обнаружена положительная корреляционная зависимость (r=0,6, p<0,006) (табл. 3). Полученные результаты совпадают с многочисленными литературными данными, отражающими прямую зависимость между массой тела и продукцией лептина [9, 10, 11]. Положительная корреляционная зависимость обнаружена между уровнем инсулина плазмы натощак и ЛПН (r=0,6, p<0,04), а также между НОМА-ИР и уровнем ЛПН (r=0,5, p<0,04), что указывает на определенное участие лептина в механизмах развития ИР, что также подтверждается рядом зарубежных работ [8, 15].

У всех обследованных больных оценивалось влияние лечения багометом на уровень ЛПН. Несмотря на то что контрольная группа (лица с РНУО, не получающие багомет) и группа лиц с РНУО, получающие багомет, были сформированы методом рандомизации, в группе лечения ИМТ оказался несколько ниже и, соответственно, ниже и уровень ЛПН (табл. 2). В группе лечения ИМТ составил 30,3±4,6 кг/м2, а средний уровень лептина – 20,3±8,3 нг/мл (что соответствует норме), в то время как в группе контроля ИМТ был несколько выше и составил 31,8±6,3 кг/м2, а уровень ЛПН превышал нормальные значения и составил 30,5±16,3нг/мл. Известно, что при ожирении уровень лептина увеличивается и развивается лептинорезистентность. В группе лечения багометом не было отмечено снижения уровня лептина, несмотря на статистически значимое снижение ИМТ, что может свидетельствовать об отсутствии лептинорезистентности в данной группе. В группе контроля отмечалось снижение уровня ЛПН через 6 месяцев наблюдения. Снижение лептина в группе контроля связано со значимым уменьшением ИМТ на фоне диеты.

Заключение

При РНУО терапия багометом была более эффективна (нормализация углеводного обмена у 37,5% наблюдаемых) по сравнению с диетотерапией (нормализация углеводного обмена у 12,5% наблюдаемых).

В группе терапии багометом отмечалось выраженное снижение продукции глюкозы печенью (на 35%) по сравнению с группой контроля, где данный показатель не изменился.

У лиц с РНУО на фоне лечения багометом отмечено улучшение липидного профиля, заключающееся в достоверном снижении уровней ЛПНП и ТГ.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ на фоне лечения багометом отсутствовали, что свидетельствует о хорошей переносимости терапии этим препаратом.