Инсулинотерапия методом закрытой петли с применением некоммерческих систем в клинической практике: результаты сравнительного исследования с традиционными методами введения инсулина

ОБОСНОВАНИЕ

Во всем мире численность больных сахарным диабетом 1 типа (СД1) увеличивается с каждым годом. Число пациентов с СД1 в Российской Федерации на 01.01.2024 составило 349 338 человек [1]. В связи с нарушением базальной и стимулированной секреции инсулина у таких больных отмечается высокая вариабельность гликемии (ВГ), которая опосредует прогрессирование макро- и микрососудистых осложнений [2], а также является независимым фактором риска развития гипогликемических состояний у пациентов с СД1.

На сегодняшний момент применяются базис-болюсная инсулинотерапия (ИТ) методом множественных инъекций инсулина (МИИ) и терапия в режиме постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ). Тем не менее, по данным Базы данных клинико-эпидемиологического мониторинга сахарного диабета на территории РФ, лишь 29% пациентов достигают целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) [3].

Последние технологические разработки в виде систем непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) кардинально изменили стандарты контроля гликемии. Это привело к распространению систем автоматической доставки инсулина, в т.ч. и систем закрытой петли (closed loop system, CLS). Системы автоматической доставки инсулина объединили 3 ключевых компонента — инсулиновую помпу, систему НМГ и алгоритм, корректирующий скорость инфузии инсулина в зависимости от уровня гликемии по данным НМГ [4–5]. Современные системы оснащены технологией искусственной поджелудочной железы, основанной на принципах «нечеткой логики» (fuzzy logic) [6–8]. Алгоритм данных систем включает прогностическую модель контроля (ПМК), объединяющую стратегии контроля диапазона и «цели». Прототипический алгоритм получил название MD-Logic Artificial Pancreas (MDLAP) (рис. 1).

MDLAP в СLS имеет значительное преимущество, т.к. позволяет индивидуализировать инфузию инсулина для каждого пациента: они учитывают характеристики пациента, режим доставки инсулина и фармакодинамику инсулина [6–7]. Имеется возможность импорта старых данных пациента в систему для настройки работы ПМК: старые записи НМГ, измерения гликемии глюкометром, предшествующую ИТ и ее результаты, а также данные дневника активности пациента.

Новейшие алгоритмы можно разделить на 2 группы: одобренные к применению в клинической практике («коммерческие», например, Medtronic® 670G, Medtronic® Minimed 780G, Medtrum TouchCare®) и системы искусственной поджелудочной железы самостоятельной сборки (некоммерческие алгоритмы с открытым исходным кодом — "do-it-yourself artificial pancreas system" (DIYAPS, DIY-CLS), например, OpenAPS, AndroidAPS, Loop [9–11]. Различное программное обеспечение влияет на совместимость алгоритма с устройствами и выбор компонентов DIY-CLS (инсулиновые помпы, НМГ, совместимость с мобильными устройствами и операционными системами).

DIY-CLS с помощью алгоритма считывает показатели НМГ и изменяет инфузию инсулина каждые 5 минут, основываясь на недавних настройках и таких факторах, как текущая и максимальная базальная скорость подачи инсулина, недавно введенные болюсы, «активный» инсулин (insulin on board, IOB), продолжительность действия инсулина (duration of insulin acting, DIA), фактор чувствительности к инсулину (insulin sensitivity factor, ФЧИ), углеводный коэффициент (carb ratio, УК), целевой диапазон гликемии. Далее осуществляется анализ с помощью программного обеспечения, которое выполняет последовательность команд для сбора данных НМГ, передает их алгоритму и рассчитывает дозы на основе настроек инсулиновой помпы. Система может давать рекомендации по коррекции настроек УК и ФЧИ, в случае если алгоритм видит в этом необходимость (рис. 2).

