Предшественник мозгового натрийуретического пептида у больных сахарным диабетом 2 типа ? взаимосвязь с эхокардиографическими и клиническими параметрами

Cахарный диабет 2 типа (СД2) является мощным фактором развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Известно, что СД повышает риск сердечно-сосудистой смертности в 2 раза у мужчин и в 4 раза у женщин, что определяет этих больных в категорию высокого и очень высокого риска [1]. Основная причина смерти при СД2 – развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН), что было доказано в исследовании Framingham [2]. Ранним доклиническим проявлением поражения сердца при СД2 является диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), которая часто бывает единственным функциональным нарушением сердца и выявляется методом эхокардиографии (ЭхоКГ) [3, 4]. Для диагностики ХСН у больных без СД в настоящее время может использоваться определение уровня мозгового натрийуретического гормона (BNP) и его N-концевого предшественника (NTproBNP), концентрация которых в плазме крови увеличивается при повышении нагрузки на миокард. Высокий уровень BNP и NTproBNP указывает на наличие ХСН и плохой прогноз, напротив, низкая концентрация гормонов практически в 100% случаев позволяет исключить ХСН [3]. Тем не менее, до сих пор четко не определена значимость этих гормонов для диагностики ХСН и выявления доклинического поражения миокарда при СД.

Целью исследования

явилась оценка уровня NTproBNP в плазме крови у больных СД2 и артериальной гипертонией (АГ) без выраженных симптомов ХСН, и его зависимость от параметров ЭхоКГ, ишемической болезни сердца (ИБС), возраста, пола, длительности СД, АГ, углеводного и липидного обмена, функции почек.

Материалы и методы 

В исследование было включено 124 человека. Основную группу составили 94 больных СД2 и АГ в возрасте от 40 до 65 лет, которые находились на лечении в эндокринологическом или кардиологическом отделениях ГБУЗ НСО ГНОКБ. В ходе исследования больные были поделены на 2 подгруппы. Первая подгруппа включала 57 пациентов с СД2 и АГ, во 2-ю подгруппу вошли 37 человек с СД2, АГ и ИБС. Критериями исключения из исследования были: декомпенсация ХСН, острый инфаркт миокарда, пороки сердца с нарушением гемодинамики, постоянная форма фибрилляции предсердий, хроническая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, синдром диабетической стопы, онкологические заболевания, системные васкулиты. В контрольную группу для анализа лабораторных параметров NTproBNP включены 30 практически здоровых доноров отделения переливания крови ГБУЗ НСО ГНОКБ, сопоставимых по возрасту с основной группой. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Всем пациентам основной группы проводилось клиническое обследование, включающее в себя объективный осмотр, выявление симптомов поражения сердечно-сосудистой системы, тест с 6-минутной ходьбой для определения толерантности больных к физической нагрузке. Лабораторное обследование включало исследование гликемии натощак и через 2 часа после еды, уровня гликированного гемоглобина (HbA1с), липидного профиля (общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП, ЛПНП). Оценивалась функция почек на основании содержания в сыворотке крови креатинина, подсчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Голта, определения суточной протеинурии или суточной альбуминурии. Для диагностики вегетативных нарушений были выполнены ЭКГ-тесты (проба Вальсальвы, тест с глубоким дыханием). Для диагностики диабетической ретинопатии проводился осмотр глазного дна офтальмологом. Всем лицам контрольной группы проводили полное клиническое обследование, биохимический анализ крови и измерение NTproBNP в сыворотке крови.

Исследование сердечно-сосудистой системы больных основной группы включало ЭхоКГ на аппарате Siemens Sonoline G50 мультичастотным датчиком Р 4–2 в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных ЭхоКГ позициях с использованием импульсной и постоянно-волновой допплерографии и цветного допплеровского картирования. Определяли размер аорты, левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический размер (КДР, см) ЛЖ, конечно-систолический размер ЛЖ (КСР, см), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП, см), задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, см). Систолическую функцию ЛЖ оценивали по фракции выброса (ФВ), фракции укорочения (ФУ). Оценка трансмитрального кровотока проводилась в режиме импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции. Для оценки диастолической функции ЛЖ определяли максимальную скорость кровотока раннего диастолического наполнения (Е), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий (А), отношение Е/А, время изоволюметрического расслабления (IVRT), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT). Диастолическую дисфункцию устанавливали при уменьшении соотношения Е/A<1, увеличении IVRT>160 мс, увеличении DT>220 мс.

