Гетерогенность аутоиммунного сахарного диабета у взрослых: данные реальной клинической практики

ОБОСНОВАНИЕ

По данным Международной федерации сахарного диабета (СД) (IDF), в 2021 г. в мире насчитывалось 8,4 млн человек, больных СД 1 типа (СД1). Ежегодный прирост составляет более 500 000 новых случаев в год. Предполагается, что в 2040 г. число лиц с СД1 увеличится до 13,5–17,4 млн [1][2]. По данным IDF 2024 г., из общей численности пациентов с СД1 только 1,81 млн (19,8%) были моложе 20 лет, 6,28 млн (68,6%) были в возрасте от 20 до 59 лет, а 1,06 млн (11,8%) — 60 лет и старше [3].

Заболеваемость СД1 среди детского населения в 2–3 раза выше, чем у взрослых. Так, по данным Росстата, в 2023 г., заболеваемость СД1 (количество больных с диагнозом, установленным впервые в жизни) в возрастной группе от 0 до 14 лет составила 25,5 новых случая на 100 тыс. детского населения (6524 новых случая в год), в возрастной группе 15–17 лет — 32,1/100 тыс. населения (1485 новых случаев в год), у взрослых — 11,9/100 тыс. населения (13 844 новых случая в год) [4][5]. Таким образом, хотя заболеваемость СД1 у детей значительно выше, чем у взрослых, количество впервые выявленных случаев СД1 у взрослых значительно превышает данный показатель у детей.

Дифференциальная диагностика СД1 и СД 2 типа (СД2) у взрослых основывается на клинической картине в дебюте заболевания. Так, для СД1 характерно острое начало и выраженная декомпенсация углеводного обмена, развитие кетоза и кетоацидоза, отсутствие эффекта при назначении пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), значительное ухудшение состояния при отсутствии своевременного назначения инсулина. Однако в реальной клинической практике типичные проявления СД1 наблюдаются не всегда.

Улучшение методов диагностики и осведомленности врачей и населения о симптомах заболевания привело к тому, что диагностика СД1 все чаще происходит своевременно, до развития острой метаболической декомпенсации, а иногда даже на стадии начальных нарушений углеводного обмена [6]. В этом случае период времени до развития абсолютного дефицита инсулина и инсулинопотребности увеличивается, а вовремя начатая инсулинотерапия может приводить к более длительной ремиссии заболевания.

Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA — Latent Autoimmune Diabetes in Adults) или СД типа 1,5) — особый вариант аутоиммунного СД — был описан еще в середине 80-х годов прошлого века. [7]. При этом подчеркивалось, что наличие аутоантител к антигенам β-клетки у взрослых пациентов с клинической картиной СД2 в дебюте заболевания свидетельствует о высоком риске развития инсулинопотребности. По разным данным, на долю LADA приходится 4–12% всех пациентов с диагнозом СД2 [8][9]. Однако многочисленные наблюдения указывают на значительные различия в сроках развития потребности в инсулине у пациентов с LADA. Так, несмотря на наличие антител, у одних пациентов необходимость назначения инсулина возникает уже в первые годы заболевания, тогда как у других компенсация углеводного обмена и через 10 лет достигается терапией ПССП [8].

В условиях стремительного роста заболеваемости СД исследования, направленные на выявление гетерогенности аутоиммунного СД, приобретают особую значимость. Понимание различных вариантов течения аутоиммунного СД способствует разработке более точных, персонализированных подходов к диагностике и лечению заболевания, направленных на оптимизацию сахароснижающей терапии (ССТ) и сохранение функции β-клеток.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить гетерогенность аутоиммунного СД у взрослых и выявить факторы, ассоциированные с более поздним назначением инсулинотерапии в реальной клинической практике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучаемая популяция

Пациенты с дебютом СД в возрасте 18 лет и старше, имеющие антитела к антигенам β-клеток поджелудочной железы.

Источник случаев: база электронных медицинских карт (ЭМК) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России (далее — ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»).

Критерии отбора пациентов:

• диагноз «СД» в ЭМК ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (коды МКБ-10: E10, E11, E13, E14);
• наличие в ЭМК ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» результатов исследований антител к антигенам β-клеток поджелудочной железы, проведенных в период с 2017 по 2022 гг.;
• дебют СД в возрасте 18 лет и старше;
• наличие сведений о пациенте в Базе данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД (БД СД) на территории Российской Федерации ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России по состоянию на 01.08.2024 г.

Дизайн исследования

Когортное исследование с ретроспективным анализом базы данных.

