Диабетическая нефропатия и изменения миокарда у детей с сахарным диабетом 1 типа

Почечный кровоток, являясь одним из важнейших участков кровообращения, непосредственно зависит от уровня центральной гемодинамики. С другой стороны, почечная гемодинамика непосредственно влияет на уровень артериального давления (АД) [1–7]. Ультразвуковые методы позволяют регистрировать кровоток на различных уровнях сосудистого русла, качественно и количественно оценивая состояние гемодинамики почек.

Целью исследования было изучение диабетической нефропатии (ДН) в генезе поражения сердечной мышцы у детей c сахарным диабетом 1 типа (СД1) по данным допплерографии внутрипочечных сосудов.

Материалы и методы

Проведено динамическое наблюдение 39 детей с СД1 (средний возраст –12,5±2,6 лет). В качестве группы сравнения обследовано 20 практически здоровых детей и подростков. В состоянии компенсации находилось только 19 из 39 наблюдаемых детей, остальные – в состоянии субкомпенсации по критериям И.И. Дедова и В.А. Петерковой [2]. Из обследования исключались пациенты с признаками воспалительного процесса со стороны мочевыводящей системы и грубыми аномалиями развития. У всех пациентов азотовыделительная функция почек была сохранена. Всем больным проводилось суточное мониторирование АД.

В ходе обследования все пациенты были разделены на три клинические группы, клинико-лабораторная характеристика которых приведена в таблице 1.

Первую клиническую группу составили 12 пациентов (28,8%) с гиперфильтрацией. В данную группу вошли семь мальчиков и пять девочек в возрасте от 12 до 15 лет с длительностью заболевания СД1 до 5 лет. Изолированное повышение диастолического АД регистрировалось у трех (25%) пациентов.

Вторую клиническую группу с ДН в стадии МАУ составил 21 ребенок (63,6%) в возрасте от 13 до 16 лет, из них 12 мальчиков и 9 девочек. Преобладали пациенты с уровнем МАУ менее 100 мг/сут., составившие 70%. У остальных больных уровень МАУ не превышал 100–200 мг/сут. Длительность СД у 74% пациентов превышала 5 лет. При суточном мониторировании АД у пяти больных (25%) выявлена артериальная гипертензия, у шести (24%) – изолированное повышение диастолического АД.

Третью клиническую группу составили больные с протеинурической стадией ДН – шесть детей (7,2%) в возрасте от 14 до 17 лет, из них четыре девочки и два мальчика. У всех больных длительность диабета превышала 10 лет, выявлялась артериальная гипертензия.

В оценке состояния больных использовались анамнестические, клинико-инструментальные данные, данные лабораторных исследований.

Гликированный гемоглобин (НbА1с) определяли методом афинной хроматографии фракций гемоглобина в гемолизате крови с использованием реактивов «Диабет-тест» (Москва), «Биотест» (Чехия). Исследование проводили на спектрофотометре при длине волны 430–450 нм.

Содержание глюкозы в сыворотке или плазме крови и моче определяли глюкозооксидазным методом с применением набора «Глюкоза-ФКД» (Москва).

Уровень общего холестерина в крови определяли колориметрическим ферментативным методом при помощи набора жидких реагентов «CHOL FS» (Москва).

Для выявления протеинурии использовали метод, основанный на осаждении белков сульфасалициловой кислотой. Определение уровня суточной альбуминурии (нормальные показатели ≤30 мг) проводили в «безбелковой» моче спектрофотометрическим методом при длине волны 560 нм. У каждого пациента исследование было проведено трехкратно за время пребывания в стационаре (с интервалом в 1 нед.) на фоне компенсации углеводного обмена, умеренной физической активности и низкобелковой диеты в дни сбора [1].

При исследовании уровня креатинина (нормальные показатели в сыворотке или плазме крови – 0,035 – 0,088 ммоль/л) в крови и моче использовался метод Яффе с применением набора реактивов «Диаком Креатинин КТ» (Москва).

Дополнительно оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе Реберга-Тареева с пересчетом на площадь поверхности тела по формуле Ван-Слайка и суточное содержание солей в моче.

Ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей с допплерографией внутрипочечных сосудов проводилось конвексным датчиком с частотой сканирования 2–3,5–5 МГц. Использовались две стандартные позиции с применением комплекса ультразвуковых методик: В-сканирование, допплерография в импульсно-волновом режиме, цветовое картирование потоков, позволяющих осуществить визуализацию сосудов, регистрацию и спектральный анализ.