Актуальность исследования безопасности и эффективности терапии с применением DIY-СLS обусловлена тем, что пациенты самостоятельно устанавливают себе DIY-СLS и используют в ней алгоритмы с открытым исходным кодом, при этом терапия с применением DIY-CLS не зарегистрирована в России и мало изучена. Данный аспект предрасполагает к появлению проблем в ведении пациентов, применяющих ИТ методом DIY-CLS, ввиду недостаточно изученного профиля безопасности и эффективности, отсутствия возможности врачебного контроля за использованием системы пациентом и проведения обучения для ее правильной эксплуатации.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить показатели гликемического контроля (ГК), частоту острых осложнений СД у пациентов с СД1 на разных видах терапии (МИИ, ППИИ, ИТ методом закрытой петли с применением некоммерческих систем — DIY-CLS).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучаемая популяция

В исследование включено 98 пациентов с СД1, не менее 12 месяцев стабильно применяющих ИТ различными методами: МИИ, либо ППИИ, либо DIY-CLS (рис. 3), наблюдаемые амбулаторно в 2024–2025 гг.

Критерии отбора пациентов

1. Возраст старше 18 лет.
2. Длительность СД1 не менее 12 месяцев.
3. Стабильное использование выбранного метода ИТ, а также применение системы НМГ в постоянном режиме в течение 12 месяцев, предшествующих включению в исследование.
4. Отсутствие клинически значимых отклонений тиреоидного статуса, применения в течение 6 недель до включения в исследование любых глюкокортикоидных препаратов, а также беременности, периода лактации.
5. Подписанное информированное добровольное согласие.

Дизайн исследования

Одноцентровое, наблюдательное, одномоментное, выборочное, сравнительное, контролируемое исследование.

Методы

Проведено наблюдательное исследование пациентов с СД1. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от вида используемой ИТ: группа 1 — пациенты, получающие ИТ методом МИИ; группа 2 — пациенты, получающие ИТ в режиме ППИИ; группа 3 — пациенты, получающие ИТ методом закрытой петли с открытым исходным кодом (DIY-CLS).

Анализировались показатели ВГ и HbA_1c. HbA_1c оценивался иммунохимическим методом. Для оценки ВГ использовали системы НМГ тканевой жидкости FreeStyle Libre®. Анализировали следующие показатели ВГ: средний уровень глюкозы тканей жидкости — mean glucose (MG), стандартное отклонение — standard deviation (SD), коэффициент вариабельности — coefficient of variation (CV), время нахождения в целевом диапазоне — time in range (TIR), время нахождения в диапазоне выше целевого — time above range: диапазон №1 — 10,1–13,9 ммоль/л (TAR1), диапазон №2 — >13,9 ммоль/л (TAR2), время нахождения в диапазоне ниже целевого — time below range: диапазон №1 — 3,0–3,9 ммоль/л (TBR1), диапазон №2 — <3,0 ммоль/л (TBR2). Данные по показателям ВГ были получены за 14 суток из сформированного отчета через веб-платформу LibreView® (Abbott).

Оценивались следующие острые осложнения СД за соответствующий период (14 суток):

• общее количество гипогликемических событий;
• количество гипогликемических событий 1, 2 и 3 уровней;
• количество асимптоматических гипогликемических событий;
• количество случаев гипергликемических событий, приводящих к развитию кетоза.

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась средствами языка программирования R (версия 4.4.0, R Core Team, Австрия) с применением пакета jmv (версия 2.7.0, Selker R. и соавт., Австралия, Нидерланды). Дескриптивная статистика представлена средними значениями и стандартными отклонениями (M±SD), для категориальных переменных — абсолютными значениями и процентными долями (n, %). Количественные показатели представлены значениями медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей [ Q1; Q3]. Уровень значимости различий количественных признаков между тремя группами оценивался с помощью критерия Краскелла-Уоллиса. Апостериорные попарные сравнения — по критерию Двасса-Стила-Кричлоу-Флигнера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. При среднем размере эффеĸта по Коэну (0,25), необходимой мощности 95%, вероятности ошибки первого рода 5% для 3 групп необходимо минимальное общее количество пациентов составляет 252 человек (расчет производился с применением программного обеспечения G*Power, версия 3.1.9.6).

