Полиморфизм генов HLA класса II и CTLA4 здоровых бурят и больных сахарным диабетом 1 типа в Бурятской Республике

Цель. Идентифицировать аллели 3 генов локуса HLA класса II в двух группах бурят (больных СД 1 и здоровых) с последующим определением диабетогенных гаплотипов. Исспледовать диморфизм гена CTLA4, определить частоты аллелей и генотипов указанных однонуклеотидных полиморфизмов в двух группах бурят (больных СД1 и здоровых) и поиск возможных ассоциаций этих SNP с развитием СД 1 в данной популяции. Материалы и методы. Все больные СД1 и лица контрольной группы относятся к бурятской популяции. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови проводили по модицифированной методике Gemmell. Идентифицировали аллели локуса HLA. Результаты. Анализ распределения аллелей показал статистически значимые отличия в частотах аллелей DRB1*15, DRB1*11,
DQA1*0102, DQA1*0301,DQB1*0302, DQB1*0602-8. Частоты других аллелей генов HLA незначительно отличались у больных и здоровых индивидуумов или эти отличия не были достоверными. Среди вычисленных показателей OR максимальное значение отмечено для аллеля DQB1*0302. Обнаружена позитивная ассоциация гаплотипа DRB1*08 ? DQA1*0301 ? DQB1*0302. Выводы. Гаплотип DRB1*08 ? DQA1*0301 ? DQB1*0302 является гаплотипом, наиболее предрасполагающим к развитию СД 1 типа в бурятской популяции. "Классический" высоко предрасполагающий генотип в европеоидных популяциях DRB1*04 ? DQA1*0301 ? DQB1*0302 / DRB1*17 ? DQA1*0501 ? DQB1*0201 в группе здоровых бурят не наблюдается, а у группе больных частота его составляет 0,068 (примерно 7%), тогда как в европеоидной группе больных СД 1 частота его достигает 35%. Ассоциаций какого-либо из изученных полиморфных маркеров гена CTLA 4 с предрасположенностью к СД1 в бурятской популяции не выявлено.

HLA класса II, CTLA4, Бурятская Республика, сахарный диабет 1 типа

1. Todd J.A. Genetic analysis of type 1 diabetes using whole genome approaches.//Proc Nat Acad Sci USA.- 1995-Vо1.92.-№19.-Р.8560- 85б5.

2. Redondo M., Eisenbarth G. Genetic control of autoimmuniti in Typel diabetes and assotiated disorders.//Diabetologia.- 2002- Vol. 45.-P.605-622.

3. S.Anjos, C.Polychronakos. Mechanisms of genetic susceptibility to type I diabetes: beyond HLA. //Molecular Genetics and Metabolism.-2004.- Vol.81.-P. 187-195.

4. Nerup J., Plats P., Anderson 0.0 . et al. HL-A antigens and diabetes mellitus.// Lancet.-1974.-Vol.l2.-P.864-866.

5. Park Y.S., Wang C.Y., Ко K.W. et al. Combinations of HLA DR and DQ molecules determine the susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus in Koreans. //Hum. Immunol- 1998.- Vol.59.-P.794-801.

6. Redondo M.J., Fain P.R., Eisenbarth G.S. Genetics of Type 1A Diabetes // Recent Prog Horm Res.-2001.-Vol.56.-P.69-89.

7. Осокина И.В., Болдырева М.Н., Ширшина Р.К., Гуськова И.А., Богато- ва О.В., Грудакова Е.Г., Кабдулова Д. О., Алексеев Л.П.. // Сахарный диабет.-2001-№ 4.-С.8-9.

8. Karvonen М, Tuomilentho J, Libman I, et al. . A review of the recent epidemio logical data on incidence of type 1 diabetes mellitus world wide. //Diabetologia - 1993- Vol.36.-P. 883-892.

9. Boldyreva М., Trofimov D., Guskova I., Demidova I., Zilov A., Dedov I., Alexeev L. HLA genetic markers of IDDM in buriat population. //Human Immunology. - 1996.-Vо1.47.-№1-2.-Р.156.

10. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В., Болдырева М.Н., Демидов И.Ю., Трофимов Д.Ю., Хаитов P.M. //Сахарный диабет.-1999-№1.- С -19-21.

11. Biancone L., Deambrosis I., Camussi G. Lymphocyte costimulatory receptors in renal disease and transplantation. //J. Nephrol.- 2002-Vol.l5.- P.7-16.

12. J.G.Gribben, G.J.Freeman, V.A.Boussiotis et al. CTLA4 mediates antigenspecific apoptosis of human Т cells.//Proc.Natl.Acad.Sci. USA. -1995- Vol.92.-P. 811-815.

13. Amundsen S., Naluai A, Ascher H. et al. Genetic analysis of the CD28/CTLA4/ICOS (CELIAC3) region in coeliac disease.//Tissue Antigens.- 2004-Vol.64.-P.593-599.

14. Ahmed S., lhara K., Nakashima H.et al. Association of CTLA-4 but not CD28 gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus in the Japanese population. //Rheumatology. - 2001-Vol. 40.-P. 662-7.

15. Luhder F., Chambers C., Allison J.P. et al. Pinpointing when Т cell costimulatory receptor CTLA-4 must be engaged to dampen diabetogenic Т cells .// PNAS USA- 2000-P. 12204-12209.

