Инсулинотерапия и масса тела. Преимущества применения двухфазного аналога инсулина НовоМикс 30

Рекомендуемый сегодня индивидуализированный терапевтический подход при сахарном диабете (СД) подразумевает оптимальный баланс эффективности и риска нежелательных явлений у каждого больного. Прибавка массы тела (МТ) является одним из наиболее значимых негативных последствий гипогликемизирующей терапии. 

Проблема избыточного веса при СД, преимущественно 2 типа (СД2), традиционно находится в центре внимания медицинских специалистов. Прежде всего, избыточная МТ является основным фактором формирования гипергликемии, опосредованной инсулинорезистентностью, со всеми последствиями в виде развития и прогрессирования осложнений СД. Кроме того, прибавка МТ повышает риск артериальной гипертонии, дислипидемии и других состояний, ведущих к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, а также к росту заболеваемости в целом.

До 80–90-х гг. прошлого века компенсация углеводного обмена у большинства больных СД была в лучшем случае субоптимальной, и эффект прибавки МТ не был такой распространенной проблемой. С осознанием важности поддержания гликемического контроля благодаря результатам исследований DCCT, UKPDS, Kumamoto и др., а также с появлением доступных технологий самоконтроля гликемии и определения гликированного гемоглобина HbA1c, она приобрела серьезную значимость.

Главная терапевтическая цель при СД – оптимизация углеводного обмена – нередко сопровождается нарастанием МТ. Прибавка МТ характерна не только для больных на инсулинотерапии, но может сопровождать лечение препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, и, в меньшей степени, глинидами. 

Основным фактором, обеспечивающим прибавку веса на фоне интенсификации терапии, считается уменьшение глюкозурии [1]. Т.е., сугубо положительный эффект, приближение к терапевтическим целям, в определенной мере порождает негативный эффект в виде нарастания веса. 

С прибавкой МТ тесно ассоциируются частые гипогликемии, это было отмечено уже в исследовании DCCT с участием больных СД 1 типа, в группе интенсивной терапии [2]. Очевидным фактором, опосредующим гипогликемии и нарастание МТ, является чрезмерное потребление пищи во время гипогликемии [3]. 

Хорошо известен факт прямого воздействия инсулина на липогенез [4], а также его участие (особенно в количествах, превышающих физиологические) в центральных механизмах регуляции аппетита [5, 6]. В исследовании M. Rian именно фактор возрастания потребления энергии пациентами СД 1 и 2 типа вносил преимущественный вклад в прибавку МТ, по сравнению с оценивавшимися другими показателями: уровнем основного обмена, энерготратами за счет физической активности и даже снижением глюкозурии [7].

Однако когда констатируется факт нарастания МТ на фоне лечения инсулином, возможно некоторое преувеличение этого эффекта, которое происходит за счет того, что учитываются не все данные, в частности анамнестические. В исследовании E. Larger установлена высокая степень корреляции прибавки МТ после назначения инсулина с весом до выявления СД. К моменту назначения инсулина вес у обследованной когорты пациентов существенно снизился за счет декомпенсации [8]. Этот факт, бесспорно, уточняет положение вещей, но не умаляет значимости проблемы и необходимости противостоять нарастанию МТ на фоне инсулинотерапии. 

В последние годы все больше пациентов получают новые эффективные препараты, не вызывающие увеличения МТ, однако доля больных СД2 на инсулинотерапии постоянно растет и будет расти. Фактор снижения секреторных возможностей β-клетки (аномалии продукции инсулина) не позволяет ожидать исключения инсулина из терапевтического арсенала при СД2 в обозримом будущем. В связи с этим использование препаратов и режимов инсулинотерапии с минимальным влиянием на МТ является желательным и предпочтительным.

В этом отношении существенное преимущество демонстрируют препараты аналогов инсулина, как ультракороткого, так и пролонгированного действия. В данной публикации рассматривается влияние на МТ препарата инсулина НовоМикс 30 (НовоНордиск, Дания). Двухфазная смесь состоит из короткодействующего растворимого аналога инсулина аспарт (30%), обеспечивающего прандиальное гипогликемизирующее действие, и протаминированного инсулина аспарт (70%) в качестве пролонгированной фракции для поддержания базального уровня инсулинемии. 

