Иммуногенетико-метаболические профили у здоровых сибсов пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Обоснование

Сахарный диабет 1 типа (СД1) — аутоиммунное заболевание, при котором происходит постепенная утрата функции β-клеток поджелудочной железы, приводящая к развитию абсолютной инсулиновой недостаточности. Согласно современным представлениям, СД1 развивается постепенно и до клинической манифестации проходит доклинические стадии, характеризующиеся бессимптомной аутоиммунной активностью [1]. Наличие островковых аутоантител (ААТ) рассматривается как ранний маркер аутоиммунного процесса, а появление ≥2 ААТ ассоциируется с высоким риском последующего развития заболевания [2].

Родственники первой степени родства пациентов с СД1 относятся к группе повышенного риска вследствие генетической предрасположенности, прежде всего ассоциированной с определенными HLA-гаплотипами (HLA-антигены главного комплекса гистосовместимости человека). Однако высокий генетический риск сам по себе недостаточен для развития клинического СД1. Переход к заболеванию определяется взаимодействием генетических, средовых, иммунологических и метаболических факторов [3–4]. Современные исследования подчеркивают гетерогенность доклинического процесса и необходимость комплексной оценки лиц из групп риска с учетом совокупности биомаркеров, а не только факта наличия ААТ.

Несмотря на накопленные данные о роли отдельных ААТ и генетических маркеров, иммуногенетико-метаболическая неоднородность среди клинически здоровых сибсов пациентов с СД1 изучена недостаточно.

Цель исследования

Выявить иммуногенетико-метаболические профили среди клинически здоровых сибсов пациентов с СД1 на основе интеграции HLA-риска, статуса ААТ и метаболических показателей, а также оценить их потенциальное значение в характеристике доклинической стадии заболевания.

Материалы и методы

Место и время проведения исследования

Место проведения. Набор пациентов проводился в эндокринологических отделениях ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная детская клиническая больница» (г. Нижний Новгород), бюджетного учреждения «Республиканская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Чувашии (г. Чебоксары), ГБУ Республики Марий Эл «Детская республиканская клиническая больница» (г. Йошкар-Ола).

Время исследования. Набор участников проводился в период с октября 2017 г. по ноябрь 2020 г. Срок окончания периода наблюдения — февраль 2026 г.

Изучаемые популяции

В исследовании изучались две популяции: пациенты с впервые выявленным СД1 и их здоровые братья/сестры (сибсы).

Критерии включения для популяции пациентов с СД1: возраст 0–17 лет включительно; диагноз СД1, установленный согласно диагностическим критериям (ВОЗ, 1999–2013 гг.).

Критерии включения для популяции здоровых сибсов: братья и сестры пациентов с СД1 (потомки одних родителей); отсутствие лабораторных критериев СД1 на момент включения (уровень глюкозы крови и гликированный гемоглобин (HbA_1c) ниже диагностических порогов СД1).

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

В обеих популяциях применялся сплошной способ формирования выборки. Пациенты с впервые выявленным СД1 включались последовательно при госпитализации в участвующие центры в период набора. Для формирования группы клинически здоровых сибсов приглашались братья и сестры включенных пациентов с СД1. При наличии в семье нескольких здоровых сибсов в исследование включались все лица, соответствующие критериям отбора.

Дизайн исследования

Многоцентровое проспективное наблюдательное когортное исследование.

Методы

Забор образцов крови у пациентов с СД1 осуществлялся в течение 1–2 дней с момента госпитализации, у здоровых сибсов — амбулаторно в течение 1–2 недель. Образцы крови доставлялись в централизованную сертифицированную лабораторию ООО «Централизованная лаборатория АВК-Мед» с соблюдением всех необходимых правил транспортировки. Концентрацию AAT в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием микропланшетного спектрофотометра Tecan Sunrise (Tecan Austria GmbH, Австрия). Определялись антитела IgG к инсулину — IAA (Orgentec, Германия), тирозинфосфатазе — IA-2A (Medipan, Германия), транспортеру цинка 8 — ZnT8A (Medipan), антитела к островковым клеткам — ICA (Biomerica, США), глутаматдекарбоксилазе — GADA (Euroimmun AG, Германия). Пороговые значения положительных ААТ соответствовали рекомендациям производителей: GADA >4 МЕ/мл, IA-2A >10 МЕ/мл, ZnT8A >15 Ед/мл, IAA >10 Ед/мл. Для ICA результат оценивался по индексу, значения >0 интерпретировались как положительные. HbA_1c оценивали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе VARIANT IV TURBO (Bio-RAD, США/Франция). Референсный интервал 4–6,2%. Уровень С-пептида оценивали методом твердофазного хемилюминесцентного иммyноанализа на анализаторе IMMULITE 2000XPi (Siemens Healthcare Diagnostics, США). Референсный интервал 0,9–7,1 нг/мл.