1. Одномоментный ретроспективный анализ клинических особенностей и иммунологического статуса (антитела к антигенам β-клетки) пациентов с аутоиммунным СД в дебюте заболевания.
2. Ретроспективный анализ уровня С-пептида в дебюте заболевания, а также в динамике у пациентов с антителами к антигенам β-клетки (анализировались все доступные данные в ЭМК ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»).
3. Анализ ССТ на момент последнего визита (последнего обновления анкеты) в БД СД (на сроке 5 [ 3; 7] лет от дебюта СД). Необходимо подчеркнуть, что длительность наблюдения, которая учитывалась при анализе ССТ, была в среднем меньше, чем при анализе иммунологического статуса и С-пептида. Это связано с тем, что в некоторых случаях последняя запись в анкете пациента в БД СД была сделана существенно раньше до его обследования в НМИЦ эндокринологии.
4. Анализ сроков назначения инсулинотерапии у пациентов, имеющих антитела к антигенам β-клетки. При этом пациенты были разделены на 2 группы: с началом постоянной инсулинотерапии в первые 6 мес и более, чем через 6 мес от начала заболевания.
5. Анализ изменения диагноза: первый и последний доступный диагноз.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Методы

Обезличенные данные анамнеза, лабораторных исследований, клинических характеристик пациентов были загружены из ЭМК ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», а также из анкет пациентов в БД СД (визит в год дебюта СД и последний доступный визит).

Анализировались следующие параметры:

1. Данные анамнеза:
   • возраст дебюта СД;
   • сведения о ССТ: проанализированы данные последнего визита БД СД (тип ССТ и уровень HbA_1c). С целью достижения сопоставимости групп по длительности заболевания в анализ были включены только пациенты со сроком наблюдения до 15 лет включительно;
   • сроки назначения постоянной инсулинотерапии: точные сведения для каждого пациента собраны из записей в ЭМК НМИЦ эндокринологии.
2. Антропометрические характеристики: индекс массы тела (ИМТ) в дебюте заболевания.
3. Результаты лабораторных исследований:
   • биохимические показатели: общий холестерин, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), триглицериды, мочевая кислота в дебюте заболевания (первый год) и в динамике;
   • уровень С-пептида в дебюте (первый год заболевания) и в динамике. Референсные значения (РИ) 1,1–4,4 нг/мл. Сохранным считался уровень С-пептида ≥1,1 нг/мл;
   • результаты исследования антител к антигенам β-клетки: антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD, референсный интервал (РИ) 0–10 Ед/мл), тирозинфосфатазе (IA-2, РИ 0–10 Ед/мл), островковым клеткам поджелудочной железы (ICA, РИ 0–1 Ед/мл); транспортеру цинка 8 (ZnT8, РИ 0–15 Ед/мл); инсулину (IAA, РИ 0–10 Ед/мл).
   • Положительным результатом иммунологического анализа считалось наличие хотя бы одного вида антител выше РИ;
   • уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c, %).
4. Сведения о первом доступном и последнем (итоговом) диагнозах и датах их установления.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica 13.5.0.17 х86 (Tibco Software, 2018). Для оценки нормальности распределения признаков применялся критерий Колмогорова-Смирнова.

Распределение количественных признаков представлено в виде медиан и межквартильного интервала (25%- и 75%-квартили) — Me [ Q1; Q3]. Качественные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных величин (%).

Значимость различий между количественными признаками в независимых выборках оценивалась с помощью критерия Краскелла-Уоллиса для всей выборки в целом, попарные межгрупповые различия — с помощью U-критерия Манна-Уитни. Попарные межгрупповые различия — с помощью точного критерия Фишера (two-sided p), для множественных сравнений — критерий Фримена-Холтона. Корреляцию между переменными оценивали с помощью ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимым считали уровень ошибки первого рода менее 5% (p<0,05), также учитывалась поправка Беньямини-Хохберга на множественные сравнения (с помощью сервиса https://tools.carbocation.com/FDR).

Этическая экспертиза

Проведение научно-исследовательской работы было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Выписка из протокола №18 заседания локального этического комитета от 12 октября 2022 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В выборку включено 717 пациентов с СД (412 женщин и 305 мужчин), которым в период с 2017 по 2022 гг. было проведено исследование антител к антигенам β-клетки. Средний возраст дебюта заболевания — 35 [ 27; 46] лет. Повышение антител было обнаружено у 370 пациентов (51,6%).

Результаты исследований антител к антигенам β-клетки

Длительность заболевания на момент исследования антител составила 1 [ 0; 5] год. У 378 пациентов анализ проведен в первый год заболевания, у 94 — через 2–3 года от дебюта заболевания, у 230 — более, чем через 3 года (на сроке 9 [ 6; 15] лет от дебюта). У 15 пациентов исследование проводилось еще до манифестации СД.

Исследование трех и более антител проводилось у 526 пациентов. Чаще всего исследовались 3 вида антител (n=224), реже — 5 (n=164) и 4 (n=138). Результаты исследования антител представлены в табл. 1.

Подробная характеристика комбинаций антител представлена на рисунке в приложении 1, рис. 1. Среди пациентов, которым иммунологическое исследование проводилось в течение первого года заболевания, исследование трех и более антител было проведено у 157 пациентов, при этом наличие комбинации ≥2-х положительных антител отмечалась у 63,7% (100 пациентов).