Регистрация спектрограмм проводилась на уровне магистральной почечной артерии (МПА), сегментарных (СА), междолевых (МА), дуговых (ДА) и междольковых (МДА) артерий с обязательным использованием нескольких плоскостей сканирования с коррекцией угла. Выделяли 4 сегмента почки – верхнеполюсной, нижнеполюсной, 2 срединных сегмента, условно названных верхнесредним и нижнесредним.

Количественный анализ полученных спектрограмм проводился с использованием программы для сосудистых исследований в компьютерной программе прибора «ALOKA – 5000» (Япония). Рассчитывались пиковая систолическая скорость кровотока (S), конечная диастолическая скорость (D), индекс пульсационности (PI=[S-D]/TAMx), систоло-диастолическое отношение скоростей (Ratio=S/D), резистивный индекс (RI, Pourcelot index=S-D/S) [6–9].

Комплексные инструментальные методы оценки состояния сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем включали: ЭКГ и ЭХО-КГ исследования; кардиоваскулярные тесты (КВТ). Анализировались эхокардиографические параметры массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), рассчитанные по отношению к площади поверхности тела (ММ/ППТ), показатели систолической и диастолической дисфункции. Диагностика автономной кардиоваскулярной нейропатии (АКН) проводилась с помощью стандартных КВТ, включающих пробу с глубоким дыханием, пробу Вальсальвы, ортопробу с вычислением коэффициента 30:15, определение изменений систолического АД при ортопробе и диастолического АД во время пробы с изометрическим напряжением. Для определения степени вегетативных нарушений в кардиоваскулярной системе в целом нами использовался предложенный Ewing D. суммарный балл. Результат каждого теста оценивался в 0,0; 0,5 и 1 балл в зависимости от наличия нормальных, пограничных и положительных результатов [10, 11].

Математическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ Statistica 5,0 («StatSoft Inc.», USA, 1999) и «Биостат» (Москва, Россия). Для оценки значимости различий для выборок с нормальным распределением использовался критерий Стьюдента, а для качественных различий выборок – непараметрические критерии: точный метод Фишера, параметр Вилкоксона.

Результаты

Показатели внутрипочечной гемодинамики у детей СД1 в целом по группам представлены в таблице 2.

Во время проведения ультразвукового обследования ренального кровотока у всех пациентов показатели артериального давления не превышали возрастную норму.

Как видно из представленных данных, статистически значимых среднегрупповых показателей внутрипочечной гемодинамики по МПА, СА, МА) и ДА не получено. Только в одном случае в группе больных с гиперфильтрацией выявлялось снижение кровотока по сегментарным артериям, статистически значимое по сравнению с группой детей с протеинурией.

Изучаемые нами подгруппы не отличались по возрасту. Нами не получено достоверных различий показателей внутрипочечной гемодинамики в зависимости от пола пациентов.

Клинические группы по сравнению с контрольной группой здоровых детей имели тенденцию к снижению индексов сосудистого сопротивления по направлению от магистральной почечной артерии к периферическим сосудам. Особенно выраженное снижение периферического сопротивления выявлялось на уровне мелких сосудов – междолевой и дуговой артерий. Достоверные различия с контролем получены во второй группе с МАУ индекса PI и RI на уровне сегментарных и дуговых артерий, в третьей группе с протеинурией – на уровне сегментарных артерий. У больных первой группы выявлялась тенденция к увеличению периферического сопротивления на уровне МПА. У двух пациентов индекс резистивности RI составил 0,71–0,72.

Для большей наглядности выявляемых изменений введен коэффициент, равный отношению индекса RI на уровне МПА к RI на уровне ДА.

Различия в наблюдаемых коэффициентах составили 1,05±0,14 в контроле и 1,75±0,12 у больных СД1 (div<0,05). Однако не прослежено линейной зависимости увеличения коэффициента при переходе от ДН в стадии МАУ к стадии протеинурии (рис. 1). У больных с протеинурической стадией нефропатии не наблюдалось достоверного изменения индексов периферического сопротивления по сравнению с группой контроля. Вероятно, на данной стадии заболевания имеются другие причины, определяющие сосудистый тонус.

Стадия МАУ диабетической нефропатии характеризовалась у пациентов значительными изменениями при ультразвуковом сканировании в В-режиме (синдром повышения эхогенности почечной паренхимы и «эхоплотного перимедуллярного кольца», проявляющегося в виде эхоплотного кольца по периферии почечной пирамидки, у половины больных), свидетельствующими о развитии склеротических изменений в почечных сосудах.