HLA-типирование аллелей II класса проводилось с использованием амплификации целевых участков генов HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 с последующим секвенированием нового поколения (NGS). Геномную ДНК выделяли из венозной крови стандартным методом. Амплификацию выполняли с использованием локус-специфических праймеров, направленных на полиморфные участки генов HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 (преимущественно экзон 2); праймеры обеспечивали селективную амплификацию целевых локусов и минимизировали коамплификацию паралогичных последовательностей (в частности, HLA-DRB3/4/5 для локуса DRB1). Индексирование библиотек проводили в соответствии с протоколом производителя. Парноконцевое секвенирование (2×300 нт) выполняли на платформе Illumina MiSeq (Illumina, США). Выравнивание прочтений и определение аллелей осуществляли с использованием базы данных IMGT/HLA Database (версия 3.58). В случаях, когда прочтения соответствовали нескольким референсным аллелям, выбор финального варианта осуществлялся на основании глубины покрытия, процента совпадения нуклеотидной последовательности и согласованности прочтений в полиморфных позициях в соответствии с рекомендациями производителя и используемого программного обеспечения. Неоднозначными считались случаи, при которых наблюдались несколько равновероятных аллельных вариантов, недостаточное покрытие целевых участков или противоречивые результаты выравнивания. В таких случаях проводили дополнительное HLA-типирование методом ДНК-анализа с использованием набора «HLA-Эксперт» (Россия), основанного на аллель-специфической амплификации.

Статистический анализ

Статистическая обработка выполнена с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics (версия 26). Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного интервала (25‑й и 75‑й процентили) [ Q1; Q3]. Нормальность распределения оценивалась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для выявления иммуногенетико-метаболических фенотипов применялся двухэтапный кластерный анализ (TwoStep) с автоматическим определением оптимального числа кластеров на основании критерия качества модели и силуэтной меры. Категориальные переменные сравнивались с использованием критерия χ² Пирсона. Для количественных показателей применялись непараметрические методы (критерий Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса). Для оценки независимых предикторов использовалась бинарная логистическая регрессия с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Дискриминационная способность моделей оценивалась методом ROC-анализа с расчетом площади под кривой (AUC), калибровка — по критерию Хосмера-Лемешоу. Анализ бессобытийной выживаемости проводился методом Каплана-Майера с использованием критерия log-rank. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Этическая экспертиза

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования первоначально одобрен локальным комитетом по этике ГБУЗ НО «Нижегородская областная детская клиническая больница» (выписка из протокола № 30 от 06.10.2017). Дополнительное одобрение на проведение исследования и анализ данных было получено в локальном этическом комитете ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России (протокол № 1 от 23.01.2026), являвшегося координирующим центром исследования. Участвующие медицинские организации в регионах предоставили официальные разрешения на использование обезличенных данных пациентов. До включения в исследование родители всех участников подписали добровольное информированное согласие.

Результаты

В исследование включено 420 участников, из них 254 пациента с впервые выявленным СД1 и 166 их здоровых сибсов. У части пациентов с СД1 (n=119) отсутствовали братья или сестры. В ряде семей в исследование было включено несколько сибсов одного пробанда. Так, в 17 семьях были обследованы два сибса и в 4 семьях — три сибса. Пациенты с впервые выявленным СД1 и здоровые сибсы не различались по возрасту и полу. У больных СД1 ожидаемо отмечались значительно более высокие показатели HbA_1c и более низкий уровень С-пептида по сравнению с сибсами. Наличие ААТ>2, а также частота выявления отдельных ААТ (GADA, IA-2A, ZnT8A, IAA) были существенно выше в группе СД1 (p<0,001), тогда как различий по частоте выявления ICA не отмечено. Небольшая доля пациентов с клиническим дебютом СД1 не имела положительных ААТ, что может отражать серонегативный вариант заболевания либо ограничения стандартной панели тестирования. Генетический риск расценивался как высокий при наличии DR3-DQ2 и/или DR4-DQ8, как промежуточный — при наличии DR3 и/или DR4 без DQ2/DQ8, низкий — при отсутствии DR3-DQ2/DR4-DQ8. Распределение категорий генетического риска также значимо различалось между группами, при этом высокий HLA-риск чаще наблюдался у пациентов с СД1. Частота наличия двух и более родственников первой степени родства с СД1 в семьях статистически значимо не различалась (табл. 1).