Два наиболее крупных международных наблюдательных исследования по оценке эффективности и безопасности применения инсулина НовоМикс 30: IMPROVE™ и PRESENT™ (Physician's Routine Evaluation of Safety and Efficacy of NovoMix 30 Therapy) [9, 10]. В первое из названных исследований было включено 52 419 пациентов с СД2, которым назначена терапия инсулином НовоМикс 30 либо в виде старта инсулинотерапии, либо в качестве перевода с лечения другими сахароснижающими препаратами, в т.ч. препаратами инсулина. Уровень гликированного гемоглобина HbA1c снизился за 6 месяцев наблюдения на 2,3%. Когорта второго упомянутого исследования, PRESENT™, составила 3985 пациентов, переведенных с двухфазных человеческих препаратов инсулина на НовоМикс 30 [11]. Оно продолжалось также 6 месяцев, и уровень гликированного гемоглобина HbA1c достоверно снизился на 1,6%. Оба этих исследования наряду с впечатляющим улучшением гликемического контроля продемонстрировали не только отсутствие прибавки МТ, но даже небольшое ее снижение (на 0,1 и 0,32 кг соответственно, p<0,001 в обоих случаях) [12]. 

Несомненным преимуществом препаратов аналогов инсулина, и непосредственно НовоМикс 30, является меньшее, чем при лечении человеческими инсулинами, количество гипогликемий. Возможно, именно этот эффект вносит определяющий вклад в минимальную прибавку веса или ее отсутствие (а в ряде исследований констатировано даже небольшое снижение МТ). Так, в когорте пациентов исследования PRESENT, ранее получавших инсулин (в комбинации с пероральными препаратами или без них), после перевода на НовоМикс 30, значимо снизилось количество легких гипогликемий: с 9,0 до 2,3 эпизодов на пациента в год. Аналогичные результаты по легким гипогликемиям получены также в исследовании IMPROVE; число тяжелых гипогликемий в обоих исследованиях было очень низким [12]. 

Однако объяснить динамику МТ в процессе инсулинотерапии НовоМикс 30 только сокращением количества гипогликемий не удается. В рандомизированном открытом параллельном исследовании P. H. Kann и соавт. сравнивали терапию инсулином НовоМикс 30 (в режиме 2 инъекций) в комбинации с метформином и инсулином гларгин в комбинации с глимепиридом у «инсулин-наивных» (т.е. не получавших инсулина ранее) больных СД2. Разница в уровне HbA1c через 26 недель терапии была достоверно больше в группе НовоМикс 30 + метформин: различие между группами составило 0,5% (95% CI: 0,8; 0,2). В группе гларгин + глимепирид средняя прибавка МТ равнялась 1,5 кг (95 % CI: 0,84; 2,19; P<0,0001), в то время как в группе НовоМикс 30 + метформин достоверные различия в МТ исходно и через 26 недель терапии отсутствовали. Было зарегистрировано по одной тяжелой гипогликемии в каждой группе. Легких гипогликемий в группе НовоМикс 30 + метформин было больше (что, по-видимому, обусловлено преимущественно действием фракции инсулина ультракороткого действия – растворимого аспарта в НовоМиксе 30): 20,3% против 9,0% в группе гларгин/глимепирид (р=0,0124). Однако даже несмотря на этот факт, прибавка МТ в группе НовоМикс 30 + метформин отсутствовала, а в группе гларгин + глимепирид хотя и небольшая, но была отмечена [13].

В исследовании R.J. Ligthelm НовоМикс 30 назначался в одной, двух или трех инъекциях в день больным СД2, не компенсированным на лечении другими препаратами инсулина (НПХ, гларгин, двухфазные человеческие инсулины) или пероральными сахароснижающими препаратами («инсулин-наивные» пациенты) [14]. Все пациенты после 18 месяцев лечения инсулином НовоМикс 30 достигли существенного снижения уровня HbA1c (в среднем на 1,9%±0,1). При этом у 91% больных уровень HbA1c был ниже 7%, а у 52% – ≤6,5%. Лишь 15% пациентов сообщили о легких гипогликемиях. Прибавка МТ была отмечена только у «инсулин-наивных» больных, она составила в среднем 2,7 кг, а больные, прежде получавшие другие препараты инсулина, даже немного снизили МТ (в среднем на 0,6 кг).

