Новые перспективы терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В Российской Федерации, как и во всех странах мира, сохраняются высокие темпы роста заболеваемости сахарным диабетом (СД), в основном за счет больных СД 2 типа (СД2). По данным Государственного регистра больных СД, за последние 10 лет численность больных СД2 по обращаемости выросла в 2 раза и достигла 3,029 млн человек (январь 2009 г.). Между тем результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр в период с 2002 по 2009 гг., показали, что приблизительно еще 6 млн россиян имеют СД2, но не знают об этом и, следовательно, не получают лечения [1]. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются его системные сосудистые осложнения – нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Именно эти осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД.

Критериями успешного лечения СД2 являются: безопасное снижение параметров гликемии, контроль уровня липидов и АД. Стабильное поддержание указанных параметров в пределах целевых значений – залог профилактики развития микро- и макрососудистых осложнений. Для большинства больных СД2 эта задача трудно достижима. По данным крупного эпидемиологического исследования, только 12,2% пациентов достигают всех целевых показателей терапии [2].

Традиционные пероральные сахароснижающие препараты нацелены на основные дефекты, лежащие в основе развития СД2. Однако они не имеют идеального профиля эффективности и безопасности и, следовательно, не обеспечивают длительный контроль гликемии даже при комбинированном применении без увеличения массы тела, риска развития гипогликемии, негативного влияния на сердце, почки, печень, сохранения секреторной функции бета-клеток. Регулярные пересмотры рекомендаций по ведению больных СД2 призваны минимизировать риск развития и прогрессирования осложнений, определяющих общий прогноз [3, 4, 5].

С поиском оптимальных средств контроля диабета связана активная разработка нового направления терапии СД2, основанная на гормонах желудочно-кишечного тракта – инкретинах. Они высвобождаются после приема пищи из L-клеток, находящихся преимущественно в дистальном отделе (подвздошная и ободочная кишка), и К-клеток проксимального отдела (двенадцатиперстная кишка) желудочно-кишечного тракта, усиливая инсулиновый ответ панкреатических бета-клеток и подавляя секрецию глюкагона альфа-клетками на пероральную гликемическую нагрузку (рис. 1). Гормоны-инкретины быстро разрушаются (2–6 минут) ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) [6, 7].

Успехи в изучении особенностей действия инкретинов привели к созданию двух групп препаратов: агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторов ДПП-4 (ИДПП-4) 

Обладая рядом преимуществ (улучшение функции бета-клеток, физиологический механизм секреции инсулина «по потребности» с низким риском гипогликемии, подавление повышенной секреции глюкагона, благоприятные сердечно-сосудистые эффекты, способность контролировать массу тела), они заняли достойное место в сахароснижающей терапии СД2 (табл. 1) [8].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ИДПП-4) – новый класс препаратов этой группы, приобретающий все большую популярность в лечении больных СД2. Опубликованные результаты исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применяемых сегодня ИДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин) при монотерапии и присоединении к текущей сахаро­снижающей терапии у лиц с СД2 [9, 10, 11]. 

В 2012 г. в РФ зарегистрирован новый препарат группы ИДПП-4 для лечения больных СД2 – Тражента (линаглиптин). Этот препарат имеет уникальную химическую структуру на основе ксантина, что обеспечивает идеальное соответствие активному центру фермента ДПП-4 (по типу «ключ–замок») и конкурентное, но обратимое ингибирование фермента [12]. Линаглиптин активно и селективно связывается с ферментом ДПП-4, что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Такой механизм действия обеспечивает физиологическую глюкозозависимую секрецию инсулина, снижение секреции глюкагона и последующую нормализацию уровня глюкозы в крови. 

Линаглиптин обладает высокой селективностью к ферменту дипептидилпептидаза-4: селективность по отношению к ДПП-4 в 40 000 раз больше по сравнению с ДПП-8 и в 10 000 раз больше по сравнению с ДПП‑9. Высокая селективность является важным фактором, поскольку «нецелевое» ингибирование пептидаз (т.е. подавление активности других родственных ферментов, в частности ДПП-8 или ДПП-9), в доклинических исследованиях приводило к развитию тяжелой токсичности [13].

По данным многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических исследований, линаглиптин в дозе 5 мг 1 раз в день эффективно снижает все три показателя гликемического контроля (гликированный гемоглобин HbA1c, глюкоза крови натощак, постпрандиальная гликемия) как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами – метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами [14–17]. Препарат обеспечивал значимое снижение HbA1c в крови относительно исходного уровня у больных СД2, ранее не получавших терапии пероральными гипогликемическими средствами или получавших таковую, но не достигших адекватного контроля гликемии. У пациентов с исходным значением HbA1c 8,0–8,2% терапия линаглиптином в режиме монотерапии сопровождалась значимым снижением этого показателя на 0,44%, при двойной комбинации с метформином снижение составило 0,49%, а при его использовании в составе тройной комбинации – 0,72% (рис. 2). 

У пациентов с уровнем HbA1c≥9% наблюдалось максимальное улучшение гликемического контроля при комбинированной терапии линаглиптином с метформином и препаратом сульфонилмочевины на -1,20% (рис. 3). 

