Сравнительная оценка эффективности различных схем инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) носит характер нарастающей пандемии [1]. Как и во всем мире, в России число больных в основном увеличивается за счет СД 2 типа (СД2). Именно этот тип диабета и определяет наибольшую медико-социальную значимость, которая характеризуется ранней инвалидизацией и высокой смертностью, прежде всего из-за сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что причиной такого выраженного поражения сосудистого русла является хроническая декомпенсация углеводного обмена [2]. Поэтому достижение нормогликемии – необходимое условие профилактики и предупреждения прогрессирования сосудистых осложнений СД2. При этом следует учитывать, что не менее серьезную проблему для развития и прогрессирования сосудистых осложнений могут создавать и гипогликемические состояния [3]. Риск развития сердечно-сосудистых событий во многом зависит от выбора сахароснижающей терапии [4] и может быть напрямую связан с дозой препарата. Как правило, с целью улучшения показателей углеводного обмена, достижения целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), практикующие врачи вынуждены наращивать дозу сахароснижающих средств, используя при этом препараты с высоким риском гипогликемических состояний, что приводит к появлению или увеличению частоты гипогликемических эпизодов. По данным исследования VADT (the Veteran Affairs Diabetes Trial), именно гипогликемические состояния являются самым значимым фактором риска смерти у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [5].

Целью настоящего исследования

явилось изучение влияния комбинации аналогов инсулина человека (инсулин детемир и инсулин аспарт) в сравнении с человеческими генноинженерными инсулинами (растворимого инсулина и изофан-инсулина) на состояние углеводного обмена, инсулинорезистентность, течение ИБС у больных с СД2 и частыми гипогликемическими состояниями.

Материалы и методы

В исследование вошли 54 больных СД2 и ИБС, средний возраст 61,2±0,7 лет, длительность СД2 – 12,7±4,1 лет. Течение заболевания характеризовалось частыми гипогликемическими состояниями (3 и более эпизодов в неделю) легкой (ГЛ) и средней степени тяжести (ГС). До начала исследования пациенты получали инсулинотерапию с использованием растворимых и человеческих генноинженерных изофан-инсулинов. Учитывая это, у всех пациентов общая суточная доза была уменьшена на 25% и проведена коррекция в сторону уменьшения доли изофан-инсулинов. После этого все пациенты были разделены на 2 группы и рандомизированы методом случайной выборки: 1-я группа больных (21 человек), которые после соответствующей коррекции продолжили получать базис-болюсную инсулинотерапию с использованием растворимого человеческого генноинженерного инсулина Актрапид HM (Novo Nordisk, Дания) в режиме прандиальных инъекций и человеческого изофан-инсулина Протафан HM (Novo Nordisk, Дания) в режиме однократной инъекции в 22 часа. Больные 2-й группы (33 пациента) были переведены на аналоги инсулина человека в соотношении 1:1 с учетом проведенной коррекции: инсулин аспарт (НовоРапид®, Novo Nordisk, Дания) в режиме трехкратных инъекций перед едой и инсулин детемир (Левемир®, Novo Nordisk, Дания) в режиме однократной инъекции в 22 часа.

Для больных обеих групп разработан индивидуальный режим питания с подсчетом хлебных единиц, рекомендованы ежедневные дозированные пешие прогулки в течение 30 минут–1 часа. В ходе дальнейшего наблюдения в обеих группах 1 раз в месяц проводилась индивидуальная коррекция дозы инсулина на основании результатов самоконтроля. 

Для оценки клинической симптоматики гипогликемий применяли специально разработанную анкету, которая позволяла определять количество эпизодов и степень выраженности гипогликемии. Критерием развития гипогликемии являлось появление типичной симптоматики или содержание глюкозы плазмы натощак менее 3,1 ммоль/л. 

