Российские результаты международного исследования EDGE: эффективностьи безопасность вилдаглиптина в сравнении с другими пероральными сахароснижающими препаратами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет 2 типа (СД2) – это хроническое прогрессирующее заболевание, включающее в себя комплекс патофизиологических нарушений [1]. Несмотря на то, что практически все перораральные сахароснижающие препараты (ПССП) в целом эффективно снижают уровень глюкозы крови, ни один из них не способен поддерживать адекватный гликемический контроль в течение длительного периода времени [2]. Метформин, который является одним из самых распространенных и широко применяемых препаратов первой линии терапии во всем мире при лечении СД2, не обеспечивает достижения целей гликемии у значительной части пациентов [3, 4]. 

Таким образом, долгосрочное управление заболеванием требует интенсификации терапии через определенный период времени [3]. Достижение долгосрочных целей гликемического контроля сопряжено с необходимостью предусмотреть потенциальные побочные эффекты терапии для того, чтобы обеспечить оптимальный баланс между хорошим контролем заболевания и минимальным риском развития нежелательных явлений, оказывающих влияние на прогноз заболевания и качество жизни пациентов с СД2 [3, 5]. 

В связи с широкой распространенностью СД2 и неизбежно возникающей необходимостью применения комбинированной терапии у таких пациентов, чрезвычайно важной является оценка различных режимов сахароснижающей терапии в реальной клинической практике.

Вилдаглиптин – это высокоэффективный пероральный селективный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), доказавший свою эффективность и хорошую переносимость у пациентов с СД2 как в монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП [6]. 

Цель исследования EDGE

- сравнение эффективности и безопасности терапии вилдаглиптином в сравнении с другими ПССП у пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии на монотерапиии метформином в условиях реальной клинической практики. Исследование проводилось в пяти регионах мира в 27 странах (Восточная Азия, Европа, Латинская Америка, Индия, Ближний Восток) (рис. 1.). В данном исследовании вилдаглиптин назначался в соответствии с инструкцией по применению препарата.

Для осуществления задач исследования проводился сравнительный анализ данных по доле пациентов, получающих лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина, с другими двойными комбинациями ПССП с позиций успешности терапии и профиля нежелательных явлений. Цель терапии определялась как получение ответа на терапию (снижение НbА1с>0,3%) в течение 12 месяцев и отсутствие признаков непереносимости, таких как:

• периферические отеки;
• доказанные эпизоды гипогликемии;
• выбывание из исследования по причине нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); 
• значительный набор массы тела (≥5%).

Материалы и методы 

Первичная конечная точка эффективности: количество пациентов со снижением уровня HbA1c к концу исследования >0,3% от начального без периферических отеков, доказанных эпизодов гипогликемии, преждевременного выбывания из исследования в связи с НЯ со стороны ЖКТ или значительного набора массы тела (≥5%) после 12 месяцев терапии.

Конечными точками по оценке безопасности являлись: количество смертей, серьезных НЯ (СНЯ) и НЯ, а также относительное и ожидаемое число смертей.

Исследование было 12-месячным, наблюдательным, многоцентровым, послерегистрационным, проспективным, когортным. В исследование включались пациенты старше 18 лет, принимавшие ранее монотерапию метформином по поводу СД2, которым лечащий врач назначил дополнительный ПССП в связи с неудовлетворительным состоянием гликемического контроля. Пациент включался в одну из когорт: (I) вилдаглиптин или (II) другие ПССП, включая препараты сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидиндионы (ТЗД), глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы (ИАГ). 

Всего в исследование в мире было включено 45 868 пациентов. В когорту вилдаглиптина было определено 29 759 пациентов, в группу сравнения 16 078 пациентов. Средний уровень НbА1с среди всех пациентов, включенных в исследование в мире, на старте терапии составил 8,2%. 

В России в исследование было включено 1650 пациентов: 921 – в когорту вилдаглиптина, 729 – в когорту сравнения. Из этих пациентов в статистический анализ вошли: 919 пациентов из группы вилдаглиптина и 728 пациентов из группы сравнения (2 и 1 пациент в группах соответственно не были включены в анализ в связи с отклонениями от протокола).

В связи с тем, что терапия назначалась не рандомизированно – демографические характеристики пациентов не сбалансированы между когортами. Однако основные показатели контроля гликемии были сравнимы в обеих группах и составляли 8,1±0,99% в группе вилдаглиптина и 8,0±0,89% в группе сравнения. Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 57 лет, длительность диабета 4,7 лет (табл. 1).

Среди пациентов, включенных в исследование, большая часть получала комбинированную терапию метформином и вилдаглиптином (n=706), метформином и ПСМ (n=619), ПСМ и вилдаглиптином (n=195), однако встречались и другие комбинации (табл. 2).

С учетом высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в популяции пациентов с СД2, на старте терапии дополнительно были оценены факторы риска: артериальная гипертензия, дислипидемия, наличие ССЗ и хронических сосудистых осложнений в анамнезе (табл. 3, 4). Эта оценка проводилась на основании наличия записей о соответствующей патологии в амбулаторной карте больного. У значительного числа пациентов (более 60% в обеих группах) была зафиксирована артериальная гипертензия, а также нарушения липидного обмена (более 30% пациентов в каждой группе).

