Факторы прогрессирования диабетической ретинопатии и развития макулярного отека после трансплантации поджелудочной железы

ВВЕДЕНИЕ

Рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) является глобальной проблемой для медицинского сообщества. Согласно последнему докладу Международной федерации диабета от 2021 г., 537 млн человек страдали СД, и, по прогнозам, это число должно увеличиться до 643 млн к 2030 г. [1]. Результаты метаанализов отражают тенденцию роста заболеваемости СД 1 типа (СД1) среди детей с наступлением пандемии COVID-19 [2][3]. СД1 — тяжелое заболевание, при котором достижение адекватного уровня гликированного гемоглобина (HbA_1с) с помощью традиционных методов консервативного лечения возможно только у 21% больных [4]. Хроническая гипергликемия на фоне абсолютной инсулиновой недостаточности — основная причина нейрососудистых осложнений СД1, приводящих к значительному снижению уровня жизни, инвалидизации и смерти пациентов [1][5][6].

Трансплантация поджелудочной железы (ТхПЖ) является способом хирургического лечения СД1, при котором удается достичь стойкой нормогликемии без экзогенной доставки инсулина. Сочетанную трансплантацию поджелудочной железы и почки (СТПЖиП) выполняют пациентам с СД1 и хронической болезнью почек (ХБП) 5 стадии, развившейся в исходе диабетической нефропатии. Такой подход хирургического лечения данного контингента больных значительно улучшает качество и продолжительность жизни, в сравнении с использованием инсулинотерапии и методов диализного лечения [7].

К 2020 г. во всем мире было выполнено 63 871 ТхПЖ [8]. Среди способов ТхПЖ выделяют: СТПЖиП — одномоментное оперативное вмешательство, при котором производится ТхПЖ совместно с пересадкой почки; поэтапная трансплантация почки и поджелудочной железы (ПТПиПЖ) — разновидность трансплантации, при которой проводят две отдельные операции: первый этап — пересадка почки (от посмертного или живого донора), второй — ТхПЖ; изолированная ТхПЖ (ИТПЖ) [9–11].

Вопрос влияния ТхПЖ на состояние органов — мишеней СД остается недостаточно изученным. Вопреки логическому суждению о том, что достижение эугликемии после хирургического лечения СД1 приводит к устранению рисков развития и прогрессирования осложнений заболевания [12][13], имеются сообщения, утверждающие об обратном [14].

Роль офтальмолога в поиске ответа на вопрос о влиянии ТхПЖ на периферическое кровообращение должна сводиться к оценке состояния органа зрения и его функций до и после операции, а также к анализу и предотвращению причин возможного прогрессирования диабетической ретинопатии (ДР) и развития диабетического макулярного отека (ДМО) в посттрансплантационном периоде [15][16].

В данном обзоре выделены основные факторы ухудшения клинических проявлений диабетического поражения глазного дна после ТхПЖ на основе анализа данных доступной медицинской литературы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В соответствии с рекомендациями по составлению отчетов о систематических обзорах и матаанализах (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, PRISMA, 2020 г.) был произведен поиск исследований, опубликованных в электронных базах данных «PubMed», «Cochrane», «Embase». Настоящий обзор написан на основе анализа 117 исследований, найденных в ходе первоначального поиска, по ключевым словам: «трансплантация поджелудочной железы», «сочетанная трансплантация поджелудочной железы и почки», «диабетическая ретинопатия», «диабетический макулярный отек». В соответствии с критериями невключения (низкое качество исследования, недостаток данных или специфических результатов исследования) итоговый анализ был произведен на основе 35 источников, среди которых 7 являлись научными исследованиями, имеющими проспективный и ретроспективный дизайн, заключавшийся в оценке офтальмологического статуса пациентов до и после ТхПЖ (табл. 1). Статистический анализ результатов проводили с помощью программы Microsoft Excel 2019 (Microsoft, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние трансплантации поджелудочной железы на прогрессирование стадии диабетической ретинопатии и развитие диабетического макулярного отека

В таблице 2 приведены данные осмотра глазного дна больных ДР до и после ТхПЖ. В представленных исследованиях изменения на глазном дне были классифицированы согласно Международной клинической шкале тяжести ДР (International Clinical Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale, ICDRDSS, 2002 г.) (табл. 3) [17][18]. Пролиферативная стадия заболевания в приведенных работах была подразделена на две формы: неактивную и активную, отличающуюся присоединением свежих зон неоваскуляризации на глазном дне с развитием геморрагических осложнений в виде преретинальных и витреальных кровоизлияний [19][20].