Этиологию этого явления связывают с уплотнением стенок aa. interlobares renis [12–13].

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие тесной взаимосвязи МАУ с давностью СД (r=0,42, div<0,05) и возрастом больного (r=0,30, div<0,05), систолического и диастолического АД (r=0,32, div<0,05; r=0,43, div<0,05), ультразвуковыми критериями нефропатии (r=0,31, div<0,05), с имеющимися у части больных уродинамическими нарушениями – пиелоэктазией и дилатацией почечных лоханок, транзиторным почечно-мочеточниковым рефлюксом І–ІІ степеней, обусловленными, возможно, вегетативной нейропатией (r=0, 31, div<0,05).

Методом дисперсионного факторного анализа отобран комплекс клинико-инструментальных показателей, значения которых достоверно различимы по мере увеличения стадии ДН. Такими показателями явились наличие АКН (суммарный балл КВТ), систолическое и диастолическое АД, ММ/ППТ (F=5,4, div=0,005; F=4,1, div=0,05; F=4,4, div=0,01; F=3,9, div=0,05).

Гипертрофия ЛЖ с диастолическими нарушениями встречалась у пациентов с диабетической нефропатией в 64%. Установленные корреляционные связи между массой миокарда и МАУ (r=0,56, div<0,05), СКФ (r=0,51, div<0,05) позволяют предположить, что формирование гипертрофии миокарда при диабетической нефропатии начинается задолго до развития почечной недостаточности, в ряде случаев – на субклинических стадиях диабетического поражения почек.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что автономная кардиоваскулярная нейропатия влияет на формирование ДН. Результаты исследования внутрипочечной гемодинамики у детей с ДН в стадии МАУ с АКН и диабетической кардиопатией различной степени выраженности представлены в таблице 3.

По данным литературы, у здоровых детей индексы сопротивления на различных уровнях почечной артерии незначительно колеблются в пределах нормальных значений и к 8–10 годам достигают показателей взрослых [9]. Исходя из этого в настоящее исследование были включены соответственно дети старше 10 лет, в группу контроля входили дети соответствующего возраста.

В первую подгруппу с сегментарными диастолическими нарушениями ЛЖ и незначительно выраженной автономной нейропатией входило 11 детей с суммарным баллом КВТ=0–1 баллов, во вторую подгруппу – с гипертрофией ЛЖ, диастолическими нарушениями и умеренной АКН – девять детей с суммарным баллом КВТ=1,5 и выше.

У пациентов первой подгруппы не выявлялось статистически значимых различий в параметрах кровотока в междольковых и дуговых артериях по сравнению с контрольной группой. Значимое снижение в индексах резистивности получено у больных с гипертрофией ЛЖ и умеренной АКН на уровне дуговых артерий (рис. 2 и рис. 3). Коэффициент RI ПМА/RI ДА имел статистически значимые различия также у пациентов второй подгруппы (1,05±0,14 и 1,17±0,1, div<0,05).

Выявлены достоверные корреляции (div<0,05) между суммарным баллом КВТ (r=–0,32, r=–0,35) и значениями периферического сопротивления ренальных сосудов на уровне дуговых артерий (PI, RI).

Обсуждение

Из представленных данных следует, что автономная нервная система играет значительную роль в регуляции сосудистого тонуса. Вегетососудистый дисбаланс, по данным проведенного исследования, сопровождался нарушениями почечной гемодинамики, степень которых зависела от выраженности вегетативной недостаточности.

Как известно, симпатическая активация вызывает вазоконстрикцию почечных сосудов [14–16]. При АКН почечная регуляция страдает из-за сниженного тонуса почечных артерий и повышения ренального кровотока вследствие недостаточных симпатических влияний. По данным многих авторов, изменение почечного кровотока из-за патологического их кровенаполнения считается одним из звеньев патогенеза хронических нефропатий, а также уродинамических нарушений, ведущих к быстрому развитию артериальной гипертензии и поражению миокарда [14, 15].

Так, проведенные исследования ренальной гемодинамики у детей при артериальной гипертензии, развившейся на фоне нефрологических заболеваний, выявили различную степень снижения индексов сопротивления почечных сосудов [16].