В рамках открытых продленных фаз четырех клинических исследований было показано статистически значимое снижение HbA1c (на 0,8%) на фоне терапии линаглиптином, сохранявшееся в течение периода длительностью не менее 102 недель (примерно 2 года) (рис. 4) [18]. Общее число пациентов, включенных в полный анализ четырех первичных плацебо-контролируемых исследований длительностью 24 недели и рандомизированных для получения линаглиптина, составило 1876 человек. Из них 1531 (82%) были включены в открытую продленную фазу. Применялось четыре режима терапии линаглиптином: монотерапия (n=296), терапия в комбинации с метформином (n=457), терапия в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины (n=544) и в комбинации с пиоглитазоном (n=234). С течением времени число участников сокращалось за счет пациентов, досрочно исключенных из исследования, не завершивших исследование, а также тех, кому в течение исследования потребовалась экстренная терапия; 60% пациентов, завершивших двойную слепую фазу длительностью 24 недели, полностью завершили терапию длительностью 102 недели.

Результаты подгруппового анализа объединенных данных 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы показали, что терапия линаглиптином сопровождалась значимым снижением уровня HbA1c, независимо от времени, прошедшего с постановки диагноза СД2 и возраста пациента. Снижение HbA1c у пациентов с течением заболевания менее 1 года с момента постановки диагноза составило 0,66%, а у пациентов с продолжительностью СД2 более 5 лет – 0,67%. Терапия линаглиптином ассоциировалась со статистически значимым снижением HbA1c вне зависимости от возраста пациента: -0,54% у пациентов в возрасте 50 лет или моложе и -0,69% у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет. Важно отметить, что в число пациентов входили и пожилые люди в возрасте ≥75 лет, у которых снижение составило -0,8% (рис. 5) [19].

Безопасность линаглиптина изучалась более чем у 4000 пациентов с СД2, принимавших участие в клинических исследованиях. В объединенном анализе данных 8 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых проводилось лечение линаглиптином в дозе 5 мг, принимаемой один раз в день в режиме монотерапии, в дополнение к метформину или в составе тройной комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, были определены профили и частота нежелательных явлений (включая серьезные), сопоставимые с плацебо [20]. При этом о нежелательных явлениях у участников исследований не сообщалось в случае режима монотерапии и в комбинации с метформином. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (3,6%), чем в группе получавших линаглиптин в дозе 5 мг (2,3%).

Частота развития легкой симптоматической гипогликемии в объединенном анализе была сопоставима в группах линаглиптина и плацебо (8,2% и 5,1% соответственно). На долю 38% пациентов, получавших базовое лечение препаратами сульфонилмочевины, приходилось 96% гипогликемических событий на фоне применения линаглиптина. У пациентов, не получавших лечение сульфонилмочевинными препаратами, частота гипогликемических событий на фоне лечения линаглиптином была <1%, в том числе у пожилых, лиц с ожирением и у больных с почечной недостаточностью. 

Согласно результатам 104-недельного прямого сравнительного исследования с глимепиридом на фоне базовой терапии метформином, частота гипогликемий была в 4,8 раз ниже при лечении линаглиптином по сравнению с лечением препаратом сульфонилмочевины [21]. При оценке влияния проводимой терапии на массу тела было продемонстрировано снижение этого параметра в группе линаглиптина (-2,9 кг) в сравнении с группой глимепирида (рис. 6).

Мета-анализ восьми рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований фазы III не показал повышения сердечно-сосудистого риска на фоне лечения линаглиптином [22]. В этих исследованиях 3319 пациентов получали терапию линаглиптином (в режиме монотерапии или в комбинации с метформином) и 1920 пациентов входили в группу сравнения (получали плацебо или глимепирид, или воглибоз) в таком же режиме. Экспертной оценке были подвергнуты нежелательные явления: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. О сердечно-сосудистых событиях сообщалось у 11 из 3319 пациентов, получавших линаглиптин (0,3%), и у 23 из 1 920 пациентов (1,2%), получавших препараты сравнения: плацебо (n=977), глимепирид (n=781) и воглибоз (n=162) (р<0,05). Отношение шансов и относительный риск достижения основной конечной точки на фоне терапии линаглиптином были значимо ниже по сравнению с аналогичными показателями для препарата сравнения (рис. 7).

На основании этих результатов было начато большое проспективное сравнительное исследование CAROLINA (Cardiovascular safety of linagliptin or glimepiride in subjects with type 2 diabetes mellitus at high CV risk), призванное определить влияние линаглиптина и глимепирида на кардиоваскулярные исходы у больных СД2 [23]. 

Линаглиптин является первым ИДПП-4, который выводится преимущественно с желчью и через кишечник, поэтому коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется. Кроме того, перед началом лечения линаглиптином не нужно проводить дополнительного контроля функции почек и/или печени [24]. В условиях нарастающего числа больных СД2 с патологией почек линаглиптин может стать препаратом выбора для оптимального контроля гликемии в комплексной терапии всех пациентов с риском развития данного осложнения.

Таким образом, высокая эффективность линаглиптина, благоприятный профиль безопасности и переносимости позволяют применять препарат без необходимости коррекции дозы в различных клинических ситуациях. Появление нового препарата в группе ИДПП-4 повысит терапевтические возможности диабетолога в контроле прогрессирующего заболевания, отягощенного серьезными осложнениями, определяющими выбор лечения. 

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.