На основании приведенных данных можно отметить, что прогрессирование ДР после ТхПЖ отсутствовало в 72,3±7,8% случаев, а в 11,4±2,9% было зафиксировано улучшение офтальмоскопической картины в виде снижение уровня тяжести ДР по шкале ICDRDSS или перехода активного пролиферативного процесса в неактивную форму [21–24]. Таким образом, несмотря на хирургические риски и сложности, сопряженные с проведением ТхПЖ, в большинстве случаев можно отметить ее безопасное влияние на состояние органа зрения [21–27]. Однако в 16,3±7,7% случаев отмечалось прогрессирование стадии ДР в виде увеличения уровня тяжести по шкале ICDRDSS, а в 10,8±2,8% — развитие ДМО (табл. 4) [11][21–22][24].

На данный момент отсутствует однозначное мнение о причинах присоединения свежих диабетических изменений сетчатки в посттрансплантационном периоде. В связи с этим в последующем изложении будут выделены основные факторы, способствующие ухудшению картины глазного дна у реципиентов трансплантата поджелудочной железы.

Влияние длительности и возраста дебюта СД на прогрессирование стадии диабетической ретинопатии и развитие диабетического макулярного отека после трансплантации поджелудочной железы

В представленных исследованиях длительность диабета к моменту ТхПЖ отличалась. Минимальная продолжительность СД составила 6 лет, максимальная — 47 лет. Средняя продолжительность СД на момент ТхПЖ отражена в таблице 5.

Длительность течения СД к моменту ТхПЖ статистически значимо не влияла на ухудшение картины глазного дна после этой операции (рис. 1).

В нескольких работах прослеживается связь между возрастом дебюта СД и ухудшением офтальмоскопической картины. Так, в исследовании Kim Y.J. и соавт. было выявлено, что у пациентов с началом СД в более раннем возрасте после ТхПЖ чаще наблюдалось развитие ДМО (16,3±8,3 года) и прогрессирование ДР до пролиферативной стадии (18,1±8,4 года). В свою очередь, средний возраст на момент дебюта СД среди пациентов, у которых отсутствовало прогрессирование ДР после ТхПЖ, был 20,8±9,1 года (р<0,05) [21].

В исследовании Tsai F.Y. с соавт. было отмечено, что средний возраст манифестации СД у пациентов составил 15,2±3,6 года. Среди данной группы пациентов после ТхПЖ у 100,0% пациентов развился ДМО, у 81,8% через 1 месяц после ТхПЖ произошло присоединение зон интраретинальных микрососудистых аномалий с последующим развитием пролиферативных изменений глазного дна [28].

Влияние исходной стадии диабетической ретинопатии до трансплантации поджелудочной железы на прогрессирование диабетических изменений глазного дна в посттрансплантационном периоде

В группах пациентов с отсутствием ДР или наличием непролиферативных диабетических изменений глазного дна статистически чаще выявлялись случаи развития ДМО и прогрессирования стадии заболевания после ТхПЖ в сравнении с пациентами, которые имели пролиферативную стадию ретинопатии до трансплантации [21–23][28]. Так, в исследовании Giannarelli R. с соавт. в 6 глазах реципиентов наблюдалось развитие активной формы пролиферативной ДР после ТхПЖ, причем в 4 глазах (66,7%) присоединение участков неоваскуляризации на глазном дне произошло первично, и лишь в 2 глазах (33,3%) — с ранее диагностированной пролиферативной стадией заболевания [23].

В исследовании Kim Y.J. с соавт. появление зон неоваскуляризации после ТхПЖ наблюдали в 62 глазах, из них в 3 глазах (4,8 %) произошел переход из неактивной в активную форму пролиферативного процесса. В оставшихся случаях (95,2%) развитие неоваскуляризации происходило первично в глазах, имевших до трансплантации непролиферативную стадию или отсутствие ДР [21].

В исследовании Tsai F.Y. с соавт. выборку составили пациенты с отсутствием пролиферативных изменений на глазном дне. После проведения ТхПЖ в 81,8% глаз было зафиксировано присоединение неоваскуляризации сетчатки и диска зрительного нерва [28]. Возможно, такая закономерность была обусловлена повышенной чувствительностью менее измененных участков сетчатки к гипоксии, которая может возникать в раннем послеоперационном периоде из-за присоединения транзиторного снижения ретинальной гемоперфузии в ответ на резкое снижение гликемии [29]. Данная гипотеза требует изучения в дальнейших клинических испытаниях.