Стратификация здоровых сибсов по кластерам

На основании двухэтапного кластерного анализа здоровых сибсов, выполненного с использованием четырех категориальных переменных — количества ААТ (0/1/≥2), генетического риска HLA (низкий/промежуточный/высокий), уровня HbA_1c (≥5,4% или <5,4%) и уровня С-пептида (<0,54 нг/мл или ≥0,54 нг/мл) — выделены четыре иммуногенетико-метаболических профиля (кластера). Кластерный анализ носил исследовательский характер. Пороговые значения HbA_1c и С-пептида были определены на основании распределения показателей в исследуемой когорте и соответствовали верхнему и нижнему квартилям соответственно. Данные значения использовались исключительно для целей кластерного разделения внутри выборки и не рассматривались как универсальные клинические пороговые значения. Четырехкластерная модель продемонстрировала оптимальное качество разделения (силуэтная мера 0,49) и была выбрана для дальнейшего анализа.

Кластер 1 составили 35 участников (21,1%), кластер 2 — 36 (21,7%), кластер 3 — 44 (26,5%), кластер 4 — 51 участник (30,7%) (табл. 2). Поскольку количество ААТ, HLA-риск, уровень HbA_1c ≥5,4% и уровень С-пептида <0,54 нг/мл использовались в качестве переменных кластеризации, различия между кластерами по данным показателям являлись следствием алгоритма кластеризации, отражали структуру сформированных профилей и не рассматривались как независимое подтверждение их значимости. В связи с этим статистическое сравнение по указанным переменным носило описательный характер. Качество кластерного разделения оценивалось по силуэтной мере, составившей 0,49, что соответствует умеренной степени разделимости кластеров. Распределение отдельных ААТ между кластерами, представленное в таблице 2, использовалось для дополнительной описательной характеристики иммунологического профиля выделенных групп. Наблюдаемые различия отражают многокомпонентную (иммунную, генетическую и метаболическую) неоднородность в рамках полученных кластеров (табл. 2).

Кластер 1 представлял изолированную генетическую предрасположенность: отсутствие ААТ и метаболических нарушений при 100% высоком HLA-риске. Данный профиль отражает генетическую уязвимость без признаков иммунной или метаболической активации.

Кластер 2 соответствовал аутоиммунному фенотипу ранней стадии. У 80,6% участников регистрировалось одно ААТ, у 19,4% — ≥2 ААТ при отсутствии признаков дисгликемии (HbA_1c<5,4%) и в целом сохраненной секреции инсулина. Высокий HLA-риск отмечен у 58,3% обследованных, что отражает сочетание выраженной генетической предрасположенности с дебютом островкового аутоиммунитета.

Кластер 3 отличался минимальной аутоиммунной активностью при снижении функционального резерва β-клеток (С-пептид <0,54 нг/мл у 50%). В этой группе преобладал низкий и промежуточный HLA-риск (у 81,8% участников), что отражает метаболический профиль при относительно умеренной генетической предрасположенности.

Кластер 4 представлял комбинированный иммуногенетико-метаболический профиль с преобладанием метаболического компонента. У 49% участников зарегистрированы ≥1 ААТ, у всех участников HbA_1c составил ≥5,4%. Высокий HLA-риск зарегистрирован у 58,8% участников, что подчеркивает синергизм генетических, иммунных и метаболических факторов.

Участники не различались по возрасту, что указывает на отсутствие статистически значимых возрастных различий между профилями в данной выборке.

Прогрессирование к клиническому СД1 у сибсов

Время наблюдения составило 7,1 [ 6,6; 7,8] лет. За период наблюдения СД1 развился у 7 из 166 участников (4,2%), тогда как 159 наблюдений были цензурированы (у данных участников не произошло развитие СД1 в течение периода наблюдения). Частота дебюта составила 2,9% в кластере 1, 2,8% — в кластере 2, 2,3% — в кластере 3 и 7,8% — в кластере 4 (χ², p=0,490). Статистически значимых различий между кластерами по частоте дебюта СД1 выявлено не было. В кластере 4 наблюдалась более высокая частота дебюта. Анализ времени до манифестации заболевания также не выявил статистически значимых различий (лог-ранговый критерий, p=0,387). Отсутствие статистически значимых различий может быть обусловлено малым числом зарегистрированных случаев заболевания.