Концентрацию NTproBNP определяли на оборудовании фирмы Immulait 2000 Siemens методом ферментного иммунохемилюминесцентного анализа с использованием наборов BNP NTproBNP производства Siemens. Образцы крови забирались утром натощак, центрифугировались при температуре +4°С и подвергались замораживанию при температуре –70°С. Исследование содержания NTproBNP в сыворотке крови было проведено в гормональной лаборатории ФГУ Новосибирского научно-исследовательского института туберкулеза (зав. лабораторией – к.м.н. И.В. Тютлина). При анализе результатов измерения NTproBNP использовали показатели, установленные производителем тест-системы: медиана у лиц до 75 лет – 28,5 пг/мл, 95 перцентиль – 110 пг/мл. Концентрацию NTproBNP выше 125 пг/мл рассматривали как маркер кардиоваскулярных нару­шений. 

Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета программ Statistica 6,0 (Statsoft Inc., США). В связи с тем, что вариационные ряды значений количественных показателей не соответствовали нормальному распределению, для их описания была вычислена медиана (25; 75 перцентили). Различия количественных показателей между двумя независимыми выборками оценивали по U-критерию Манна-Уитни. Анализ качественных признаков был проведен с использованием критерия Пирсона хи-квадрат (χ2). Корреляционную связь определяли при помощи критерия Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Основная группа наблюдения включала 94 больных: 66% обследуемых (62 из 94) были женщинами (табл. 1). Все пациенты имели избыточную массу тела или ожирение I–III степени и все были декомпенсированы по углеводному и липидному обмену. В момент исследования 47% больных получали инсулинотерапию в сочетании с метформином, 11% – только инсулинотерапию, 12% – монотерапию метформином, 4% – монотерапию препаратами сульфонилмочевины и 26% – комбинацию метформина и сульфонилмочевины. 98% обследованных принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), 66% – β-блокаторы, 29% – антагонисты Са2+ каналов, 56% – диуретики. 

Первая подгруппа включала 57 пациентов с СД2 и АГ. Медиана возраста больных – 54 (51; 59) года, из них 16 мужчин (28%) и 41 женщина (72%). Вторая подгруппа состояла из пациентов с СД, АГ и ИБС. Медиана возраста больных 2-й подгруппы была 56 (53; 59) лет, из них 16 мужчин (42%) и 21 женщина (58%). Медиана длительности ИБС у больных данной подгруппы составила 3 (1; 5) года. 19 больных 2-й подгруппы имели стенокардию напряжения ФК II, подтвержденную данными коронарографии (у 6 человек) либо тредмилметрии (у 13 человек). Из остальных 18 больных ИБС 4 пациента перенесли крупноочаговый передний инфаркт миокарда левого желудочка (ИМ ЛЖ), 6 человек – крупноочаговый нижний ИМ ЛЖ, 4 человека – мелкоочаговый передний ИМ ЛЖ и 4 человека – мелкоочаговый нижний ИМ ЛЖ. У 15 пациентов 2-й подгруппы в анамнезе было проведено стентирование коронарных артерий. Больные 2-й подгруппы имели более выраженную декомпенсацию углеводного обмена по уровню гликированного гемоглобина (р=0,05) и более низкие значения холестерина ЛПВП (р=0,02), чем больные 1-й подгруппы. Группа контроля включала 30 практически здоровых лиц (15 мужчин и 15 женщин) без СД2, АГ, ИБС и других соматических заболеваний, медиана возраста в группе контроля составила 52 года (49; 57), что не имело статистически значимых различий по сравнению с больными основной группы.

