Гликемический контроль и течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является частым спутником больных сахарным диабетом 2 типа (СД2): от 12 до 22% пациентов СД2 имеют признаки ХСН [1]. Сочетание этих патологических состояний характеризуется неблагоприятным прогнозом [2, 3]. Известно, что СД является независимым фактором, ухудшающим прогноз при ХСН [4]. По результатам многочисленных популяционных и клинических исследований СД2 увеличивает риск смерти больных ХСН в 1,29–3,19 раз [5].

Существует целый ряд ассоциированных с СД2 механизмов прогрессирования ХСН. Среди них – диабетическая нефропатия [6] и кардиоваскулярная автономная нейропатия [7], инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция [8], нарушения системы гемостаза [9] и гиперпродукция провоспалительных цитокинов [10]. Характерная для больных СД2 совокупность морфофункциональных и биохимических изменений миокарда, которую принято называть диабетической кардиомиопатией, приводит как к нарушению диастолических процессов, так и к нарушению сократительной способности миокарда [11].

Особое место среди патогенетических факторов ХСН у больных СД2 занимает гипергликемия. С одной стороны, хорошо известно, что хроническая гипергликемия увеличивает риск развития ХСН. Так, у больных ИБС в сочетании с СД2 без наличия признаков ХСН исходно увеличение HbA1c на 1% сопровождалось нарастанием относительного риска развития ХСН на 36% в течение 4 лет наблюдения [12]. У пациентов с систолической формой ХСН, не страдающих СД и, соответственно, не получающих гипогликемизирующее лечение, при HbA1c>6,7 % риск смерти в течение года был почти в 2 раза выше по сравнению с больными, у которых HbA1c≤6,7 %. [13]. При наблюдении за 2412 пациентами, включенными в исследование CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), также выявлено увеличение риска кардиоваскулярной смерти и госпитализаций по поводу ХСН при нарастании HbA1c. Интересно, что обнаруженная зависимость характерна только для пациентов, не страдающих СД, у больных СД2 она носит иной характер [14].

В частности, в популяции больных ХСН в сочетании с СД2 зависимость между уровнем HbA1c и смертностью носит «U-образный» характер, что подтверждается целым рядом исследований [6, 15]. Как видно из рисунка 1, неблагоприятным прогнозом характеризуются не только больные с выраженным увеличением HbA1c, но и пациенты с низким уровнем гликированного гемоглобина. Ретроспективное исследование, включающее 5812 пациентов, позволило обнаружить некоторые различия в клинических характеристиках пациентов, относящихся к различным группам по уровню HbA1c [16]. Выяснилось, что группа с низким уровнем HbA1c (менее 6,4%) неоднородна: она включает как относительно молодых пациентов с небольшой продолжительностью СД2, без хронических осложнений и поражения периферических артерий (подгруппа с благоприятными клиническим характеристиками), так и возрастных больных, имеющих более низкую клубочковую фильтрацию, чаще имеющих анемию, ХОБЛ и онкопатологию (подгруппа с неблагоприятными клиническими характеристиками). По-видимому, последняя подгруппа и уводит всю группу низкого HbA1c в сторону негативного прогноза. Больные с высоким HbA1c (более 9,0%) моложе, у них выше уровень липидов, чаще встречается патология периферических артерий [16]. Приведенные выше факты позволяют предполагать, что пациенты с СД2 и ХСН, характеризующиеся повышенным уровнем HbA1c (≥8%), сохраняют терапевтический потенциал от гипогликемизирующей терапии с точки зрения прогрессирования ХСН.

При обсуждении влияния гликемии на течение ХСН нельзя упускать из виду, каким способом достигается гликемический контроль. Проспективные эпидемиологические наблюдения выполняются в течение достаточно длительного времени, таким образом, они проводятся на постоянно меняющейся популяции, что затрудняет объективную оценку. Появляются и внедряются в практику новые лекарственные препараты, переоценивается роль некоторых средств, иные препараты уходят с рынка. Результаты мета-анализа 8 клинических исследований (всего 24 758 пациентов с ХСН и СД2) свидетельствуют, что применение инсулинов, производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов ассоциировалось с увеличением смертности больных с ХСН [17]. Отчасти этот феномен может быть объяснен повышением риска гипогликемии, которая сопровождает применение инсулинов и стимуляторов секреции. Одним из способов гликемического контроля и снижения риска гипогликемии на фоне гипогликемизирующей терапии является терапевтическое обучение больных и регулярный самоконтроль гликемии. Влияние этого вмешательства на течение ХСН ранее не изучалось.