16. Luhder F., Hoglund P., Allison J.P. et al. Cytotoxic Т lymphocyteassociated antigen 4 (CTLA-4) regulates the unfolding ofautoimmune diabetes .// J.Exp.Med. -1998-Vol.187.-P. 427-432.

17. Karandikar N.J., Eagar T.N., Vanderlugt C.L. et al. CTLA-4 downregulates epitope spreading and mediates remission in relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis//J. Neuroimmunol .-2000- Vol.l09.- P.173-180 .

18. Nistico L., Buzzetti R., Pritchard L. et al. The CTLA4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, typel diabetes.//Hum. Mol. Genet.- 1996-Vol. 5.-P. 1975-80.

19. Donner H., Rau H., Walfish P. et al. CTLA4 alanin-17 confers genetic susceptibility to Graves' disease and to typel diabetes mellitus. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1997-Vol. 82.-P. 143-146.

20. Marron M., Raffel L., Garchon H. et al. Insulin-depended diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups.// Hum. Mol. Genet-1997-Vol. 6.-P. 1275-1282.

21. Kotsa К., Watson P. A CTLA4 gene polymorphism is associated with both Graves' disease and autoimmune hypothyroidism.// Clin. Endocrinol.- 1997-Vol. 46.-P.551-554.

22. Kouki Т., Sawai Y., Gardine C. et al. CTLA-4 gene polymorphism at position 49 in exon 1 reduces the ingibitory function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves' disease.//J. ImmunoL- 2000- Vol. 165. -P.6606-611.

23. Yanagawa Т., Taniyama M., Enomoto S. et al. CTLA4 gene polymorphism confers susceptibility to Graves' disease in Japanese. // Thyroid .-1997-Vol. 7.-P. 843-846.

24. Harbo H., Celius E., Vartdal F. et al. CTLA4 promoter and exon 1 dimorphisms in multiple sclerosis. //Tissue Antigens.- 1999-Vol.1.-P. 106-110.

25. Yanagawa Т., Kristianses 0., Mato E. et al. Lack of association between CTLA4gene polymorphism and IDDM in Japanese subjects. // Autoimmunity.- 1999.-Vol.29.-P.53-57.

26. Osei-Hhyaman D., HouL., Zhiyin R .et al. Association of a novel point mutation (C159G) of the CTLA4 gene with Type 1 Diabetes in West Africans but not in Chinese.// Diabetes.- 2001.-Vol.50.-P. 2169-2171.

27. Анализ генома. Методы.// Пер. с англ./Под редакцией К.Дейвиса. - M.: Мир, 1990. -246с.

28. Ezquieta В., Jariego С., Varela J.M. et al. Microsatellite markers in the indirect analysis of the steroid 21-hydroxylase gene. // Prenat. Diagn. - 1997. - Vol. 17(5). -P.429-434.

29. Liu M.-F., Wang C.-R., Chen P.-C. et al. Increased expression of soluble cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 molecule in patients with systemic lupus erythematosus. // Scandinavian J of lmmunol.- 2003.- Vol. 57(6).-P. 568-72.

30. Woolf B.On estimating the relation between blood group and disease//Am. Hum. Genet.-1955.-Vol9.-P.251.

31. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика.//Практика. Москва1999.

32. M.Zamani, J-J.Cassiman. Reevaluation of the Importance of Polymorphic HLA Class II Alleles and Amino Acids in the Susceptibility of Individuals of Different Populations to Type I Diabetes.// Am. J. of Medical Genetics,- 1998.- Vol76.-P.183-194.

33. Савостьянов К.В., Чистяков Д.А., Петунина И.А. и др. Генетическая предрасположенность к развитию диффузного токсического зоба в популяции Москвы.// Проблемы эндокринологии.-2004.-Т.50 №6, стр. 10-13.

34. Heward J., Allahabadia A., Armitage M., et al. The development of Draves' disease and the CTLA4 gene on chromosome 2q33.// J of Clin Endocrinol and metabol.- 1999.-Vol.84.-P.2398-2401.

35. E. Yung, P. S. Cheng, T. F. Fok at al. CTLA-4 gene A-G polymorphism and childhood. Graves' disease.// Clinical Endocrinology.-2002.-Vol.56.- P.649-653.

36. T.Awata, Y.Kanazawz. Genetic marker for insulin-dependet diabetes mellitus in Japanese.//Diabetes Res and Clin Pract.-1994.-Vol. 24.- P.83-87.

37. S.Murao, H.Makino, Y.Kaino et al. Differences in the Contribution of HLA-DR and -DQ Haplotypes to Susceptibility to Adult- and Childhood- Onset Type 1 Diabetes in Japanese Patients.//Diabetes.- 2004.-Vol.53.- P. 2684-2690.

38. DERI Group (Diabetes Epidemiology Research International Group). Geographical patterns of childhood insulin-dependent diabetes mellitus.// Diabetes.- 1988.-Vol.37.- P.1113-1119.

39. Chistiakov D.A., Savostanov K.V., Nosikov V.V. CTLA4 gene polymorphisms are associated with, and linked to, insulin-dependet diabetes mellitus in a Russian population.//BMC Genetics.-2001 .-Vol.2( 1). -P. 6-10.