Клиническая характеристика пациентов с аутоиммунным сахарным диабетом в дебюте заболевания. Особенности иммунологического статуса

Антитела к антигенам β-клетки являются маркерами аутоиммунного СД, что позволяет рассматривать пациентов с положительными антителами как пациентов с аутоиммунным СД.

Средний возраст дебюта СД у пациентов с положительными антителами составил 34 [ 25; 47] года, ИМТ — 22,9 [ 20,7; 26,0] кг/м². Пациенты с положительными и отрицательными антителами не различались по полу и возрасту дебюта заболевания (табл. 2), однако в дебюте заболевания пациенты с положительными антителами имели значимо меньший ИМТ, более низкие уровни триглицеридов и мочевой кислоты, у них чаще отмечался кетоацидоз и кетонурия.

При корреляционном анализе данных пациентов с положительными антителами были выявлены следующие закономерности:

• снижение титра антител к ZnT8 по мере увеличения длительности заболевания (r=-0,314, p <0,001);
• связь между антителами к GAD и ICA: пациенты с антителами к GAD чаще имели также антитела к ICA, причем в более высоком титре (p<0,001); титры этих антител положительно коррелировали между собой (r=0,335; p=0,003);
• связь между антителами к IA-2 и ZnT8: пациенты с антителами к IA-2 чаще имели повышенные антитела к ZnT8 (p=0,008);
• у пациентов с бóльшим количеством видов антител в дебюте заболевания наблюдался более низкий уровень С-пептида в дебюте (r=-0,395, p<0,001) и более высокий титр антител к ICA (r=0,408, p=0,002).

Вместе с тем не было выявлено корреляционной связи между титром антител (всех видов) и возрастом дебюта СД, ИМТ, уровнем С-пептида, как в дебюте заболевания, так и в динамике, а также периодом до назначения инсулинотерапии (p>0,05).

К концу первого года заболевания инсулинотерапию получали 70,2% пациента с положительными антителами и 63,8% пациентов с отрицательными антителами. Однако динамические данные о наличии ремиссии СД и отмене инсулинотерапии, назначении ПССТ отсутствуют.

В группе с положительными антителами у пациентов с ожирением инсулинотерапия (n=14) была инициирована позже (1 [ 0; 2,5] год), чем у пациентов без ожирения (n=169), которым инсулинотерапия была назначена в первый год заболевания (p<0,001).

Среди пациентов с положительными антителами, получающих инсулинотерапию, у 36,4% инсулинотерапия была назначена в срок более, чем через 6 мес от дебюта заболевания (через 2 [ 1; 3] года).

Основные характеристики пациентов на момент последнего визита представлены в табл. 1 приложения 2.

Функция β-клеток у пациентов с аутоиммунным сахарным диабетом в дебюте заболевания и в динамике

Для оценки функции β-клеток проводилось исследование С-пептида натощак.

Средний уровень С-пептида в дебюте заболевания у пациентов с положительными антителами был значимо ниже, чем у пациентов с отрицательными антителами (табл. 3). Несмотря на это, у 50% пациентов с положительными антителами уровень С-пептида натощак в дебюте сохранялся на уровне более 1,1 нг/мл. При сравнении по критерию Манна-Уитни пациенты с положительными антителами с сохранным (>1,1 нг/мл) и со сниженным С-пептидом (<1,1 нг/мл) не различались по титру и комбинации антител (p>0,05), несмотря на ранее выявленную отрицательную корреляцию между этими параметрами.

Сохранный уровень С-пептида спустя 1–5 лет от дебюта заболевания (через 3 [ 2; 3] года) регистрировался у 34 пациентов с положительными антителами (44,7% обследованных), а при длительности наблюдения более 5 лет — у 9 из 33 пациентов (27,3%) с положительными антителами (табл. 3).

У пациентов с положительными антителами средний уровень С-пептида в динамике был значимо ниже, чем у пациентов с отрицательными антителами, как спустя 1–5 лет, так и спустя >5 лет от дебюта (табл. 3, рис. 2).

Анализ сахароснижающей терапии

При анализе ССТ на момент последнего визита с целью достижения сопоставимости групп по длительности наблюдения в анализ были включены только пациенты с длительностью наблюдения до 15 лет включительно (n=592).

Данные о ССТ на момент последнего визита были доступны у 316 пациентов с положительными антителами. Медианный период наблюдения пациентов с положительными антителами составил 5 [ 3; 7] лет, возраст — 41 [ 32; 52] год. Инсулинотерапию получали 260 человек с положительными антителами (82,3%), ПССП и/или агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) — 28 человек (8,86%) и 27 человек (8,54%) — ПССП и/или арГПП-1 в комбинации с инсулином (рис. 3). Один пациент продолжал соблюдать только диету.

У пациентов, получающих только ПССП и/или арГПП-1, уровень HbA_1c на момент последнего визита составил 6,7 [ 6,2; 7,8]%, ПССП и/или арГПП-1 в комбинации с инсулинотерапией — 7,8 [ 6,5; 8,3]%.