Перечисленные факты явились основанием для проведения нашего исследования.

Цель

Определить эффективность терапевтического обучения и самоконтроля гликемии у больных СД2, страдающих ХСН. Выявить влияние улучшения гликемического контроля на течение ХСН.

Материалы и методы

Проведено открытое неконтролируемое проспективное исследование «до-после». Изучаемую когорту составили 80 больных СД2, госпитализированных в кардиологические отделения в связи с декомпенсацией ХСН. Диагноз СД устанавливался по критериям ВОЗ (1999), диагноз ХСН – согласно Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2006). Дополнительным критерием включения был уровень HbA1c≥8,0%. Критериями исключения были: инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, возраст старше 75 лет. Продолжительность наблюдения составила 1 год. Плановые визиты проводились через каждые 3 месяца после включения.

Пациенты получали адекватную терапию синдрома ХСН согласно национальным рекомендациям, коррекция лечения проводилась на визитах в соответствии с клинической ситуацией. Всеми пациентами подписано информированное согласие.

Вмешательство заключалось в терапевтическом обучении больных и обеспечении средствами и расходными материалами для самоконтроля гликемии. Терапевтическое обучение проводилось в виде 3 индивидуальных занятий и лабораторной работы (самостоятельное ведение дневника самоконтроля и работа с глюкометром); кроме того, пациенты с впервые выявленным СД2 направлялись на групповые занятия в школу для больных СД. Все больные были обеспечены индивидуальными глюкометрами “Accu-Chek GO” и тест-полосками в количестве, необходимом для адекватного контроля гликемии в течение 1 года. Рекомендовалось проводить исследование гликемии не менее 1 раза в день, а также 1 гликемический профиль в неделю, для пациентов на пероральных препаратах и не менее 3 раз в день при использовании инсулина. Также пациентам рекомендовалось контролировать гликемию при любых симптомах, подозрительных на дисгликемию. Уровень HbA1c изучался исходно и через 1 год. Каждые 3 месяца данные дневников самоконтроля верифицировались результатами гликемии из памяти глюкометров, считанными с помощью устройства Smart-Pix. Гипогликемиями считали: 1) любой зафиксированный уровень гликемии ниже 3,8 ммоль/л (в плазме) вне зависимости от клинических симптомов; 2) любой случай возникновения клинический картины гипогликемии (зафиксированный в дневнике) вне зависимости от актуального уровня гликемии. Результаты вмешательства оценивали по динамике HbA1c и количеству зафиксированных случаев гипогликемии. Целевым показателем гликемического контроля считали снижение HbA1c≥1% через 1 год наблюдения. Пациенты, выполняющие менее 50% измерений гликемии от минимального числа рекомендованных, оценивались как «низко мотивированные». Пациенты, тщательно ведущие дневники и проводившие более 50% измерений гликемии от числа рекомендованных, соответственно оценивались как «высоко мотивированные».

Для определения тяжести ХСН использованы шкала оценки клинического состояния по В.Ю. Марееву (ШОКС) и дистанция при тесте с 6-минутной ходьбой (Т6МХ). Прогрессированием ХСН считалось повышение ШОКС ≥2 баллов и/или уменьшение дистанции Т6МХ ≥10% от исходной величины.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью системы статистического анализа данных Statistica 6.0, описание количественных данных представлено в виде медиан и интерквартильных интервалов. При сравнении двух связанных выборок использовался непараметрический метод – критерий Вилкоксона, при сравнении частот бинарного признака в двух связанных группах использовался критерий Мак‑Немара, при сравнении частот бинарного признака в двух несвязанных группах использовался хи-квадрат Пирсона. Критическим уровнем значимости считали р=0,05

Результаты

Клиническая характеристика пациентов изучаемой когорты представлена в таблице 1. 

В течение 12 месяцев наблюдения 8 пациентов (10%) умерли. Их данные, согласно поставленной цели исследования, из рассмотрения исключены.