Ассоциации отдельных ААТ с принадлежностью к кластеру 4 и клиническим дебютом СД1

Для оценки независимой ассоциации ААТ с принадлежностью к кластеру комбинированного иммуногенетико-метаболического профиля (кластер 4) и с клиническим дебютом СД1 были построены две многофакторные бинарные логистические модели (табл. 3).

В первой модели зависимой переменной являлась принадлежность к кластеру 4 в группе сибсов. В качестве независимых переменных в модель одновременно включали показатели наличия отдельных положительных ААТ. В данной модели статистически значимым независимым предиктором принадлежности к кластеру 4 являлись только ZnT8A. Остальные ААТ не продемонстрировали самостоятельной ассоциации после учета других ААТ в модели. Для IAA отмечалась статистическая нестабильность оценок, что указывает на ограниченную информативность переменной в условиях данной выборки.

Во второй модели в качестве зависимой переменной рассматривался клинический дебют СД1. Группу сравнения составили сибсы без развития СД1 за период наблюдения при включении в модель того же набора иммунологических показателей. Статистически значимая ассоциация в модели наблюдалась только для ZnT8A, тогда как остальные ААТ значимого вклада не продемонстрировали.

Накопление ААТ и риск прогрессирования СД1

Следующим этапом проведена оценка связи суммарной аутоиммунной нагрузки с клинической манифестацией заболевания. Медиана количества положительных ААТ у здоровых сибсов составила 0 [ 0; 1], тогда как у лиц с дебютом СД1 — 3 [ 1; 3] (p=0,006). Таким образом, увеличение числа типов ААТ сопровождалось более высокой вероятностью клинического дебюта СД1. ROC-анализ для количества типов ААТ продемонстрировал умеренную дискриминационную способность показателя (AUC=0,765; 95% ДИ 0,533–0,998; p=0,018). Следует учитывать, что широкий доверительный интервал обусловлен малым числом зарегистрированных случаев заболевания, что ограничивает устойчивость полученных оценок. В связи с этим результаты ROC-анализа следует интерпретировать с осторожностью.

Дополнительная ценность метаболического компонента

В базовой логистической модели, включавшей только число типов ААТ, данный показатель демонстрировал независимую ассоциацию с клиническим дебютом СД1 (ОШ 3,69; 95% ДИ 1,82–7,50; p<0,001). Модель характеризовалась умеренной объясняющей способностью (псевдо-R² Нагелкерке=0,278; -2 логарифм правдоподобия=43,810) и хорошей дискриминационной способностью (AUC ROC=0,765; 95% ДИ 0,533–0,998; p=0,018). Калибровка модели была удовлетворительной (критерий Хосмера-Лемешоу, p=0,268). Добавление метаболических параметров (HbA_1c≥5,4% и С-пептид<0,54 нг/мл) повышало объясняющую способность модели (псевдо-R² Нагелкерке=0,355; -2 логарифм правдоподобия=39,675) и увеличивало ее дискриминационную способность до AUC=0,857 (95% ДИ 0,681–1,000; p=0,001).

В расширенной модели число типов ААТ сохраняло независимую ассоциацию с дебютом СД1 (ОШ 4,53; 95% ДИ 1,71–11,97; p=0,002); снижение С-пептида также демонстрировало независимую ассоциацию (ОШ 6,59; 95% ДИ 1,01–43,10; p=0,049) (рис. 1). Повышение HbA_1c≥5,4% независимого вклада не выявило (p=0,389). Калибровка расширенной модели оставалась удовлетворительной (критерий Хосмера-Лемешоу, p=0,466). Следует учитывать, что малое число зарегистрированных случаев заболевания ограничивает стабильность оценок многофакторной модели. При включении HLA-риска в модель оценки коэффициентов оказались нестабильными, что не позволило получить устойчивые результаты и ограничило интерпретацию вклада данного показателя.