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» (Протокол заседания №261 от 25.04.2022). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Выборки были сопоставимы по возрастно-половому составу и длительности СД (p>0,05), средний возраст составил 33,3±2,4 года (от 18 до 79 лет), длительность СД1 — 17,1±2,2 года. В группе МИИ пациенты использовали следующие препараты инсулина короткого действия: лизпро (n=8; 20%), глулизин (n=11; 27,5%), аспарт (n=14; 35%), аспарт + никотинамид (n=7; 17,5%), — и препараты инсулина длительного действия: гларгин 100 Ед/мл (n=9; 22,5%), гларгин 300 Ед/мл (n=10; 25%), детемир (n=5; 12,5%), деглудек (n=16; 40%). Постоянно использовали НМГ 12 человек (30%). В группе ППИИ пациенты использовали следующие препараты инсулина короткого действия: лизпро (n=3; 7,5%), глулизин (n=12; 30%), аспарт (n=15; 37,5%), аспарт + никотинамид (n=10; 25%); инсулиновые помпы: Medtronic® MiniMed Paradigm REAL-Time MMT-722 (n=15; 37,5%), Medtronic® MiniMed 720G MMT-1859 (n=9; 22,5%), Medtronic® Paradigm MMТ-715 (n=7; 17,5%), ACCU-CHEK® Combo (n=9; 22,5%). Постоянно использовали НМГ 23 чел. (57,5%). В группе DIY-CLS пациенты использовали следующие препараты инсулина: лизпро (n=1; 5,5%), глулизин (n=5; 27,8%), аспарт (n=7; 38,9%), аспарт + никотинамид (n=5; 27,8%); инсулиновые помпы: Medtronic® MiniMed Paradigm REAL-Time MMT-722 (n=8; 44,4%); Medtronic® MiniMed 720G MMT-1859 (n=1; 5,5%), Medtronic® Paradigm MMТ-715 (n=2; 11%), ACCU-CHEK® Combo (n=6; 33,6%), OmniPod® (n=1; 5,5%); алгоритмы: Loop (n=2; 11%), AAPS (n=12; 67%), iAPS (n=4; 22%).

Выявлены статистически значимые различия в длительности применения пациентами изучаемых видов терапии: длительность применения DIY-CLS была значимо ниже, чем в группе МИИ (p<0,001), при этом уровень HbA_1c у пациентов из группы №3 был значимо ниже, чем в группах №1 и №2.

В табл. 2 приведены данные сравнения показателей ВГ. При оценке было выявлено, что у пациентов из группы DIY-CLS, по сравнению с группами МИИ и ППИИ, значимо ниже показатели MG, SD, TAR1 и TAR2 (p<0,001), значимо выше TIR (p<0,001). В группе DIY-СLS по сравнению с группами МИИ и ППИИ также значимо больше пациентов, достигших целевых значений TIR (p<0,001). Уровень СV в группе DIY-СLS был значимо ниже, чем в группе ППИИ (p=0,045), при этом не выявлены значимые различия по количеству пациентов, достигших цели по показателю СV (р=0,068). Тем не менее уровень значимости p_2-3=0,068 говорит о тенденции группы DIY-CLS к более частому достижению цели по СV по сравнению с группой ППИИ. Уровень CV и частота достижения целевого CV (≤36%) у пациентов, использующих DIY-CLS и МИИ, сопоставимы (p=0,116 и p=0,158 соответственно) (рис. 4).

Значимых отличий по длительности нахождения уровня гликемии в диапазонах ниже целевого не выявлено между группами (p>0,05). В табл. 3 представлена оценка безопасности по количеству эпизодов гипогликемических состояний и кетоза. Уровень безопасности всех методов ИТ относительно риска развития гипогликемических состояний и кетоза был сопоставим (p>0,05) (рис. 5 — графическое представление результатов).