Анализ сроков назначения инсулинотерапии

В ЭМК НМИЦ эндокринологии сведения о сроке назначения постоянной инсулинотерапии были доступны для 330 из 370 пациентов с положительными антителами. Однако у 44 пациентов сведения были неоднозначными и не позволяли точно установить срок назначения инсулинотерапии.

При анализе обнаружено, что 120 пациентам (36,4%) инсулинотерапия не назначалась в течение 6 мес от дебюта заболевания и впервые была начата спустя 2 [ 1; 3] года. Однако 8 из них были исключены из дальнейшего анализа в связи с тем, что сведения об инсулинотерапии в анкете БД СД противоречили данным ЭМК. Еще 24 пациентам (7,2%), по данным ЭМК, инсулинотерапия не назначалась вообще, что подкреплялось данными анкеты БД СД.

В зависимости от срока начала инсулинотерапии пациенты с положительными антителами были разделены на 3 группы.

1 группа: интенсифицированная инсулинотерапия была назначена в срок до 6 мес от дебюта заболевания и продолжалась на момент последнего визита (n=142). Диагноз «СД1» данным пациентам был установлен сразу в дебюте заболевания и не менялся в дальнейшем.

2 группа: инсулинотерапия была назначена через 6 и более месяцев от начала заболевания (спустя 2 [ 1; 3] года) или не назначена вообще (n=112). Из них 15 пациентов получали комбинацию инсулина и ПССП и/или арГПП-1 (период наблюдения 8 [ 4; 12] лет, HbA_1c 7,8 [ 6,3; 8,4]%).

У 8 из 14 обследованных пациентов этой группы С-пептид в дебюте был в норме (≥1,1 нг/мл). Спустя 1–5 лет нормальный уровень С-пептида регистрировался у 14 из 38 обследованных пациентов, спустя >5 лет — у 4 из 15 обследованных.

Первоначально 49 пациентам этой группы (43,8%) был поставлен диагноз «СД2» (E11), у 18 пациентов (16,1%) тип СД не был определен (E13, E14), и только 45 пациентов (40,2%) имели диагноз «СД1» (E10) исходно.

3 группа: инсулинотерапия не назначена на сроке наблюдения 5 [ 3; 8] лет (n=24). При этом уровень HbA_1c на момент последнего визита составил 6,9 [ 6,3; 7,9]%. Среди этих пациентов только один исходно имел диагноз «СД1». Данные об уровне С-пептида в этой группе ограниченны.

Пациенты 2‑й и 3‑й групп не различались по возрасту, ИМТ, уровню С-пептида в дебюте, титру антител, длительности наблюдения, HbA_1c на момент последнего визита (p>0,05), поэтому при дальнейшем анализе были объединены в одну группу. В объединенной группе первоначальный диагноз «СД2» (E11) имели 69 пациентов (50,7%), неуточненный СД и «другие типы СД» — 21 пациент (15,4%). Только 46  пациентов (33,8%) имели диагноз «СД1» (E10) исходно.

Подробная сравнительная характеристика пациентов в зависимости от срока назначения инсулинотерапии представлена в табл. 4.

Пациенты с более поздним назначением инсулинотерапии имели больший возраст дебюта, ИМТ, уровень триглицеридов и демонстрировали более высокие показатели базального С-пептида в дебюте СД и на сроке 1–5 лет от дебюта. Количество повышенных видов антител не отличалось от группы 1, но выявлена статистическая тенденция к более частому выявлению антител к GAD и более высокому их титру.

При этом различий по уровню HbA_1c на момент последнего визита при сопоставимой длительности заболевания между группами не выявлено (p=0,889). В группе пациентов, получающих только ПССП и/или арГПП-1, уровень HbA_1c на сроке 5 [ 3; 8] лет от дебюта составил 6,9 [ 6,3; 7,9]%.

Изменение диагноза у пациентов

В группе пациентов с положительными антителами 58,5% имели первоначальный диагноз «СД1» (Е10), 119 пациентов (32,2%) — «СД2» (Е11), 0,8% были классифицированы, как «другие уточненные типы диабета», у 10,5% тип СД не был определен.

Обнаружение антител к антигенам β-клетки привело к тому, что 63 из 119 пациентов с исходным диагнозом «СД2», а также 29 пациентам с «неуточненным СД» был установлен диагноз «СД1».

Структура диагнозов отражена на рис. 4. В группе пациентов с положительными антителами диагноз менялся у 118 пациентов (31,9%) (рис. 4а), с отрицательными антителами — у 88 пациентов (25,4%) (рис. 4б).

У 34 пациентов с положительными антителами были дополнительно проведены молекулярно-генетические исследования с целью дифференциальной диагностики моногенных форм СД. У 5 из них были выявлены мутации в генах: GCK — у 2 пациентов, HNF1A — у 2 пациентов, Круппель-подобного фактора 11 (KLF11) — у 1 пациента.

