Иммуногенетико-метаболические профили у здоровых сибсов пациентов с сахарным диабетом 1 типа

ОБОСНОВАНИЕ. Клинически здоровые сибсы пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) характеризуются иммуногенетической и метаболической гетерогенностью, что ограничивает точность оценки индивидуального риска при использовании отдельных маркеров. Комплексная оценка HLA-риска, статуса аутоантител (ААТ) и метаболических показателей может улучшить выявление доклинических стадий заболевания.

ЦЕЛЬ. Выявить иммуногенетико-метаболические профили среди клинически здоровых сибсов пациентов с СД1 на основе интеграции HLA-риска, статуса ААТ и метаболических показателей, а также оценить их потенциальное значение в характеристике доклинической стадии заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В многоцентровое проспективное когортное исследование включены 420 участников: 254 пациента с впервые выявленным СД1 (0–17 лет) и 166 их здоровых сибсов. Определяли ААТ (IAA, GADA, IA-2A, ZnT8A, ICA), гликированный гемоглобин (HbA_1c) и С-пептид, выполняли HLA-типирование аллелей локусов II класса HLA-DR и HLA-DQ. Для выделения профилей использовали двухэтапный кластерный анализ. Применяли непараметрические методы, χ², логистическую регрессию, ROC-анализ и анализ бессобытийной выживаемости (p<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Среди 166 сибсов двухэтапный кластерный анализ (силуэтная мера 0,49) выделил четыре иммуногенетико-метаболических профиля: изолированный генетический (21%) — высокий HLA-риск без ААТ и метаболических нарушений; ранний аутоиммунный (22%) — ≥1 ААТ и высокий HLA-риск без выраженных метаболических изменений; метаболический (27%) — отсутствие ААТ, снижение С-пептида и преобладание низкого/промежуточного HLA-риска; комбинированный (31%) — ≥1 ААТ, HbA_1c ≥5,4% у 100%, сниженный С-пептид<0,54 нг/мл у 24% и высокий HLA-риск у 59%. За 7,1 года СД1 развился у 4,2% сибсов, чаще в комбинированном профиле (7,8%) при отсутствии статистически значимых различий. ZnT8A были ассоциированы с принадлежностью к комбинированному профилю. Медиана числа ААТ была выше при дебюте СД1 (3 против 0; p=0,006). Включение сниженного С-пептида сопровождалось увеличением дискриминантной способности модели (AUC=0,857).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Среди клинически здоровых сибсов пациентов с СД1 выявлены различные иммуногенетико-метаболические профили, определяемые сочетанием HLA-риска, статуса ААТ и метаболических показателей. Профиль, сочетающий аутоиммунную активность и признаки снижения функционального резерва β-клеток, характеризовался более высокой частотой манифестации СД1.

1. Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA, et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015;38(10):1964–1974. doi: https://doi.org10.2337/dc15-1419

2. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA. 2013;309(23):2473–2479. doi: https://doi.org10.1001/jama.2013.6285

3. Stene LC, Norris JM, Rewers MJ. Risk factors for type 1 diabetes. Diabetes in America [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK); 2023 [cited 2026 Mar 1]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36998057

4. Redondo MJ, Onengut-Gumuscu S, Gaulton KJ. Genetics of type 1 diabetes. In: Lawrence JM, Casagrande SS, Herman WH, Wexler DJ, Cefalu WT, editors. Diabetes in America [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK); 2023 [cited 2026 Mar 1]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38117927

5. Urrutia I, Martinez R, Calvo B, et al. Collaborative Working Group. Risk for progression to type 1 diabetes in first-degree relatives under 50 years of age. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1411686. doi: https://doi.org10.3389/fendo.2024.1411686

6. Ziegler AG, Pflueger M, Winkler C, et al. Accelerated progression from islet autoimmunity to diabetes is causing the escalating incidence of type 1 diabetes in young children. J Autoimmun. 2011;37(1):3–7. doi: https://doi.org10.1016/j.jaut.2011.02.004.

7. Felton JL, Redondo MJ, Oram RA, et al. ADA/EASD PMDI. Islet autoantibodies as precision diagnostic tools to characterize heterogeneity in type 1 diabetes: a systematic review. Commun Med (Lond). 2024;4(1):66. doi: https://doi.org10.1038/s43856-024-00478-y

8. Evans-Molina C, Dor Y, Lernmark Å, et al. The heterogeneity of type 1 diabetes: implications for pathogenesis, prevention, and treatment — 2024 Diabetes, Diabetes Care, and Diabetologia Expert Forum. Diabetologia. 2025;68(9):1859–1878. doi: https://doi.org10.1007/s00125-025-06462-y

9. You L, Ferrat LA, Oram RA, et al. Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Identification of type 1 diabetes risk phenotypes using an outcomeguided clustering analysis. Diabetologia. 2024;67(11):2507–2517. doi: https://doi.org10.1007/s00125-024-06246-w

10. Joglekar MV, Kaur S, Pociot F, Hardikar AA. Prediction of progression to type 1 diabetes with dynamic biomarkers and risk scores. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(7):483–492. doi: https://doi.org10.1016/S2213-8587(24)00103-7

11. Bonifacio E, Ziegler AG. Type 1 diabetes risk factors, risk prediction and presymptomatic detection: evidence and guidance for screening. Diabetes Obes Metab. 2025;27(Suppl 6):28–39. doi: https://doi.org10.1111/dom.16354

12. Galderisi A, Bonet J, Ismail HM, et al. Metabolic phenotype of stage 1 and stage 2 type 1 diabetes using modeling of β-cell function. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(11):3168–3178. doi: https://doi.org10.1210/clinem/dgaf086

13. Романенкова Е.М., Зуфарова Ю.М., Сорокин Д.Ю., и др. Профиль островковых аутоантител и остаточная функция бета-клеток в зависимости от возраста манифестации сахарного диабета 1 типа у детей. Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26. — №3. — С. 204–212. doi: https://doi.org10.14341/DM12955

14. Vehik K, Boulware D, Killian M, et al. TEDDY Study Group. Rising hemoglobin A1c in the nondiabetic range predicts progression of type 1 diabetes as well as oral glucose tolerance tests. Diabetes Care. 2022;45(10):2342–2349. doi: https://doi.org10.2337/dc22-0828

15. Salami F, Tamura R, You L, et al. TEDDY Study Group. HbA1c as a time predictive biomarker for an additional islet autoantibody and type 1 diabetes in seroconverted TEDDY children. Pediatr Diabetes. 2022;23(8):1586–1593. doi: https://doi.org10.1111/pedi.13413

16. Sims EK, Cuthbertson D, Ferrat LA, et al. IA-2A positivity increases risk of progression within and across established stages of type 1 diabetes. Diabetologia. 2025;68(5):993–1004. doi: https://doi.org10.1007/s00125-025-06382-x