Результаты ЭхоКГ исследования больных основной группы представлены в таблице 2. Все пациенты имели сохранную систолическую функцию миокарда (ФВ>50%), которая была статистически значимо ниже в подгруппе пациентов с ИБС. Нарушение диастолической функции ЛЖ было выявлено у 81% больных СД2, из них в 76% случаев – в виде нарушения расслабления ЛЖ, в 5% случаев была выявлена стадия псевдонормализации. Стадия рестрикции не была определена ни у одного из пациентов. Диастолическая дисфункция ЛЖ в группе пациентов с ИБС встречалась достоверно чаще – в 91% случаев, чем в группе пациентов без ИБС – в 75% случаев (при использовании метода Пирсона (р=0,02) и МП χ2 (p=0,01)).

Уровень NTproBNP у больных СД и АГ варьировал от 20 до 729 пг/мл. Медиана уровня NTproBNP у пациентов 1-й подгруппы составила 23,4 (20; 58,8) пг/мл, во 2-й подгруппе она была достоверно выше – 49 (25,1; 148) пг/мл, р=0,0006 (рис. 1). Уровень NTproBNP оказался повышенным (>125 пг/мл) у 17% больных СД2 (n=15): у 2 пациентов 1-й подгруппы и 13 пациентов 2-й подгруппы. Восемь пациентов (53%) с высоким уровнем NTproBNP имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, у 7 больных были клинические признаки ХСН II ФК по NYHA. В группе контроля медиана уровня NTproBNP была 30,3 (20; 44,2) пг/мл, что не имело статистически значимого различия при сравнении с пациентами 1-й подгруппы и было достоверно ниже, чем у больных 2-й подгруппы (р=0,004). 

Отмечалась слабоположительная взаимосвязь между уровнем NTproBNP и возрастом пациентов (r=0,28, p=0,007). При сопоставлении концентрации NTproBNP в сыворотке крови и параметров ЭхоКГ установлена положительная корреляция между уровнем NTproBNP и КДР ЛЖ (r=0,44, p=0,000014), КСР ЛЖ (r=0,43, p=0,000018). Уровень NTproBNP обратно коррелировал с ФВ ЛЖ (r=-0,31, p=0,002). Не было установлено достоверной взаимосвязи между уровнем NTproBNP и параметрами диастолической функции ЛЖ.

Пациенты с повышенным уровнем NTproBNP достоверно не отличались от больных с нормальным уровнем NTproBNP по длительности СД, АГ, ИБС, степени компенсации углеводного обмена, однако у них чаще встречалась диастолическая дисфункция ЛЖ, а также микрососудистые осложнения СД: ретинопатия и нефропатия (в стадии микроальбуминурии и протеинурии), отмечена более высокая частота автономной невропатии (табл. 3). Практически все пациенты с повышенным уровнем NTproBNP получали β-блокаторы. При анализе сахароснижающей терапии больных основной группы не выявлено статистически значимых различий по уровню NTproBNP в зависимости от вида сахароснижающей терапии (инсулин или таблетированные препараты (р=0,09)). Пациенты, получавшие β-блокаторы, имели достоверно более высокий уровень NTproBNP, чем не принимавшие данные препараты (р=0,004). Однако, при исключении больных ИБС, статистически значимых различий по уровню NTproBNP у больных, принимавших и не принимавших β-блокаторы, не получено (р=0,31). Оценить влияние иАПФ и АРА на NTproBNP не представлялось возможным, так как 98% больных получали терапию данными препаратами.

В настоящее время BNP и NTproBNP широко используются как маркеры острой сердечной недостаточности в отделениях неотложной помощи и для дифференциальной диагностики одышки сердечной и внесердечной этиологии [3, 5]. Доказано, что даже незначительное повышение уровня натрийуретических гормонов у людей, не имеющих клинически явной сердечно-сосудистой патологии, взаимосвязано с риском развития ХСН и смерти [6, 7]. Обсуждается скрининговое определение BNP и NTproBNP у больных СД2 для дальнейшего проведения ЭхоКГ у лиц с повышенным уровнем данных гормонов для выявления дисфункции ЛЖ, что, по данным литературы, является экономически целесообразным [4]. 

Полученные нами данные свидетельствуют о более высокой концентрации NTproBNP у пациентов с СД2, АГ и ИБС, чем у больных без ИБС и контрольной группы. Это согласуется с результатами исследования Cosson Е. и соавт. [8], где была определена достоверно более высокая концентрация NTproBNP у пациентов с СД2 и ИБС, чем при ее отсутствии, даже после поправки на возраст, пол, ИМТ, HbA1c, параметры ЭхоКГ и микрососудистые осложнения СД2. Igarashi M. и соавт. [9] выявили, что уровень BNP в плазме крови у больных СД2 может повышаться при наличии ИБС, но не зависит от компенсации углеводного и липидного обменов и микрососудистых осложнений, однако в данном исследовании не изучался уровень NTproBNP. Kragelund С. и соавт. [10] показали, что пациенты, имеющие стабильную ИБС и СД2, имеют более высокий уровень NTproBNP, чем больные без диабета, и что при сочетании СД2 и ИБС достоверно повышен риск смерти. Интересно, что мы получили данные об отсутствии статистически значимых различий между группой пациентов с СД2 и АГ и контрольной группой, что еще раз подчеркивает влияние ИБС на уровень NTproBNP. В нашем исследовании не была выявлена достоверная корреляция NTproBNP с длительностью СД2 и АГ, уровнем HbA1с, что согласуется с данными литературы [4, 11]. 

В некоторых работах прослеживается зависимость уровня BNP и NTproBNP от возраста [9, 12]. Нами также была установлена слабоположительная корреляция уровня NTproBNP с возрастом больных, однако в исследование не включались лица старше 65 лет.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют о высокой распространенности диастолической дисфункции ЛЖ при СД2, особенно в сочетании с АГ. В работе А. С. Аметова и соавт. частота диастолической дисфункции ЛЖ у больных СД2 и АГ без клинических признаков недостаточности кровообращения, выявленная методами стандартной ЭхоКГ и тканевой допплервизуализации, достигала 85% [13]. В проведенном нами исследовании диастолическая дисфункция ЛЖ была обнаружена в 81% случаев методом стандартной ЭхоКГ. Это может быть объяснено высокой частотой ИБС и наличием клинических признаков ХСН II ФК по NYHA у ряда обследованных нами пациентов.

В литературе обсуждается вопрос зависимости уровня NTproBNP от параметров систолической и диастолической функции ЛЖ. При обследовании 130 больных СД2, J.Y. Kim и соавт. [14] была выявлена отрицательная корреляция уровня NTproBNP с ФВ ЛЖ и положительная корреляция с КДР ЛЖ и КСР ЛЖ, а также с возрастом пациентов, что согласуется с полученными нами данными. Однако мы не получили статистически значимых различий медианы NTproBNP между пациентами с нарушенной и нормальной диастолической функцией ЛЖ (31,25 пг/мл и 35,5 пг/мл соответственно, p=0,98), что противоречит данным вышеприведенного исследования, где уровень NTproBNP у больных с диастолической дисфункцией ЛЖ был существенно выше, чем при отсутствии таковой. Таким образом, необходимость скринингового определения NTproBNP для отбора пациентов на последующее ЭхоКГ-исследование требует дальнейшего изучения.

Выводы

1. Повышение уровня NTproBNP у больных СД2 установлено при наличии ИБС, в частности, при перенесенном ранее инфаркте миокарда ЛЖ, либо при имеющихся клинических признаках ХСН на уровне II ФК по NYHA и выше, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе для данных пациентов и требует коррекции проводимой терапии с повторным определением NTproBNP в динамике. 
2. У больных СД2 и АГ при отсутствии ИБС не выявлено достоверных различий по уровню NTproBNP по сравнению с контролем.
3. Длительность СД2 и АГ, уровень HbA1c, показатели липидного обмена, мочевой кислоты, ИМТ не оказывали влияния на уровень NTproBNP у больных СД2.
4. Выявлена взаимосвязь NTproBNP с такими параметрами ЭхоКГ, как ФВ ЛЖ, КДР ЛЖ и КСР ЛЖ и отсутствие корреляции данного гормона с показателями диастолической функции ЛЖ. 

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов в связи с написанием данной статьи.