Длительность течения ИБС у больных, включенных в исследование, составляла 8,2±0,24 лет. Все пациенты получали лечение, рекомендованное кардиологом. Коррекция лечения ИБС в процессе наблюдения нами не проводилась. Анализ клинического течения ИБС показал, что 37,4% больных имели стенокардию напряжения: ИБС II функционального класса (ФК) выявлена у 67,6% пациентов, III ФК – в 32,4% случаев. Безболевой вариант ишемии установлен у 62,6% пациентов. Следует отметить, что у 88,9% больных в анамнезе были указания на перенесенный инфаркт миокарда. Важно указать, что у пациентов, включенных в исследование, в 75,9% случаев выявлены различные нарушения ритма сердца (НРС) и проводимости. Наибольшее количество больных имели сложные НРС (70,4%), среди всех вариантов преобладала желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) – 68,5%, кроме того, регистрировались пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия – 14,3 %, пароксизмы фибрилляции предсердий – 7,1 %. атриовентрикулярная блокада I (3,6%) и II степени (7,1%). У 48,1% пациентов регистрировались ишемические изменения миокарда кратностью до 4–8 раз в сутки, что характеризовалось депрессией сегмента ST продолжительностью 13,94±1,91 мин. Обращал на себя внимание показатель циркадного индекса (ЦИ) менее 1,2 (у 53,7% пациентов), указывающий на вегетативную “денервацию” сердца.

В исследование не включались лица с иными гипогликемиями (органический гиперинсулинизм), с инфарктом миокарда или инсультом менее 3 месяцев назад, клапанными пороками сердца, выраженной патологией печени и почек (уровень креатинина, АСТ, АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы в 2 раза), а также с онкологическими заболеваниями. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. 

Исходно и через 6 месяцев лечения у больных были исследованы показатели глюкозы плазмы натощак (ГПН) и через 2 часа после еды (ППГ). С помощью прибора OLYMPUS AU 400 определяли HbA1c, исследование С-пептида проводили с помощью радиоиммунологических наборов на гамма-счетчике РИГ-12 «ПРОГРЕСС-РИА», иммунореактивный инсулин (ИРИ) определяли иммуноферментным методом. Индекс инсулинорезистентности HOMA (Homeostasis Model Assessment) вычисляли по формуле: ИР HOMA = глюкоза натощак × ИРИ (мкМЕ/мл) / 22,5. Значения ИР HOMA >2,27 расценивали как наличие ИР. Расчет индекса массы тела (ИМТ) проводили по формуле: ИМТ = вес (кг) / рост (м2). 

Кроме того, определяли показатели липидного спектра крови общий холестерин (ОХ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ) (прибор OLYMPUS AU 400). Фенотип гиперлипидемии устанавливали согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2009) [6]. Холтеровское ЭКГ-мониторирование с использованием носимого трехканального кардиомонитора «Валента» (НПП «Нео», Санкт-Петербург) проводили с целью выявления различных нарушений ритма, ишемических изменений в условиях, максимально приближенных к повседневным. Анализировались следующие показатели: среднее количество ишемических эпизодов, средняя продолжительность и степень депрессии и/или элевации сегмента ST в сутки, а также значение ЦИ, частоту встречаемости различных НРС и проводимости [7]. Анализ желудочковой экстрасистолии проводили по классификации B. Lown (по градации тяжести).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ «Statistica for Windows 6.0» (StatSoft Inc, США). В ходе исследования определяли основные статистические критерии: среднее (M), ошибка среднего (m), при этом количественные значения представляли в виде M±m. Достоверность различий средних величин в независимых выборках оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента. Достоверность различий показателей до и после лечения оценивали с помощью парного критерия Вилкоксона. При сравнении долей, выраженных в процентах, использовался критерий согласия χ2 Пирсона. Различия средних величин признавались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты и их обсуждение

Несмотря на большую исходную дозу человеческих инсулинов как в 1-й (71,48±1,99 единиц) (Ед), так и во 2-й группе (73,69±2,11 Ед), все больные были декомпенсированы, испытывали гипогликемии и отмечали увеличение массы тела в течение последнего года. При этом у всех пациентов, включенных в исследование, наблюдались ГЛ в количестве 17,05±0,06 эпизодов в месяц, ГС были выявлены у 70,4% пациентов (12,89±0,78 эпизодов в месяц). ИМТ больных составлял 34,95±0,52 кг/м2, большинство пациентов (55,6%) имели I степень ожирения. Отражением выраженности инсулинорезистентности являлся значимо превышающий нормативные показатели индекса ИР HOMA 9,59±0,49. Кроме того, у всех больных выявлены нарушения в липидном спектре крови – ИА составлял 5,39±0,25, преобладал II б фенотип гиперлипидемии (62,9%). 