Влияние исходного уровня гликированного гемоглобина до трансплантации поджелудочной железы на прогрессирование стадии диабетической ретинопатии и развитие диабетического макулярного отека в посттрансплантационном периоде

Ухудшение офтальмоскопической картины после оперативного лечения СД было отмечено и у пациентов с исходно высоким значением HbA_1с. Согласно данным Kim Y.J. с соавт., у пациентов с развившимся ДМО после ТхПЖ, уровень HbA_1с до хирургического лечения составлял 9,3±2,4%, у больных пролиферативной ДР, потребовавшей витрэктомии и/или лазерной коагуляции сетчатки в посттрансплантационном периоде, показатель HbA_1с до трансплантации был равен 8,9±2,2%. Среди пациентов, у которых отсутствовали признаки присоединения ДМО и прогрессирования ДР, уровень HbA_1с до ТхПЖ составил 8,2±1,9% (р<0,05) [21].

В исследовании Tsai F.Y. с соавт. уровень HbA_1с до ТхПЖ составлял 13,4±1,9%. У всех пациентов в данной работе, как было сказано ранее, в посттрансплантационном периоде присоединился ДМО и у большей части больных произошло прогрессирование ДР до пролиферативной стадии [28].

Таким образом, можно считать, что показатель HbA_1с выше 9,0±2,3% перед ТхПЖ является плохим прогностическим фактором для послеоперационного течения ДР [21][28].

Влияние проводимой терапии диабетической ретинопатии до трансплантации поджелудочной железы на прогрессирование стадии диабетической ретинопатии и развитие диабетического макулярного отека в посттрансплантационном периоде

Независимым фактором риска ухудшения офтальмоскопической картины после ТхПЖ является предшествующая хирургическому лечению СД1 панретинальная лазерная коагуляция (ПРЛК). Данная процедура проводится с целью снижения рисков неоваскуляризации, кровоизлияний, развития тракционной отслойки сетчатки путем воздействия на ишемические участки глазного дна, которые выделяют сосудистый эндотелиальный фактор роста и другие факторы роста патологических сосудов [30][31]. Однако, по данным авторов, частота прогрессирования ДР, развитие ДМО, присоединение активной пролиферации на глазном дне была значительно выше в группе больных, кому в течение 1 года до ТхПЖ проводилась лазерная коагуляция сетчатки [21][22].

Основным механизмом устранения гипоксии при ПРЛК является выключение зон ишемии сетчатки с перераспределением ретинального и хориоидального кровотока [32][33]. Но этот процесс не наступает сразу после нанесения на сетчатку лазерных коагулятов. Значительный прирост сатурации ретинального кровотока наблюдается только через год после полученного лечения, более того, в течение первых трех месяцев возможно снижение показателя оксигенации от исходных значений (сатурация: до ПРЛК — 36,7%, через 12 недель — 36,1%, через 52 недели — 39,7%) [34][35]. Это объясняет тот факт, что сетчатка особенно чувствительна к гипоксии в течение первого года после лазерного воздействия, и изменение скорости кровотока на фоне резкого снижения гликемии после успешной ТхПЖ может усугубить ишемию сетчатки, способствуя развитию и прогрессированию пролиферативного процесса.

Влияние вида трансплантации поджелудочной железы на прогрессирование диабетических изменений глазного дна

При сравнительной оценке методов оперативного лечения СД отдельного внимания заслуживают более низкие риски присоединения свежих диабетических изменений после проведения СТПЖиП [8][21][26][27]. Согласно данным крупного проспективного исследования Kim Y.J. с соавт., включавшего 303 глаза, было отмечено, что при проведении ИТПЖ в 31,4% случаев наблюдалось прогрессирование ДР, а в 27,5% случаев — развитие ДМО в посттрансплантационном периоде. В свою очередь при проведении СТПЖиП процент развития диабетических поражений после операции был статистически значимо ниже (табл. 6) [21].

Влияние степени выраженности снижения гликированного гемоглобина после трансплантации на прогрессирование стадии диабетической ретинопатии и развитие диабетического макулярного отека в посттрансплантационном периоде

Результаты проанализированных исследований демонстрируют значительное снижение уровня HbA_1с у пациентов на фоне хирургического лечения СД (табл. 7).

При разрешении гипергликемии, достигнутой путем ТхПЖ, можно увидеть определенное влияние степени выраженности изменения уровня HbA_1с на течение имеющейся ретинопатии. У пациентов, достигших уровня HbA_1с менее 6,0±0,6%, после ТхПЖ отсутствуют сообщения о прогрессировании ДР и/или присоединении ДМО, в отличие от лиц с более высоким значением гликемии, у которых после хирургического лечения регистрировались случаи присоединения новых зон отека и ишемии сетчатки, интраретинальных микрососудистых аномалий, активной неоваскуляризации, интраретинальных и витреальных геморрагий [21–23][28].