Обсуждение

В настоящем исследовании продемонстрирована выраженная иммуногенетико-метаболическая неоднородность среди клинически здоровых сибсов пациентов с СД1. На основе интеграции HLA-риска, статуса по ААТ и метаболических показателей (HbA_1c, С-пептид) методом двухэтапной кластеризации выделены четыре профиля, различающиеся по конфигурации ключевых патогенетических осей «генетика–иммунитет–метаболизм». В отличие от большинства работ, где анализ проводился преимущественно среди родственников с наличием ААТ либо с учетом последующего развития клинического дебюта СД1 [5–6], в настоящем исследовании разделение на кластеры выполнено внутри когорты клинически здоровых сибсов и не опиралось на данные о последующем дебюте СД1. Это позволяет рассматривать выявленные профили как исходные иммуногенетико-метаболические варианты, требующие дальнейшей оценки в отношении их клинического и прогностического значения, применимые на этапе первичного семейного скрининга.

Выделенные иммуногенетико-метаболические профили являются результатом исследовательского кластерного анализа и не представляют собой ранее описанную классификацию, однако концептуально соответствуют современному представлению о доклиническом СД1 как континууме состояний с различным сочетанием генетических, иммунологических и метаболических признаков [7–8]. В исследовании TrialNet показано, что кластерный анализ родственников позволяет выделять группы с различным риском прогрессирования заболевания и частично соотносится со стадиями 1–2 СД1 [9]. Однако в этих работах основное внимание уделяется лицам с уже имеющимися положительными ААТ. Настоящее исследование расширяет данный подход, демонстрируя, что уже в популяции клинически здоровых сибсов формируются различные иммуногенетико-метаболические профили, которые могут соответствовать различным вариантам доклинического течения СД1.

Профиль 1 характеризовался изолированной генетической предрасположенностью (100% высокий HLA-риск при отсутствии ААТ и метаболических нарушений). Современные данные подтверждают, что HLA-генетические варианты определяют предрасположенность, но не позволяют прогнозировать ближайший риск манифестации СД1 без учета иммунных и метаболических маркеров [10]. Выделение такого профиля подчеркивает необходимость дифференцированной интерпретации генетического риска в клинической практике.

Профиль 2 соответствовал ранней аутоиммунной фазе при отсутствии метаболических нарушений. Многочисленные проспективные исследования показали, что наличие ≥2 ААТ ассоциируется с существенно более высоким риском прогрессирования по сравнению с присутствием одиночных ААТ [2][5][11]. Наши результаты подтверждают формирование группы с активным аутоиммунным процессом при сохраненном метаболическом статусе, что соответствует ранней доклинической стадии заболевания.

Профиль 3 представлял профиль с минимальной аутоиммунной активностью и снижением С-пептида. Следует учитывать, что уровень С-пептида может зависеть от возраста обследуемых. Однако в настоящем исследовании статистически значимых различий по возрасту между кластерами выявлено не было. Несмотря на тенденцию к более младшему возрасту в кластере 3, она не достигала статистической значимости, что позволяет рассматривать снижение С-пептида как одну из характеристик данного профиля, а не следствие возрастных различий. Такое несоответствие между иммунными и метаболическими показателями подчеркивает неоднородность ранних этапов развития заболевания. По данным современных исследований, изменения функции β-клеток могут формироваться постепенно и не всегда строго синхронно с расширением спектра ААТ [12–13]. Наличие подобного профиля в семейной когорте подчеркивает клиническую значимость оценки функционального резерва β-клеток даже при низкой серологической активности.

Профиль 4 характеризовался сочетанием аутоиммунной активации, признаков метаболического напряжения и высокого генетического риска более чем у половины обследованных. В данной группе наблюдалась наиболее высокая частота манифестации СД1, однако различия между кластерами не достигали статистической значимости. В связи с этим полученные данные не позволяют рассматривать данный профиль как подтвержденный профиль повышенного риска и требуют дальнейшей проверки в более крупных независимых выборках. Вместе с тем наблюдаемая численная тенденция согласуется с данными международных когорт, где сочетание аутоиммунной активности и ранних метаболических изменений ассоциируется с более поздними доклиническими стадиями заболевания [9][11]. В исследовании TEDDY показано, что повышение HbA_1c в недиабетическом диапазоне может предшествовать клиническому дебюту [14–15].

Распределение отдельных ААТ между кластерами использовалось для дополнительной описательной характеристики иммунологического профиля выделенных групп. В многофакторном анализе ZnT8A был единственным ААТ, продемонстрировавшим значимую ассоциацию как с принадлежностью к кластеру 4, так и с клиническим дебютом СД1. Интерпретация этих результатов требует осторожности с учетом малого числа событий, широких доверительных интервалов и исследовательского характера анализа. Ранее показано, что появление IA-2A связано с ускорением прогрессирования заболевания [16].