Анализ группы пациентов с положительными антителами и диагнозом СД2

У 69 пациентов с положительными антителами был установлен итоговый диагноз «СД2». 42 из этих пациентов уже были рассмотрены в табл. 4 в группах (2) и (3).

В дебюте заболевания сохранный уровень С-пептида имели 13 из 14 обследованных пациентов данной группы (1,7 [ 1,26; 2,26] нг/мл), на сроке 1–5 лет (3 [ 1; 3] лет) — 8 из 13 пациентов (1,46 [ 0,79; 1,79] нг/мл), на сроке более 5 лет (11 [ 9; 19] лет) — 5 из 9 пациентов (1,40 [ 0,20; 1,92] нг/мл).

24 пациента получали ИТ на момент последнего визита, 16 — комбинированную терапию, 23 — только ПССП и/или арГПП-1, 1 пациент соблюдал диету. На момент последнего визита HbA_1c у пациентов, получающих неинсулиновые препараты, в том числе в составе комбинированной ССТ, составил 7,2 [ 6,5; 7,9]% при сроке наблюдения 5 [ 2; 9] лет, у пациентов, получающих только инсулин, — 7,6 [ 7,1; 8,2]% при сроке наблюдения 5 [ 3; 7] лет.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

В наше исследование включены в основном те пациенты, которые были направлены на иммунологическое исследование крови в связи с трудностями при определении типа СД и выборе тактики лечения. В связи с этим выборка может не отражать естественное соотношение различных типов СД в популяции, но позволяет обратить внимание на клинические случаи, представляющие наибольшую сложность при определении типа СД у взрослых.

Кроме того, в выборку не вошли пациенты с СД, у которых исследование антител было выполнено в других ЛПУ, а также пациенты, не зарегистрированные в БД СД в РФ или снятые с учета.

Клиническая значимость результатов

Проведенное исследование основано на анализе данных реальной клинической практики и демонстрирует особенности дебюта аутоиммунного СД у взрослых и его гетерогенность.

Наличие антител к антигенам β-клеток указывает на наличие аутоиммунного СД. Возраст дебюта у пациентов, которым были исследованы антитела, составил 35 [ 27; 46] лет, что свидетельствует о том, что в этой возрастной категории определение типа СД вызывает наибольшие затруднения. Причем у 45% пациентов иммунологический анализ проведен спустя несколько лет от дебюта СД, что обусловлено, по всей видимости, сложностями не только при определении типа СД, но и при выборе тактики лечения. Это подчеркивает актуальность изучения гетерогенности СД у взрослых.

Общие характеристики пациентов с положительными антителами

У 73,4% обследованных пациентов проводилось исследование трех и более видов антител, что существенно повышает информативность проводимых иммунологических исследований. При этом комбинации 2 и более антител в первый год после дебюта СД встречались достаточно часто — у 63,7% пациентов. Антитела к ZnT8, к GAD и к IA-2 выявлялись практически с одинаковой частотой и в высоком титре. Существенно реже выявлялись антитела к инсулину и ICA.

Были обнаружены некоторые иммунологические особенности, а именно взаимосвязь между антителами к GAD и к ICA, а также между антителами к IA-2 и ZnT8. Так, у пациентов с антителами к GAD чаще выявлялись антитела к ICA, и их титр был выше; титры этих антител коррелировали между собой (r=0,335). У пациентов с повышенными антителами к IA-2 чаще были повышены и антитела к ZnT8.

Пациенты с положительными антителами характеризовались более низким ИМТ, уровнем триглицеридов и мочевой кислоты, более высоким уровнем ЛПВП в дебюте заболевания.

Известно, что наличие антител является важным предиктором развития потребности в инсулине. Результаты нашего исследования также подтверждают это: в группе пациентов с положительными антителами медианный уровень С-пептида, как в дебюте заболевания, так и через 1–5 лет и в период более 5 лет от начала заболевания, был значимо ниже, чем у пациентов с отрицательными антителами. В группе с аутоиммунным СД на момент последнего визита инсулинотерапию получали 82,3% пациента в сравнении с 51,4% из группы с отрицательными антителами. Причем у пациентов с положительными антителами инсулинотерапия назначалась раньше (p=0,019).

Гетерогенность аутоиммунного СД

При дальнейшем анализе группы пациентов, имеющих антитела к антигенам β-клетки, нам удалось продемонстрировать гетерогенность аутоиммунного СД у взрослых по темпам снижения секреции инсулина и развитию инсулинопотребности.

Показаны различные темпы снижения функции β-клеток у взрослых. Так, у 50% пациентов с положительными антителами уровень С-пептида натощак в течение первого года заболевания оставался в пределах референса (выше 1,1 нг/мл), а у ряда пациентов сохранный уровень С-пептида натощак отмечался и на сроке 1–5 лет от дебюта заболевания, и на сроке более 5 лет.