ОБСУЖДЕНИЕ

Небольшая длительность использования терапии с применением системы DIY-CLS у пациентов, включенных в исследование, указывает на их недавний переход на данный метод, что, в свою очередь, свидетельствует о росте востребованности и интереса к некоммерческим алгоритмам DIYAPS. Данный интерес к DIY-CLS может быть связан с медленным развитием, редкими обновлениями коммерческих алгоритмов, слишком высокой стоимостью одобренных систем и недостаточной обратной связью и поддержкой со стороны разработчиков [12]. Также алгоритмы DIYAPS удобны для пациентов, т.к. существует программное обеспечение для смартфонов с понятным пользовательским интерфейсом [13]. Высокий интерес пациентов говорит о важности дальнейшего изучения технологий CLS и некоммерческих алгоритмов.

Сопоставление с другими публикациями

Ожидалось, что, в связи с технически сложным устройством СLS, применять DIY-CLS будут преимущественно молодые пациенты, однако в данном исследовании группы были сопоставимы по возрастному составу. В выборке во всех трех группах встречались пациенты не только молодого и среднего возрастов, но и пожилого, что говорит о доступности и удобстве DIY-СLS в эксплуатации, а также актуальности данного вида ИТ для разных групп пациентов.

В данном исследовании у пациентов, самостоятельно использующих ИТ методом DIY-CLS в течение сравнительно короткого срока, показатели ВГ были значимо лучше, чем в группах МИИ и ППИИ: значимо ниже такие показатели ГК, как HbA_1c, MG и SD; существенно увеличилось TIR за счет снижения TAR1, TAR2. У пациентов, использующих DIY-CLS, была более низкая ВГ по сравнению с пациентами на ППИИ, о чем свидетельствует уровень CV. Также отмечалась тенденция к более частому достижению целевого CV у пациентов группы DIY-CLS по сравнению с группой ППИИ. При этом уровень CV и число пациентов, достигших целевого CV, значимо не отличались в группах DIY-CLS и МИИ. Однако если стабильность гликемии во времени достигалась в группе МИИ за счет более высокого TAR1 и TAR2, то в группе СLS низкая ВГ достигалась более длительным TIR. Так, у пациентов на терапии DIY-CLS ВГ была меньше, чем у пациентов из других групп.

Работа Brown S.A. и соавт. (2019) также продемонстрировала, что использование CLS, по сравнению с помповой ИТ, приводит к улучшению ГК, увеличению TIR преимущественно за счет меньшей длительности TAR1, TAR2 [14]. Однако по результатам исследования выявлена более высокая частота встречаемости осложнений ИТ у пациентов, использующих СLS (17 событий среди 16 пациентов из группы СLS, 2 события у 2 пациентов из группы ППИИ с НМГ) с пограничным уровнем значимости (p=0,05). Ни в одной из групп не было тяжелых гипогликемий, при этом 14 случаев осложнений в группе CLS были связаны с гипергликемией: 1 случай диабетического кетоацидоза, 13 случаев гипергликемии, сопровождающейся кетозом. Авторы связывают наличие осложнений, обусловленных гипергликемией, с неисправностью инфузионной системы. В работе Tauschmann M. и соавт. (2018) также проводилось сравнение пациентов на ИТ методом ППИИ с НМГ (40) и CLS (46), при этом также было показано значимое увеличение TIR, значимое снижение уровня HbA_1c у пациентов из группы CLS [15]. Однако также, как и у Brown S.A. и соавт. (2019), было показано более частое развитие осложнений, обусловленных применением помповой ИТ, у пациентов с CLS и единичные случаи гипергликемии у пациентов с МИИ, чего не было выявлено в нашем исследовании [14–15].