Статистический анализ

Вероятность успеха анализировалась, используя метод логистической регрессии с переменными параметрами для определения отношения вероятности (ОВ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). ОВ отражает отношения в возможности достижения успеха у вилдаглиптина или вилдаглиптина в сочетании с метформином по отношению к успеху у препаратов сравнения (других ПССП). Модель контролировалась в отношении потенциальных влияющих факторов.

Вопросы этики и надлежащей клинической практики

Настоящее наблюдательное исследование было запланировано и проведено в соответствии с согласованным трехсторонним руководством Международной конференции по гармонизации и надлежащей клинической практике, с применимыми региональными нормативными требованиями (включая Европейскую Директиву 2001/20/EC, раздел 21 Свода Федеральных норм и правил США, и Министерства охраны здоровья, труда и социального обеспечения Японии), и с этическими принципами, сформулированными в Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом или экспертным советом каждой медицинской организации. От всех пациентов было получено письменное информированное согласие.

Результаты

Показатели эффективности оценивались на каждом визите пациента, который проходил в соответствии с локальными требованиями по частоте визитов в рутинной клинической практике. Ключевые параметры оценивались на начальном визите и через 12 месяцев.

Соотношение числа пациентов, достигших первичной конечной точки, было выше в группе вилдаглиптина, чем в группе сравнения, как показано на рис. 2 (первичная конечная точка определялась как количество пациентов со снижением уровня HbA1c к концу исследования >0,3% от начального без периферических отеков, доказанных эпизодов гипогликемии, преждевременного выбывания из исследования в связи с НЯ со стороны ЖКТ или значительного набора массы тела (≥5%). Первичной конечной точки в группе вилдаглиптина достигли 744 человека против 460 пациентов в группе сравнения.

При анализе среднего уровня гликированного гемоглобина отмечена тенденция к его снижению в обеих группах. В группе вилдаглиптина отмечалось снижение НbА1с на 1,3%, в группе сравнения на 0,8%. На рис. 3 представлена динамика среднего значения НbА1с в обеих группах. В среднем снижение уровня НbА1с в течение 12 месяцев было более выраженным в группе вилдаглиптина, чем в группе сравнения. Межгрупповая разница составила -0,5% (p <000,1) (табл. 5).

Безопасность и переносимость комбинации вилдаглиптина и метформина оказались в целом аналогичными таковым в группе сравнения, как показано в таблицах 6 и 7, встречаемость НЯ и СНЯ была сопоставимой в обеих группах. Всего было зарегистрировано 5 СНЯ в группе вилдаглиптина и 3 СНЯ в группе сравнения.

Гипогликемия определялась как синдром, обусловленный патологически низким уровнем глюкозы в плазме крови. Перенесенные пациентом гипогликемические состояния (оцененные врачом) фиксировались в электронной карте пациента. Пациенты могли описывать случай гипогликемии, перечисляя следующие (но не ограничиваясь только ими) симптомы: адренергические (сердцебиение, дрожь, судороги, нарушение равновесия), холинергические (потливость), глюконейропенические (головокружение, чувство голода, нечеткость зрения, нарушения двигательной функции, спутанность сознания или неадекватное поведение). Также мог быть самостоятельно зафиксированный и задокументированный низкий уровень глюкозы в плазме крови в этот момент. Пациенты расценивались как перенесшие гипогликемию, если у них произошло любое гипогликемическое событие, подтвержденное врачом, в любое время на протяжении 12-месячного наблюдательного периода.

На рис. 4 представлено количество пациентов, перенесших хотя бы один подтвержденный эпизод гипогликемии, где видно, что число эпизодов гипогликемии было выше в группе сравнения (n=25), чем в группе вилдаглиптина (n=10). В группе сравнения чаще всего эпизоды гипогликемии наблюдались у пациентов, получавших комбинацию метформина с ПСМ (n=23), а также ПСМ с ТЗД (n=1) и метформина с ТЗД (n=1). В группе вилдаглиптина гипогликемии наблюдались у пациентов, получавших комбинации метформина с вилдаглиптином (n=4) и вилдаглиптина с ПСМ (n=6).

Выводы

По результатам исследования, целью которого являлась оценка применения различных комбинаций ПССП в условиях реальной клинической практики, количество пациентов, отвечающих на терапию без проблем с переносимостью (таких, как гипогликемия, набор массы тела, НЯ со стороны ЖКТ и периферические отеки) было выше в группе вилдаглиптина. Вместе с тем отмечено более значимое снижение уровня НbА1с в группе вилдаглиптина, чем в группе сравнения. Количество НЯ и СНЯ было соизмеримо в обеих группах. Однако количество учтенных гипогликемических эпизодов было значительно выше в группе сравнения. Таким образом, исследование комбинаций вилдаглиптина с метформином и другими ПССП в реальной клинической практике на большом количестве пациентов показало высокую сахароснижающую эффективность этих комбинаций и высокую степень безопасности, особенно в отношении развития гипогликемических эпизодов в сравнении с другими режимами сахароснижающей терапии.