Отдельно проанализирована группа пациентов с положительными антителами, которым инсулинотерапия была назначена не ранее, чем через 6 мес от начала заболевания. Выбор данной отрезной точки был основан на критериях LADA, предложенных международным консенсусом экспертов в 2020 г. [9]. В эту же группу были включены 24 пациента, которым, несмотря на наличие антител, инсулин так и не был назначен на момент последнего визита (на сроке 5 [ 3; 8] лет от начала заболевания).

Выявлены некоторые особенности дебюта заболевания, ассоциированные с более поздним началом инсулинотерапии:

• более старший возраст дебюта заболевания;
• наличие избыточной массы тела или ожирения (более высокий ИМТ);
• более высокий уровень триглицеридов;
• более высокий С-пептид в дебюте заболевания и в течение первых 5 лет.

При этом пациенты с поздним началом инсулинотерапии имели такую же компенсацию углеводного обмена, что и пациенты, которым инсулинотерапия была назначена в первые 6 мес от дебюта, при той же длительности наблюдения.

Отчетливой взаимосвязи между сочетанием нескольких антител или их титром и сроком назначения инсулинотерапии не выявлено, хотя отмечена некоторая тенденция к более высокому титру GAD и более частому их выявлению у пациентов с медленным прогрессированием аутоиммунного СД. Это противоречит литературным данным [9] и может быть связано с различиями в длительности заболевания между группами, особенностями дизайна исследования и способом сбора данных.

Гетерогенность клинической картины аутоиммунного СД отражена в современной концепции выделения генетических и иммунологических эндотипов [10]. Исследования показывают, что для пациентов с дебютом СД в возрасте до 7 лет характерны более быстрая потеря функции β-клеток, ассоциация с HLA-гаплотипом DR4-DQ8 и высокий уровень аутоантител к инсулину (эндотип, ассоциированный с DR4-DQ8). У подростков и взрослых, напротив, проявления болезни менее интенсивны и часто сопровождаются признаками метаболических нарушений, что чаще связано с гаплотипом DR3-DQ2 и наличием антител к GAD (эндотип, ассоциированный с DR3-DQ2) [11–13]. Быстрое снижение секреции инсулина у детей связано с гипериммунным эндотипом (CD20^hi), при котором инфильтрат поджелудочной железы изобилует В-клетками. Взрослые с медленным развитием заболевания демонстрируют иной иммунологический профиль, характеризующийся низким содержанием В-клеток в инфильтрате и близкий к CD20^lo [14][15]. Важную роль в патогенезе аутоиммунного СД играют также снижение активности Tregs, повышенная активность CD8+ T-клеток и активация сигнального пути интерферона типа I, что также определяет течение заболевания [16–18].

Медленное течение аутоиммунного СД, ассоциированное с генетическим эндотипом DR3-DQ2 и иммунологическим эндотипом CD20^lo, перекликается с медленным снижением инсулиновой секреции при LADA. Показано, что пациенты с высоким уровнем антител к GAD чаще требуют назначения инсулинотерапии на ранних этапах заболевания, тогда как пациенты с низким уровнем антител к GAD демонстрируют характеристики метаболического синдрома, характерные для СД2 [19].

Медленные темпы аутоиммунной деструкции β-клеток, отсутствие потребности в инсулинотерапии как минимум в первые 6 мес заболевания, клиническая картина, более характерная для СД2, в дебюте заболевания (отсутствие выраженной метаболической декомпенсации в дебюте) являются отличительными особенностями LADA.

Международной группой экспертов в 2020 г. были предложены следующие объективные критерии LADA: возраст дебюта старше 30 лет, наличие антител к антигенам β-клеток (наиболее часто антител к GAD), отсутствие потребности в инсулине в течение как минимум 6 мес после постановки диагноза [9]. В странах азиатского региона чаще используется термин «медленно прогрессирующий инсулинозависимый СД1» (slowly progressive type 1 insulin-dependent diabetes mellitus — SPIDDM), объединяющий пациентов с антителами к антигенам β-клетки, дебютом СД в любом возрасте, отсутствием потребности в инсулине в течение 3 мес после манифестации СД [20].

По данным UKPDS, потребность в инсулине возникала в первые 6 лет от дебюта заболевания у 58% пациентов с LADA, однако у некоторых пациентов она не развивалась и спустя >10 лет от дебюта [8]. По данным литературы, для более быстрого развития потребности в инсулине прогностическими факторами являются более низкий ИМТ в дебюте заболевания, количество повышенных видов антител, более высокий их титр, наличие предрасполагающих гаплотипов HLA, прием ПСМ в первый год заболевания [21–23].

Гетерогенность клинической картины LADA также подчеркивается результатами генетических исследований. Как и при СД1, у пациентов с LADA чаще встречаются предрасполагающие HLA-гаплотипы DR3-DQ2 и DR4-DQ8 [10][18][24]. Однако у этих пациентов также могут выявляться полиморфизмы, характерные для СД2, такие как вариации в гене TCF7L2, который играет важную роль в развитии инсулинорезистентности [25][26].