В данном исследовании показано, что безопасность DIY-CLS относительно развития гипогликемических состояний сопоставима с таковой у МИИ и ППИИ, о чем свидетельствует отсутствие значимых различий в длительности нахождения уровня гликемии в диапазонах ниже целевого, а также в количестве эпизодов гипогликемии в неделю. Тем не менее в группе DIY-СLS это было обусловлено стабильным уровнем гликемии в целевом диапазоне, в то время как в группах МИИ и ППИИ редкость гипогликемических состояний была обусловлена склонностью пациентов к поддержанию более высоких значений гликемии (что может быть обусловлено страхом гипогликемии) и более длительным временем нахождения в диапазонах выше целевого (TAR1, TAR2). Единичные случаи кетозов при применении МИИ были связаны с выраженной гипергликемией, обусловленной недостаточной дозировкой инсулина, в частности базального, редкими случаями пропуска инъекций инсулина пациентами — это было характерно для больных с небольшой длительностью СД. Относительно ППИИ и DIY-CLS такие эпизоды были связаны с закупоркой или загибом канюли при неправильной эксплуатации помп, включая неправильную установку или использование инфузионной системы дольше рекомендуемого срока. Важно отметить, выявленные осложнения в группе DIY-CLS зачастую ассоциированы не непосредственно с методом ИТ, а отражают технические особенности применения помповой ИТ в целом. В свою очередь DIY-CLS позволяет более достоверно регистрировать выявленные осложнения по сравнению с ППИИ с НМГ.

Клиническая значимость результатов

ИТ методом DIY-СLS имеет потенциал в улучшении ГК за счет возможности создания системы, которая, помимо индивидуального подхода к ИТ, позволяет реализовать автоматическую доставку инсулина. Возможность автоматического подбора доз и введения инсулина может существенно снизить т.н. бремя заболевания и улучшить качество жизни пациентов с СД1.

Преимуществом алгоритмов с открытым исходным кодом является возможность взаимодействия разработчиков с пользователями (при этом в разработке участвуют пациенты с СД1, владеющие навыками программирования). Это позволяет качественно обновлять алгоритм и создавать программное обеспечение, совместимое с более широким спектром устройств и систем. Необходимо отметить, что «коммерческие» алгоритмы разработаны под конкретные системы НМГ и инсулинового дозатора, поэтому пользователю для наиболее эффективной терапии желательно все время использовать систему от одного разработчика. Системы с открытым исходным кодом также имеют долгосрочную поддержку, бесплатное обслуживание, т.е. пациенту не нужно платить за приложение и обновления к нему. Тем не менее среди недостатков — риск наличия незамеченных уязвимостей и полное отсутствие врачебного контроля при эксплуатации данного метода.

В настоящее время активно ведутся разработки алгоритмов на основе искусственного интеллекта (ИИ) и машинного обучения (МО), способных самостоятельно распознавать гликемические паттерны в соотношении с текущим уровнем активности пациента, в том числе с учетом иных метаболических изменений [13][16]. Дальнейшее развитие технологии СLS должно стремиться к достижению максимального автоматизма (СLS как закрытая система в перспективе может имитировать физиологические механизмы обратной связи), что позволило бы работать системе без введения пользователем данных о текущих или предстоящих физических нагрузках и приемах пищи (из-за необходимости ввода данных пользователем системы, применяемые в настоящий момент, называются гибридными — «hybrid closed loop system»). В связи с чем также представляется важным изучение работы актуальных алгоритмов и CLS.

Ограничения исследования

Среди ограничений проведенного исследования следует отметить малое количество пациентов в выборке (для достижения мощности выборки 95% при среднем размере эффекта по Коэну минимальное необходимое количество пациентов — 252, т.е. по 84 в каждой группе, в связи с малым количеством участников мощность выборки понижается, что приводит к увеличению риска ошибки второго рода), что связано с отсутствием возможности включения большого количества пациентов в группу терапии DIY-СLS. Как было показано, пациенты используют DIY-СLS в течение относительно непродолжительного срока, в связи с чем в данном исследовании нет возможности оценить эффективность и безопасность данного вида ИТ в долгосрочной перспективе. Также необходимо отметить в качестве ограничения отсутствие в дизайне исследования группы пациентов, использующих коммерческие гибридные помпы с алгоритмом СLS.