Средние показатели тяжести ХСН в исследуемой группе ухудшились в течение 1 года: значение ШОКС достоверно возросло с 6 [5–8] до 7 [5–9], р=0,01; дистанция при Т6МХ уменьшилась с 336 [278–397] до 300 [220–370] метров, р<0,001 (критерий Вилкоксона). Высокая 12-месячная летальность и нарастание тяжести ХСН, оцененной по ШОКС и Т6МХ, соответствуют представлениям о сердечной недостаточности, как о синдроме, характеризующемся, несмотря на достижения лекарственной терапии последних лет, прогредиентным течением и неблагоприятным прогнозом. Согласно критериям прогрессирования ХСН, принятым в настоящем исследовании (увеличение ШОКС≥2 баллов и/или уменьшение дистанции при Т6ХМ≥10%), клинически значимое ухудшение отмечено у 34 пациентов (47%), в то время как 38 больных (53%) характеризовались относительно стабильным течением ХСН.

В результате проведенного вмешательства удалось достичь улучшения показателей гликемического контроля. Уровень НbА1с в группе наблюдаемых пациентов достоверно снизился в течение года с 9,3 [8,4–10,6] до 8,8 % [7,6–10,0], р<0,001 (критерий Вилкоксона). Этому соответствуют и изменения показателей суточного гликемического профиля (рис. 2), которые снизились во всех исследуемых точках. При этом более чем в 2 раза сократилось число пациентов, у которых отмечены гипогликемии, – с 25 (35%) до 10 (14%), р=0,003 (критерий Мак-Немара). В то же время, целевого снижения НbА1с≥1% достигли только 28 (39%) пациентов из наблюдаемой когорты.

При сопоставлении годовой динамики тяжести ХСН и показателей гликемического контроля (рис. 3), установлено, что в подгруппе пациентов, достигших снижения НbA1c≥1%, прогрессирование ХСН отмечено в 9 случаях (32%), а в подгруппе, где целевое снижение НbA1c не было достигнуто, – в 25 случаях (57%), р=0,04 (хи-квадрат Пирсона).

Таким образом, показано, что улучшение гликемического контроля благоприятно сказывается на течении ХСН. Однако достижение снижения НbA1c≥1% в течение года не является легкой задачей у данной категории пациентов. В частности, в другом исследовании у больных СД2 в сочетании с ХСН снижения НbA1c≥1% удалось достичь только у 22% больных [18]. По этой причине анализ факторов, определяющих возможность улучшения гликемического контроля, заслуживает специального анализа.

Исходная сравнительная характеристика подгрупп пациентов, достигших целевого снижения HbA1c≥1% и его не достигших, представлена в таблице 2. По представленным параметрам эти группы достоверно не различаются и, следовательно, нельзя утверждать, что пациенты, у которых результат не был достигнут, отличались большей тяжестью СД или ХСН. Также не выявлено связи между достижением целевого снижения HbA1c и интенсификацией гипогликемизирующей терапии. В частности, только 2 больным (7%) из подгруппы со снижением HbA1c≥1% в течение года был впервые назначен инсулин, в подгруппе без достижения целевого снижения гликированного гемоглобина таких пациентов было 5 (11%), различие недостоверно. Это позволяет заключить, что главным фактором улучшения гликемического контроля являлось терапевтическое обучение и самоконтроль уровня глюкозы крови. Об этом свидетельствует и то, что более значительное снижение гликемии в подгруппе достижения целевого снижения HbA1c происходило на фоне сокращения доли пациентов, у которых отмечены гипогликемии с 32% до 9%, р=0,004 (критерий Мак‑Немара).

Напомним, что по отношению к вмешательству пациенты были условно разделены на две подгруппы: «мотивированные» и «немотивированные». Их характеристики приведены в таблице 2. Эти подгруппы не различаются по частоте достижения целевого снижения HbA1c, что в первом приближении представляется парадоксальным. Но практически по всем характеристикам СД и ХСН подгруппа «мотивированные» предстает более тяжелой. Это и объясняет кажущийся парадокс: мотивация пациентов увеличивается по мере нарастания тяжести сочетанной патологии, в то время как потенциал терапевтических мероприятий по мере прогрессирования СД и ХСН сокращается.

Заключение

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы:

1. Терапевтическое обучение пациентов и регулярный самоконтроль гликемии является эффективным методом улучшения гликемического контроля у больных СД2, страдающих ХСН;
2. Снижение уровня НbА1с≥1% в течение года у больных СД2 с исходно неудовлетворительным гликемическим контролем приводит к замедлению прогрессирования ХСН;
3. Длительный период заболевания СД2, наличие его хронических осложнений, тяжелая ХСН ассоциируются с большей приверженностью к выполнению рекомендаций врачей, однако потенциал эффективности вмешательства, направленного на повышение качества гликемического контроля, у них снижен.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью