Влияние гомоцистеинемии на развитие диабетической нефро- и ретинопатии у подростков

Современная тактика ведения сосудистых осложнений при сахарном диабете (СД) предполагает максимально раннюю диагностику, профилактику и лечение [1,2]. Совершенствование методов инсулинотерапии, коррекция метаболических нарушений, лечение ранних стадий диабетической микроангиопатии позволяют улучшить прогноз осложнений данной категории больных. Выявление независимых факторов риска диабетической нефро- и ретинопатии, доступных фармакологической коррекции, можно рассматривать также, как одну из превентивных мер в развитии осложнений. В настоящее время существует ряд теоретических предпосылок, определяющих значение повышения уровня гомоцистеина в патогенезе диабетичесих ангиопатий [3, 4].

Гомоцистеин – промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты – метионина, которым богаты продукты животного происхождения (мясо, молочные продукты и др.). Как и другие аминокислоты, гомоцистеин участвует в образовании белков организма и экскретируется почками. Нормальным считается уровень гомоцистеина у взрослых в крови натощак от 5 до 15 мкмоль/л. У детей и подростков этот показатель составляет около 5 мкмоль/л [5]. В течение жизни средний уровень гомоцистеина увеличивается на 3–5 мкмоль/л. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек.

Известны основные причины умеренной гомоцистеинемии. Наиболее значимыми являются наследственная предрасположенность, главным образом гомозиготное носительство С677Т полиморфизма гена МТГФР и/или дефицит ряда витаминов группы В [4, 6]. К негативным эффектам гомоцистеина относят его прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов с развитием эндотелиальной дисфункции, способность стимулировать тромбообразование, активируя систему свертывания крови и агрегацию тромбоцитов, повышение митотической активности гладкомышечных клеток сосудов [6].

Актуальность проблемы в педиатрической диабетологии обусловлена тем, что пациенты пре- и пубертатного периода наиболее уязвимы для развития диабетических микроангиопатий [1,2].

Целью настоящего исследования являлось изучение влияния гомоцистеинемии как независимого фактора риска в развитии диабетической нефро- и ретинопатии у детей и подростков.

Материалы и методы

Обследовано 29 подростков с СД1. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа – подростки с диабетической нефропатией (ДН) (n=10); 2-я – с диабетической ретинопатией (ДР) (n=9); 3-я – группа контроля (n=10), подростки с длительностью СД более 5 лет без признаков диабетической микроангиопатии.

Большинство подростков 1-й группы имели диагностированную ДН на стадии микроальбуминурии (МАУ). Вери­фикация ДН проводилась согласно стандартам оказания медицинской помощи пациентам с СД1 с использованием тест-полосок «micral-test-2» (Roche, Германия). Критерием диагностики являлась МАУ в пределах 30–300 мг/сут., выявленная троекратно в течение месяца. Предпочтение данной методики обусловлено фактом весьма высокой физиологической изменчивости показателя альбуминурии в подростковом возрасте в течение суток. Данное обстоятельство следовало учитывать при сборе мочи в более короткие промежутки времени. При сборе мочи косвенно учитывалась степень компенсации углеводного обмена пациентов, а также отсутствие у них активного воспалительного процесса в мочевыделительной системе. У 1-й пациентки (из этой группы) диагностирована ДН в стадии протеинурии с сохранной азотовыделительной функцией почек, с симптомокомплексом неполного нефротического синдрома. У 8-ми пациентов 2-й группы диагностирована непролиферативная ДР (ОИ), у 1-го ДР (препролиферативная стадия – ОИ). Диагностика изменений сосудов глазного дна была осуществлена посредством обратной и прямой офтальмоскопии, исследование сетчатки – на щелевой лампе с помощью асферических линз. Также проводилось фотографирование глазного дна с помощью фундус-камеры «Topcon» (Япония).

Уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) определяли при помощи анализатора DCA 2000тм.

Для определение уровня гомоцистеина использовали метод ИФА с использованием реактивов Axis-Shields (Норвегия) в лаборатории «МедЛаб» (Санкт-Петербург).

Данные представлены как М±SD. Различия всех показателей обследованных пациентов статистически оценивались по тесту ANOVA и t-критерию Стъюдента, различие p<0,05 рассматривалось как статистически значимое.

Все обследованные дали информированное согласие на проведение исследования.

Результаты и их обсуждение

Исследование уровня гомоцистеина в плазме у пациентов в 1-й группе с ДН выявило более высокие значения (6,4±1,6 мкмоль/л, n=10) по сравнению с пациентами 2-й группы c ДР (5,3±0,73 мкмоль/л, n=9) и 3-й группой контроля (5,6±1,8, n=10). Следует отметить, что группы сравнения статистически не различались по возрасту (15,8±2,4 лет – 1-я, 15,7±2,5 – 2-я и 3-я – 15,2±2,3 со­ответственно), возрасту дебюта диабета (в среднем он составил 10,7±1,1; 9,7±1,4; 11,7±1,4), длительности заболевания (7,2±2,8; 9,1±2,5; 8,5±2,1) соответственно. Показатель НbА1с в трех группах был практически одинаковым и в среднем составил: 9,6±2,1%; 10,7±2,1; 9,8±3,0 соответственно.

Следует отметить, что в последнее десятилетие достаточно много работ посвящено гомоцистеинемии, а также ее генетическим основам в ассоциации с осложнениями СД. Исследования С677Т полимормизма гена МТГФР, основной наследственной детерминанты, определяющей умеренную гомоцистеинемию, показали ассоциацию с ДР и клиническими стадиями нефропатии при СД2 [4]. Нами была выявлена достоверно более высокая частота гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР у пациентов в ДН [7]. В дальнейшем мы наблюдали в динамике детей и подростков, у которых на ранних сроках СД1 было проведено генотипирование. Клинико-метаболическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Результаты 7-летнего катамнестического наблюдения 98 больных СД1 с различными аллельными вариантами гена МТГФР показали более высокую частоту новых случаев ДН у лиц с ТТ генотипом (0,3), которая была выше по сравнению с пациентами, имеющими генотип СС (0,1) и СТ (0,1) (p<0,05) [8]. Полученные нами данные явились основой для настоящего исследования-определения собственно уровня гомоцистеина у новой группы пациентов.

В цитируемых работах изучение влияния гомоцистеинемии на развитие ДН и ДР показывает неоднозначные результаты [3, 9]. В некоторых работах было выявлено отсутствие влияния гомоцистеинемии на развитие как нефро-, так и ретинопатии при СД [9]. Результаты других исследований показывают влияние повышенного уровня гомоцистеина на развитие диабетических микроангиопатий. В частности, при обследовании 92 больных с СД2 было установлено, что у пациентов с гомоцистеинемией признаки макро- и микроангиопатии (особенно нефропатии) наблюдались чаще, чем у больных с нормальным уровнем гомоцистеина [3]. Возможным объяснением таких расхождений в полученных данных могут быть различия методологических подходов, клиническая гетерогенность обследованных больных, этнические различия наследственных факторов, особенности характера питания в различных популяциях.

В нашем исследовании показатели уровня гомоцистеина были выше у пациентов с ДН при сравнении с группой больных ДР и контрольной группой. Возможное большее участие гомоцистеинемии в патогенезе ДН по сравнению с ДР может быть объяснено особенностями перфузии в сосудах различной локализации. В норме общая суточная фильтрация жидкости через мембраны всех капилляров тела равна 4 л. В то же время скорость клубочковой фильтрации в почках составляет 180 л в сутки и снижение данного показателя не характерно для ранних стадий ДН. Нарушение перфузии в сосудах сетчатки имеет иные особенности. Для больных с ДР характерно снижение кровотока при появлении кровоизлияний, отека сетчатки и запустевания сосудов. Уже на начальных этапах ангиоретинопатии происходит микротромбирование капилляров и формируются неперфузируемые микрососуды [10]. В связи с этим, гомоцистеинемия может иметь неравнозначную степень повреждающего эффекта на сосуды различной локализации. Возможно также, что в развитии ДН имеет место большая степень генетической детерминации по сравнению с ДР [7].

По результатам исследования следует отметить, что пациенты с показателями гомоцистеина, превышающими средневозрастную норму, встречались во всех исследуемых группах. Учитывая возраст обследуемых, не исключено развитие у них осложнений, в т.ч. ДН, с увеличением длительности диабета. В связи с этим, целесообразно наблюдать этих пациентов, как «группу риска» раннего дебюта диабетических микроангиопатий, уделяя особое внимание метаболическому контролю. Обсуждения заслуживает вопрос коррекции гомоцистеинемии. С этой целью следует использовать диетические рекомендации (гипометиониновая диета), применение профилактических и лечебных курсов витаминов группы В [11]. В настоящее время разработан комбинированный комплекс, содержащий лечебные дозы фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 («Ангиовит»).

В заключение следует отметить, что для подтверждения достоверности результатов требуется большая, случайная выборка пациентов с СД1 в данной возрастной группе, а также наблюдение больных в динамике.

Выводы

1. По результатам исследования уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов с ДН был выше, чем у больных ДР и группе контроля.

2. Определение уровня гомоцистеина при дальнейшем изучении может позволить ввести в клиническую практику определение его как дополнительного лабораторного показателя с целью более раннего выявления ДН на доклинической стадии.

3. Определение у подростков с СД повышения уровня гомоцистеина в плазме крови требует дополнительного введения необходимой диеты и медикаментозной терапии.