Еще одним ограничением данного исследование является отсутствие регистрации случаев технических сбоев при использовании DIY-CLS и ППИИ, что связано с недостаточностью данных. Системы DIY-СLS у пациентов зачастую собраны по принципу «сделай сам», что может вызывать проблемы в эксплуатации DIY-СLS, в т.ч. алгоритма, инсулиновой помпы и ее компонентов: например, при нарушении правил эксплуатации инфузионных систем развиваются осложнения, ассоциированные с риском применения ППИИ (образование липодистрофий, закупорка, перегиб канюли, протечка инсулина, отключение помпы и т.д.).

Также важно отметить, что данные системы вызывают большие опасения со стороны врачей, связанные с осуществлением ИТ в бесконтрольном режиме: пациенты могут полностью полагаться на DIY-CLS и в меньшей степени контролировать терапию, что может привести к острым осложнениям СД, таким как гипогликемические состояния и диабетический кетоацидоз. Однако в представленной работе было показано, что подобные осложнения встречались с сопоставимой частотой в группах МИИ, ППИИ и DIY-CLS.

Необходимо обратить внимание на то, что на текущий момент нет легитимного способа контроля работы таких систем медицинским персоналом, поскольку системы DIY-CLS не зарегистрированы как метод лечения, при этом пациенты самостоятельно их устанавливают без консультации со специалистом, в связи с чем возникает необходимость наблюдения за пациентами с DIY-CLS. Также требуется разработка подходов к отбору пациентов, их обучению и мониторингу для повышения эффективности и безопасности терапии DIY-СLS.

Направления дальнейших исследований

В дальнейших исследованиях планируется расширение выборки (поиск и включение большего числа пациентов с DIY-CLS) для более качественного сравнения, а также более длительное наблюдение для оценки эффективности и безопасности. Интерес также представляет изучение показателей ГК у пациентов с ППИИ непосредственно после установки DIY-СLS. Представляет интерес изучение времени нахождения уровня гликемии не только в пределах целевого диапазона, но и в диапазоне нормальной гликемии (time in normal glycemia, TING — 3,9–7,8 ммоль/л).

С целью более точной оценки безопасности необходим более тщательный сбор таких данных, как сведения о возникновении неисправностей в работе устройств для введения инсулина — инсулиновых помп, шприц-ручек, — которые могли привести к развитию осложнений, ассоциированных с ИТ.

Также интерес представляет изучение влияния данных методов терапии на качество жизни пациента, в т.ч. питание, физическую активность, антропометрические показатели, что можно оценить путем опроса и использования иных дополнительных данных (например, полученных с трекера физической активности, из дневника питания).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов, использующих системы DIY-CLS, лучше были показатели ГК: они чаще достигали целевого уровня TIR, имели тенденцию к более частому достижению целевого уровня СV. Значимых различий в частоте осложнений у пациентов с СД1 на разных видах ИТ выявлено не было.

Таким образом, DIY-CLS является перспективным методом инсулинотерапии, на данном этапе его применение демонстрирует высокую эффективность и безопасность. Требуется продолжать исследования по его клинической оценке с целью дальнейшего внедрения в практику, а также организовать обучение врачей по работе с DIY-CLS, чтобы впоследствии они могли качественно вести пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания №123030200022-5(SGXL-2023-0003).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Черная М.Е. — концепция и дизайн исследования, написание и редактирование текста; Халимов Ю.Ш. — концепция и дизайн исследования, написание и редактирование текста; Волкова А.Р. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Лискер А.В. — концепция и дизайн исследования; Нерсесян А.А. — сбор и обработка материала, написание и редактирование текста; Короткова Е.В. — сбор и анализ литературного материала, статистическая обработка данных с помощью программного обеспечения, написание и редактирование текста, разработка иллюстративного материала; Объедкова Ю.А. — обработка литературного материала, редактирование текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.