В последних работах показано изменение почечного кровотока при вегетососудистой дистонии, эссенциальной артериальной гипертензии и автономной нейропатии (в случае с СД1) [8, 14–17].

В клинических исследованиях Poulson, Hansen, Mogensen и соавт. в 1994–1997 гг. показано, что АКН, лежащая в основе нарушения циркадного ритма АД, приводит к усилению МАУ на фоне внутрипочечной вазодилатации и повышенного в ночное время суток АД [18–19].

Нарушения сердечно-сосудистой иннервации лежат в основе диагностики автономной нейропатии в целом, даже при регистрации одного симптома дисфункции АКН, в том числе и на субклинической стадии [20, 21].

Это дало возможность предположить, что одним из патогенетических механизмов рано развивающейся ДН вследствие дисрегуляции сосудистого тонуса в почечных артериях, приводящей к развитию артериальной гипертензии и гипертрофии ЛЖ, является автономная нейропатия.

Увеличение массы миокарда ЛЖ при ДН непосредственно связано с повышением артериального давления, хотя не является единственным фактором (в последнее время большое внимание уделяется анемии в развитии гипертрофии миокарда при почечной патологии) [22].

Допплерографические исследования почечного кровотока, по данным разных авторов, показывали противоречивые результаты в использовании показателей почечной гемодинамики для различных стадий ДН [9, 12, 13].

По результатам исследований Breyer J.A., Grunert D. в ранней субклинической стадии диабетического поражения почек, характеризующейся гиперфильтрацией, наблюдается почечная прегломерулярная вазодилатация и, как следствие, снижение индексов резистивности внутрипочечных сосудов [9, 12].

В работах Пыкова М.И., Труфановой А.В, Сивоуса Г.И. показано, что у больных с МАУ и протеинурией на уровнях междолевых и дуговых артерий отмечено снижение средних показателей периферического сопротивления ниже нормальных значений. По мере увеличения степени тяжести ДН показатели кровотока имели тенденцию к снижению на всех уровнях почечных сосудов [23].

Увеличение индекса резистивности при клинически манифестной стадии ДН связывают с ухудшением гломерулярной функции (корреляции между RI и уровнем клиренса креатинина) и прогрессированием атеросклеротического поражения почечных сосудов [12, 24–26].

Предполагается, что два осложнения сахарного диабета – АКН и ДН не существуют независимо друг от друга, их взаимосвязь имеет важное патогенетическое значение.

Следовательно, на показатели периферического сопротивления внутрипочечных сосудов при развитии диабетической ангиопатии влияет уровень склерозирования почечных сосудов, ведущий к повышению RI и PI, а также автономная нейропатия.

Вегетативная дисфункция, ведущая к снижению тонуса в мелких почечных сосудах у детей с ДН в стадии МАУ и протеинурии, может маскировать формирование диабетической микроангиопатии у детей с СД. Так, индексы периферического сопротивления у обследованных нами пациентов с ДН в стадии микроальбуминурии и протеинурии не были повышены по сравнению с контрольной группой здоровых детей.

В то же время стадия МАУ диабетической нефропатии сопровождалась склеротическими изменениями в почечных сосудах при ультразвуковом сканировании в В-режиме (синдром повышения эхогенности почечной паренхимы и «эхоплотного перимедуллярного кольца»).

Полученные нами результаты не противоречат данным литературы. По результатам многих исследований, в группах больных с ДН отмечалось достоверное снижение показателей периферического сопротивления интраренальных сосудов.

Выявленная нами в проведенном исследовании тенденция к повышению индексов резистивности внутрипочечных сосудов у пациентов с протеинурией по сравнению с субклинической стадией ДН, вероятно, связана с дальнейшим прогрессированием диабетической микроангиопатии, склерозированием почечных сосудов.

Выводы

1. Дисрегуляция ренального сосудистого тонуса вследствие симпатической недостаточности приводила к быстрому прогрессированию диабетической нефропатии и, как следствие, быстрому развитию артериальной гипертензии и гипертрофии левого желудочка.

2. Наиболее чувствительными допплерографическими параметрами, позволяющими диагностировать нарушения ренального кровотока у детей с СД1, оказались показатели PI и RI в сегментарных и почечных артериях.

Прогностически неблагоприятное значение по развитию ДН имело повышение индекса RI ПМА/RI ДА.

3. Значения периферического сопротивления внутрипочечных сосудов при развитии диабетической нефропатии определялись выраженностью АКН и уровнем склерозирования почечных сосудов.