В нашем исследовании мы не ставили целью выделить группу пациентов с LADA, однако пациенты с антителами к антигенам β-клетки, которым инсулинотерапия была назначена позже, чем через 6 мес от начала заболевания или не назначена совсем, могут рассматриваться как пациенты с этим типом СД (n=136, 36,8%).

Современные подходы к выбору терапии при латентном аутоиммунном диабете взрослых (LADA)

Длительное время считалось, что единственным патогенетическим лечением LADA является инсулинотерапия [18]. Однако, учитывая медленные темпы деструкции β-клеток, часто возникают вопросы о времени назначения инсулинотерапии и, соответственно, об иной тактике ведения таких больных на этапе до развития потребности в инсулине.

Согласно международному консенсусу экспертов, для определения тактики лечения пациентов с LADA иммунологический анализ крови должен быть дополнен оценкой уровня С-пептида [9]. Предложен следующий алгоритм выбора терапии при LADA:

• при уровне С-пептида ниже 0,3 нмоль/л (0,9 нг/мл) показана интенсифицированная инсулинотерапия;
• при уровне С-пептида более 0,7 нмоль/л (2,1 нг/мл) — ведение по стандартам СД2;
• при уровне С-пептида в «серой зоне» (0,3–0,7 нмоль/л или 0,9–2,1 нг/мл) — в зависимости от клинической ситуации возможно применение ПССП, арГПП-1 и/или инсулинотерапии, при этом требуется мониторинг уровня С-пептида каждые 6 мес.

Хотя ПССП и/или арГПП-1 не являются традиционным выбором для лечения аутоиммунного СД, при LADA назначение такой терапии может быть рассмотрено на этапе до развития потребности в инсулине. Преимущества препаратов из группы иДПП-4, арГПП-1, тиазолидиндионов, метформина в отношении сохранения функции β-клеток при LADA были показаны в нескольких исследованиях [9][27–29]. Препараты ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (ИНГЛТ2) менее изучены, и их применение несколько ограничено риском развития кетоацидоза, особенно у пациентов с ИМТ<27 кг/м² [9][30]. Так как пациенты с LADA имеют схожий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (особенно при наличии у них факторов сердечно-сосудистого риска — ожирения, дислипидемии), назначение ССТ препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами может иметь дополнительные преимущества. Вместе с тем авторы алгоритма указывают на необходимость незамедлительного назначения инсулинотерапии при снижении уровня С-пептида.

Назначение препаратов сульфонилмочевины при LADA нежелательно, так как препараты этой группы могут способствовать более быстрой потере функции β-клеток [9][27][31].

Мы выявили группу пациентов с аутоиммунным СД (8,9% выборки), которые на момент последнего обновления анкеты в БД СД получали только ПССП и/или арГПП-1. На сроке 3 [ 2; 7,5] года от дебюта заболевания уровень HbA_1c у них составил 6,7 [ 6,2; 7,75] %. Более того, 24 пациентам инсулин не назначался вообще, и на всем протяжении заболевания они получали только ПССП и/или арГПП-1, имея при этом удовлетворительную компенсацию углеводного обмена на сроке 5 [ 3; 8] лет от дебюта СД.

По всей видимости, в нетипичных клинических случаях, помимо исследования антител к антигенам β-клетки, определение уровня С-пептида может быть полезным для выбора тактики лечения, как в дебюте, так и в динамике.

Немаловажно, что назначение неинсулиновых препаратов у пациентов LADA может быть затруднено тем, что согласно действующей классификации LADA относится к СД1. Эти особенности находят отражение и в наших результатах: так, несмотря на наличие антител, у 18,6% пациентов в качестве итогового диагноза был указан СД2 (E11). По данным БД СД, на сроке 6 [ 3; 8] лет от дебюта заболевания 56,5% этих пациентов получали ПССП и/или арГПП-1 (в том числе в комбинации с инсулином) и имели при этом такую же компенсацию заболевания, как при назначении только инсулинотерапии. В дебюте заболевания у этих пациентов наблюдался сохранный уровень С-пептида (1,7 [ 1,26; 2,26] нг/мл). Понимая возможность различной тактики лечения пациентов с LADA, эксперты ВОЗ в 2019 г. предложили выделить медленно прогрессирующий СД взрослых в категорию гибридных форм СД [32], что предполагало бы возможность назначения как инсулина, так и неинсулиновых препаратов.

Дифференциальная диагностика аутоиммунного СД

В то время как диагностика классического СД1 обычно не вызывает затруднений и основывается на клинической картине заболевания, выявление случаев аутоиммунного СД среди пациентов с фенотипом СД2 остается актуальной проблемой [33]. Неоднократно предпринимались попытки разработки инструментов для выявления аутоиммунного СД на основании клинических параметров [34–36]. Однако основой диагностики аутоиммунного СД остается анализ крови на аутоантитела к β-клеткам поджелудочной железы. Так, по нашим данным, результат иммунологического анализа позволил диагностировать СД1 у 92 пациентов с первоначальным диагнозом СД2 или неуточненным СД.