Анализ результатов через 6 месяцев лечения больных показал, что статистически значимое снижение уровня ГПН и ППГ (p=0,000001) во 2-й группе пациентов, получавших инсулиновые аналоги инсулина человека. В 1-й группе больных, в схему лечения которых были включены растворимый инсулин и изофан-инсулин человеческий, удалось добиться достоверного снижения ППГ (p=0,00006), однако существенного снижения ГПН не произошло. Следует отметить динамику уровня HbA1c, который снизился во 2-й группе с 9,65±0,18% до 8,06±0,16% (p=0,000001), в то время как в 1-й группе он снизился только до 9,71±0,14% (p=0,067). Во 2-й группе достижение компенсации углеводного обмена удалось добиться достоверно более низкой суточной дозой аналогов инсулина (59,39±1,61 Ед) по сравнению с исходным уровнем (73,69±2,11 Ед, p=0,00001). В 1-й группе потребовалось более значимое увеличение суточной дозы инсулина, которая к концу исследования практически не отличалась от исходного уровня (p=0,196). (табл. 1)

В обеих группах больных отмечено достоверное снижение частоты гипогликемических состояний. В 1-й группе пациентов, частота эпизодов ГЛ уменьшилась с 16,38±0,81 до 9,75±0,99 в месяц (p=0,0007), тем не менее, они наблюдались у значительного числа больных этой группы (76,2%). Заметно большего положительного результата удалось добиться во 2-й группе пациентов, где эпизоды гипогликемии выявлялись только у 36,4% пациентов, со значительно меньшей частотой (2,71±0,35) и носили только легкий характер. Кроме того, в 1-й группе пациентов в отличие от больных, получавших аналоги инсулина человека, в 66,7% случаев сохранялись ГС.

Через 6 месяцев наблюдения отмечено уменьшение ИР HOMA только во 2-й группе пациентов, находившихся на лечении аналогами инсулина человека, с 10,32±0,69 до 7,28±0,37 (p=0,0002). Следует отметить, что какой-либо существенной динамики массы тела, ИРИ, С-пептида и показателей липидного спектра крови в обеих группах получено не было.

Особый интерес представляли результаты холтеровского ЭКГ-мониторирования через 6 месяцев. В обеих группах больных СД2 значительно уменьшилась частота НРС. Однако наиболее выраженная положительная динамика анализируемых показателей отмечалась у больных, получавших аналоги инсулина человека 

Так, к концу 6-го месяца лечения в 1-й группе увеличилось количество больных с ЖЭ на 4,8%, а во 2-й группе пациентов их количество, напротив, достоверно уменьшилось на 36,4%. Кроме того, у 57% больных 1-й группы, по-прежнему регистрировались варианты ЖЭ высоких градаций по B.Lown, что не наблюдалось в группе больных, получавших аналоги инсулина человека.

Важно отметить, что к концу периода наблюдения на фоне проводимой терапии частота возникновения эпизодов ишемии достоверно уменьшилась только у больных во 2-й группе, с 48,5% до 24,2% случаев (p=0,004). Следует подчеркнуть, что у больных 1-й группы, напротив, наблюдалось увеличение частоты развития эпизодов ишемии на 4,8%. Анализ средней продолжительности депрессии сегмента ST показал, что в 1-й группе этот показатель снизился недостоверно (p=0,107), более значимо уменьшилась продолжительность ишемии во 2-й группе с 13,47±2,62 до 4,25±1,51 минут (p=0,012).

Заключение

1. Использование аналогов инсулина человека детемир и аспарт у больных с СД2 позволило добиться улучшения состояния углеводного обмена: снижения глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды, уменьшения уровня HbA1c в среднем на 1,6%.
2. На фоне лечения аналогами инсулина детемир и аспарт, по сравнению с растворимым и изофан-инсулином человеческим, значительно реже регистрирровались эпизоды ГЛ (снижение на 72,2%), не регистрировались гипогликемические состояния средней и тяжелой степени тяжести, а также требовалась существенно меньшая суточная доза инсулина.
3. Уменьшение частоты возникновения и степени выраженности гипогликемических состояний сопровождалось существенным уменьшением количества и продолжительности эпизодов ишемии, в том числе безболевой, а также снижением частоты развития НРС.

Авторы декларируют отсутствие двойственности интересов, связанных с рукописью.