Следует отметить, что «инсулин-наивные» пациенты, хотя не отличались по исходному уровню HbA1c, имели самый низкий вес в выборке, и в связи с этим можно предположить, что они потеряли больше килограммов к началу исследования (к сожалению, анамнестические данные в статье не приводятся). О феномене преувеличения эффекта нарастания веса на инсулинотерапии в случае недостаточного учета анамнестических данных (конкретно – данных о величине потери веса до назначения инсулина) уже говорилось выше.

Авторы публикации предлагают в числе прочих следующее объяснение снижению МТ при переводе на НовоМикс 30, по крайней мере, с двухфазных человеческих препаратов инсулина. Пациентам, получающим человеческие инсулиновые смеси, рекомендуют перекусы между основными приемами пищи для профилактики гипогликемий (так как уровень инсулинемии не полностью совпадает с колебаниями гликемии в постпрандиальный период). Более физиологический профиль инсулина НовоМикс 30 не требует таких перекусов, таким образом, потребление пищи (т.е. суточная калорийность) снижается. 

В исследовании M. Velojic-Golubovic и соавт. сравнивали эффективность применения инсулина НовоМикс 30 и человеческого двухфазного инсулина 30/70 у больных СД2 и ожирением (средний индекс массы тела (ИМТ) 34±2 кг/м2), ранее не получавших инсулин [15]. Препараты вводились в режиме двух инъекций, также пациенты получали 2000 мг метформина ежедневно. Через 3 месяца лечения снижение уровня HbA1c в группе на терапии инсулином НовоМикс 30 составило 2,5% (2,16–2,86%; 95% CI), а в группе на двухфазном человеческом инсулине – 1,18% (0,98–1,39%; 95% CI) – т.е. динамка была достоверно лучше на НовоМикс 30 (1,33%; p<0,05). Пациенты, получавшие НовоМикс 30, меньше прибавили в весе: 0,3±0,1 кг против 1,2±0,4 кг в группе человеческого двухфазного инсулина. Таким образом, у больных ожирением терапия инсулином НовоМикс 30 ассоциирована с лучшим гликемическим контролем и меньшей прибавкой МТ (если вообще можно назвать прибавкой МТ разницу в 0,3 кг). 

В исследовании японской популяции «инсулин-наивных» больных СД2 (K. Arai и соавт.), которым назначался либо НовоМикс 30 дважды в день, либо инсулин аспарт в режиме многократных инъекций с инсулином НПХ или без него, одной из целей было определение оптимального режима инсулинотерапии в зависимости от возраста, ИМТ и продолжительности СД [16].

В двух группах, первая на терапии НовоМикс 30 и вторая – на многократных инъекциях инсулина аспарт, 33 и 41 пациент соответственно имели ИМТ<25 кг/м2, а 21 и 20 соответственно ИМТ≥25 кг/м2. Через 6 месяцев лечения статистически значимых различий в уровне HbA1c между группами отмечено не было. Однако среди больных с ИМТ<25 кг/м2 целевого уровня HbA1c<7% достигли 33,3% на терапии инсулином НовоМикс 30 и 43,9% – на режиме многократных инъекций инсулином аспарт. А в группе пациентов с избыточной МТ соотношение было иным: уровня HbA1c<7% достигли 33,3% на терапии инсулином НовоМикс 30 и 15,0% на режиме многократных инъекций инсулина аспарт соответственно. Авторы делают вывод о том, что для больных с избыточной МТ более предпочтительным из двух примененных режимов инсулинотерапии явился режим двух инъекций инсулина НовоМикс 30. Такой вывод представляет несомненный интерес, хотя и нуждается в проверке, в том числе на других популяциях. 

Хорошо известно, что большую долю всех больных СД2 составляют люди пожилого возраста. Для этих больных особенно нежелательны колебания веса: как снижение, сопряженное с саркопенией, так и прибавка, усугубляющая сердечно-сосудистый риск и риск падений [17,18]. 