Показана значимость интегральной оценки аутоиммунной нагрузки. Так, число типов ААТ позволило различить лиц с последующим клиническим дебютом СД1 и без него, что соответствует фундаментальным представлениям о ключевой роли наличия множественных ААТ [2][11]. Включение метаболических параметров усиливало прогностические характеристики модели. В расширенной модели снижение С-пептида <0,54 нг/мл сохраняло независимую ассоциацию с дебютом СД1. Эти результаты поддерживают концепцию иммуногенетико-метаболического перехода, согласно которой клиническая манифестация определяется не только интенсивностью аутоиммунного ответа, но и снижением функционального резерва β-клеток. Следует отметить, что генетический компонент был учтен на этапе формирования профилей и, вероятно, может оказывать свое влияние опосредованно — через формирование аутоиммунной активности. В многофакторной модели непосредственный вклад в развитие клинической стадии определяли преимущественно иммунные и метаболические показатели, что подчеркивает переход от генетической предрасположенности к иммунометаболическим механизмам как ключевому этапу доклинической негативной динамики в отношении риска развития СД1. Повышение HbA_1c ≥5,4% также указывало на вклад ранних метаболических изменений в формирование риска. Использованный порог HbA_1c ≥5,4% может быть рассмотрен как индикатор ранних метаболических изменений внутри когорты, а не как диагностический критерий дисгликемии. Подобные данные о прогностической значимости HbA_1c в недиабетическом диапазоне представлены в исследовании TEDDY [14]. Следует подчеркнуть, что пороговые значения С-пептида и HbA_1c были определены на основании распределения показателя внутри данной выборки и не являются универсальным клиническими критериями, что требует осторожной интерпретации и внешней валидации.

Клиническая значимость результатов

Полученные данные подтверждают наличие иммуногенетико-метаболической неоднородности среди клинически здоровых сибсов пациентов с СД1.

В данной выборке профиль сочетания аутоиммунной активности с признаками снижения функционального резерва β-клеток характеризовался более высокой частотой манифестации СД1. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, данное наблюдение может указывать на целесообразность комплексного мониторинга ААТ, HbA_1c и С-пептида у клинически здоровых сибсов. Полученные результаты подчеркивают значение комплексной оценки генетических, иммунологических и метаболических показателей и могут служить основой для более дифференцированного подхода к динамическому наблюдению клинически здоровых сибсов пациентов с СД1.

Ограничения исследования

К ограничениям исследования относится небольшое число зарегистрированных случаев манифестации, что ограничивает статистическую мощность анализа и устойчивость многофакторных моделей. Использование пороговых значений HbA_1c и С-пептида, сформированных внутри данной когорты, требует подтверждения в независимых выборках. К ограничениям исследования также относится исследовательский характер кластерного анализа без внешнего подтверждения полученных профилей. Включение в отдельных семьях нескольких сибсов одного пробанда могло приводить к внутрисемейной корреляции наблюдений.

Направления дальнейших исследований

Перспективными направлениями дальнейших исследований являются валидация выявленных иммуногенетико-метаболических профилей в более крупных независимых выборках, продольное изучение переходов между ними, расширение генетического, иммунологического и метаболического мониторинга для уточнения доклинической динамики СД1, а также внешняя валидация прогностических моделей, включающих генетические, иммунологические и метаболические показатели.

Заключение

В исследовании показано существование различных иммуногенетико-метаболических профилей среди клинически здоровых сибсов пациентов с СД1. Интеграция HLA-риска, статуса ААТ и метаболических показателей позволила выявить неоднородные сочетания признаков, отражающие вариабельность доклинического этапа заболевания. Профиль, сочетающий аутоиммунную активность и признаки снижения функционального резерва β-клеток, в данной выборке характеризовался более высокой частотой манифестации СД1. Полученные результаты подтверждают неоднородность раннего иммуногенетико-метаболического этапа СД1.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Корнева К.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Безлепкина О.Б., Стронгин Л.Г. — участие в разработке концепции исследования, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Колбасина Е.В., Будылина М.В., Макеева Н.В. — получение, анализ данных, интерпретация результатов, внесение существенных правок в текст статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.