Также неблагоприятным фактором для прогрессирования диабетического поражения глазного дна служит резкое снижение уровня HbA_1с после ТхПЖ. В исследовании Kim Y.J. с соавт. среди пациентов с развившейся активной формой пролиферативной стадии ДР после ТхПЖ наблюдалось снижение уровня HbA_1с на 3,7±2,2% в сравнении с группой пациентов, у которых офтальмоскопические показатели оставались стабильными после трансплантации, где уровень HbA_1с снизился на 2,7±2,0% (р<0,05) [21]. Похожие результаты были представлены в работе Giannarelli R. с соавт. По данным авторов, у больных с изменением уровня HbA_1с на 2,3±1,6% после ТхПЖ ДР оставалась стабильной, в отличие от группы реципиентов со снижением такого же показателя на 3,7±1,0%, в которой было зафиксировано ухудшение картины глазного дна (р<0,05) [23]. В серии клинических случаев Tsai F.Y. с соавт. уровень HbA_1с в среднем снизился на 6,9±1,6%, у всех пациентов авторы отметили присоединение ДМО и прогрессирование стадии ДР [28].

Влияние изменения артериального давления после трансплантации на прогрессирование стадии диабетической ретинопатии и развитие диабетического макулярного отека в посттрансплантационном периоде

По данным Kim Y.J. с соавт., в течение первых 3 месяцев после ТхПЖ у части пациентов отмечалась артериальная гипотензия. Точная причина ее формирования не известна. Авторами было выдвинуто предположение об ортостатической природе гипотензии, возникшей на фоне продолжительной полостной операции. Среди пациентов, участвовавших в данном исследовании, у которых наблюдалось присоединение ДМО после трансплантации, в 82,4% случаях развитию отека сетчатки предшествовали эпизоды снижения уровня артериального давления [21]. Снижение значений артериального давления сопряжено с рисками формирования очагов гипоксии на глазном дне, в результате выработки проангиогенных факторов роста в ответ на изменение перфузии сетчатки, что в свою очередь может быть предрасполагающим фактором прогрессирования ДР и развития ДМО [32].

Chow V.C. с соавт. в своей работе отразили динамику изменения артериального давления в отдаленные сроки (1–10 лет) после СТПЖиП. Авторы отметили, что спустя год после операции у 77,6% пациентов наблюдалась артериальная гипертензия, требующая медикаментозной терапии. В течение 10 лет наблюдения за данной группой пациентов значения систолического артериального давления в среднем находились в диапазоне 140±20 мм рт.ст. В 10,2% глаз больных гипертонией произошло развитие неоваскуляризации на глазном дне [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ТхПЖ имеет высокий потенциал как метод этиотропной терапии СД1 ввиду того, что данный способ лечения, в отличие от консервативной терапии, обеспечивает развитие стойкой физиологической эугликемии.

Основными недостатками данного метода лечения являются: критический дефицит донорских органов; наивысшая по сравнению с трансплантацией других солидных органов частота хирургических осложнений; отсутствие достаточного количества информации о влиянии данного вида лечения на течение нейрососудистых осложнений СД.

Результаты исследований, посвященные изучению течения ДР у реципиентов трансплантата поджелудочной железы, демонстрируют прогрессирующее течение заболевания в 16,3±7,7% случаев с присоединением ДМО у 10,8±2,8% больных после операции. На основании анализа литературных данных были выделены следующие предикторы прогрессирования диабетического поражения глазного дна после ТхПЖ:

- ранний возраст к моменту манифестации СД;

- отсутствие или наличие непролиферативных диабетических изменений сетчатки до хирургического лечения СД;

- проведение ПРЛК в течение 1 года до ТхПЖ;

- проведение ИТПЖ в качестве метода выбора пересадки;

- уровень HbA_1с: до транспланации — ≥9,0±2,3%, после операции — ≥6,0±0,6%, или выраженное снижение HbA_1с после хирургического лечения;

- артериальная гипотензия в первые 3 месяца после ТхПЖ, а также артериальная гипертензия в позднем посттрансплантационном периоде.

Знание данных факторов риска может помочь врачу-офтальмологу в формировании прогноза течения ДР, осуществлении профилактики, а также в оказании своевременной квалифицированной помощи при ухудшении офтальмологического статуса реципиентов трансплантата поджелудочной железы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Аржиматова Г.Ш. — существенный вклад в получение и анализ данных, написание статьи; Булава Е.В. — существенный вклад в получение и анализ данных, написание статьи; Гусаков М.В. — существенный вклад в получение и анализ данных, написание статьи; Дмитриев И.В. — существенный вклад в концепцию, дизайн исследования и анализ данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.