Крупная выборка пациентов пожилого возраста была оценена в корейской когорте исследования PRESENT™ (1720 больных старше 65 лет из общей выборки 5828 пациентов): оценивали эффективность, безопасность и удовлетворенность лечением препаратом НовоМикс 30 [19]. Эффективность применения инсулина НовоМикс 30 в когорте пожилых пациентов была высокой: зарегистрировано снижение среднего уровня HbA1c на 1,2% (с 9,1 до 7,9%) за 6 месяцев в условиях обычной клинической практики. Число гипогликемий сократилось с 3,02 до 1,31 эпизодов на пациента в год (на 43%), при этом важно подчеркнуть, что исходно многие больные уже были на инсулинотерапии в различных режимах. Авторы связывают такой эффект в основном с ультракороткой составляющей смеси, которая действует более физиологично в период после приема пищи в сравнении с человеческим инсулином. Прибавка МТ в исследовании был минимальна – в среднем 0,3 кг за 6 месяцев. Удовлетворенность лечением, вопреки распространенному мнению о негативной позиции пожилых больных СД в отношении инсулинотерапии, по результатам тестирования пациентов в данном исследовании возросла при сравнении с предшествовавшим вариантом терапии у большинства пациентов (84% пожилых пациентов ответили «удовлетворен» или «чрезвычайно удовлетворен» терапией НовоМикс 30). 

В целом эффективность и безопасность применения инсулина НовоМикс 30 в когорте пожилых пациентов оказалась сопоставима с таковой у более молодых пациентов, и, по мнению авторов исследования, пациенты старшего возраста не требуют намного больше внимания при данном режиме лечения, чем молодые.

Интересно проведенное I. Lingvay и соавт. сравнение терапии инсулином НовоМикс 30 + метформин и комбинацией трех пероральных препаратов (метформина, пиоглитазона и глибенкламида) у больных СД2, ранее не получавших медикаментозного лечения [20]. Продолжительность наблюдения составила 3 года, каждая группа на момент вступления в исследование состояла из 29 пациентов, полностью завершили исследование 24 больных на инсулинотерапии и 21 – на трех пероральных препаратах. Следует сразу отметить, что компенсация углеводного обмена была достигнута уже на этапе, предваряющем рандомизацию, с помощью инсулина НовоМикс 30 и метформина, в дальнейшем она успешно поддерживалась в обеих группах в течение 3 лет (HbA1c составил 6,1±0,6% в группе на инсулине и 6,0±0,8% в группе на трех пероральных препаратах, р=0,26). Тем более интересно было сравнить динамику МТ на двух видах терапии. К моменту окончания исследования прибавка веса составила 4,47 кг (0,89–8,04 кг) в группе инсулинотерапии и 7,15 кг (4,18–10,13 кг) в группе пероральной терапии (р=0,09). Таким образом, большей прибавки веса на инсулине, которой можно было бы ожидать, не произошло. Более того, к концу срока наблюдения МТ в группе лечения инсулином НовоМикс 30 и метформином даже снизилась (рис. 1).

Необходимо подчеркнуть, что результаты применения любого терапевтического режима при СД можно и нужно улучшать с помощью обучения пациентов, будь то групповые циклы или индивидуальная работа подготовленного специалиста. В исследовании S. Levit и соавт. [21] больным СД2, ранее получавшим пероральные сахароснижающие препараты (1 или более) или инсулин (кроме готовых смесей), была назначена терапия одним из трех видов препаратов готовой смеси аналогов инсулина: двухфазный инсулин хумалог 25, двухфазный инсулин хумалог 50 и двухфазный инсулин аспарт 30 (НовоМикс 30) в трех инъекциях. Титрование доз осуществлялось на индивидуальной основе, а не по жесткому единому алгоритму, с пациентом работала команда специалистов: врач, медицинская сестра, диетолог и/или социальный работник. Больные приглашались на визиты каждые 1–2 недели, инструктировались по вопросам питания, самоконтроля гликемии, поддерживалась приверженность введению инсулина в предписанных дозах. После периода терапии, составившего 2,9±0,9 лет, уровень HbA1c снизился с 8,7±1,4% до 7,3±1,1% (p<0,001). За это время не было зарегистрировано ни одной тяжелой гипогликемии, число легких гипогликемий достоверно снизилось. Наконец, МТ за оцениваемый период не изменилась.

Таким образом, терапия готовыми смесями аналога инсулина, в частности инсулином НовоМикс 30, представляет собой эффективный и безопасный вариант терапии, особенно приемлемый для больных СД2. Нейтральное влияние инсулина НовоМикс 30 на МТ доказано во многих исследованиях, и он может назначаться тем пациентам, для которых прибавка МТ особенно нежелательна. 

Автор декларирует отсутствие двойственности (конфликта) интересов в связи с данной рукописью.