Наконец, в нашем исследовании находит отражение необходимость дифференциальной диагностики моногенных форм СД у взрослых молодых пациентов. Так, в группе взрослых пациентов с окончательным диагнозом СД1 у 125 пациентов (98 из них — молодого возраста) антитела к антигенам β-клеток были отрицательными, при этом МГИ были проведены только у 11 из них. Остается открытым вопрос о необходимости проведения молекулярно-генетического исследования (МГИ) и возможном наличии моногенных форм СД у остальных пациентов. Отсутствие достаточного объема данных о наследственном анамнезе в МИС и БД СД указывает на то, что, к сожалению, в реальной клинической практике уделяется недостаточное внимание наличию отягощенного семейного анамнеза в отношении СД.

ВЫВОДЫ

1. Дебют СД в возрасте 35 [ 27; 46] лет (т.е. у молодых взрослых пациентов) вызывает наибольшие трудности в дифференциальной диагностике различных типов СД. Наличие антитела к антигенам β-клетки остается основным маркером аутоиммунного СД и является предиктором снижения функции β-клеток и развития инсулинопотребности.
2. Наличие антител ассоциировалось с более низким ИМТ, уровнем триглицеридов и мочевой кислоты.
3. Комбинация 2-х и более антител в дебюте заболевания наблюдалась у 63,7% взрослых пациентов.
4. У 50,0% пациентов с аутоиммунным СД с дебютом заболевания в возрасте 34 [ 25; 47] лет в течение первого года заболевания уровень С-пептида был выше 1,1 нг/мл.
5. У 36,8% пациентов с дебютом аутоиммунного СД во взрослом возрасте потребность в назначении инсулинотерапии возникала позже 6 мес от дебюта заболевания. В 50,7% случаев данным пациентам исходно был поставлен диагноз СД2. Данные пациенты характеризовались более поздним возрастом дебюта, более высоким ИМТ и уровнем триглицеридов, более высоким уровнем С-пептида в дебюте и на сроке до 5 лет от начала заболевания.
6. Несмотря на наличие антител к антигенам β-клеток, у некоторых больных отсутствует потребность в назначении инсулинотерапии даже спустя 5 [ 3; 8] лет от начала заболевания.

Ограничения исследования

В нашей выборке доля «неклассических» случаев СД1 может быть выше, чем в генеральной совокупности, так как выборку составили пациенты, которым проводилось исследование антител в реальной клинической практике, по всей видимости, для уточнения типа СД и тактики лечения. Исследование антител проводилось на разных сроках заболевания, что может влиять на уровень антител.

Оценка потребности в инсулине основывалась на сведениях о назначенной врачом терапии. Объективные данные об уровне С-пептида на разных этапах заболевания были ограниченны и не позволяли всесторонне оценить взаимосвязь между этим показателем и степенью компенсации углеводного обмена в группе пациентов с положительными антителами, получающих только неинсулиновую терапию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аутоиммунный СД у взрослых характеризуется фенотипической гетерогенностью, которая проявляется различными темпами снижения функции β-клеток и развития инсулинопотребности. Базальный уровень С-пептида может находиться выше референсного значения у 50% пациентов в дебюте заболевания, а у некоторых пациентов и спустя 1–5 лет от начала заболевания. Для своевременной диагностики аутоиммунного СД в молодом взрослом возрасте необходимо исследование антитела к антигенам β-клетки.

Наличие антител является предиктором снижения функции β-клеток и развития потребности в инсулине. Назначение инсулинотерапии в срок более чем через 6 мес от постановки диагноза ассоциировано с более старшим возрастом дебюта заболевания, наличием избыточной массы тела или ожирения (более высоким ИМТ), с более высоким уровнем триглицеридов, а также С-пептида как в дебюте заболевания, так и в течение первых 5 лет.

Медленные темпы аутоиммунной деструкции β-клеток у взрослых требуют дальнейших исследований, поиска возможных мишеней для разработки новых лекарственных препаратов. Применение ПССП и/или арГПП1 у пациентов с сохранным уровнем С-пептида может быть рассмотрено при условии регулярного контроля показателей углеводного обмена и уровня С-пептида. Основным патогенетическим средством лечения при аутоиммунном СД остается заместительная инсулинотерапия.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках гранта КНП № 075-15-2024-645 от 12 июля 2024 г.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Русяева Н.В. — разработка дизайна исследования, сбор материала, статистическая обработка и интерпретация результатов, написание статьи; Кононенко И.В. — разработка концепции исследования, сбор материала, интерпретация результатов, написание статьи; Викулова О.К. — разработка дизайна исследования, интерпретация результатов, внесение существенных правок в текст статьи; Смирнова О.М. — интерпретация результатов, внесение существенных правок в текст статьи; Шестакова М.В. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, внесение существенных правок в текст статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

ПРИЛОЖЕНИЕ | SUPPLEMENT

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.