Сахарный диабет и псориатический артрит

Псориатический артрит (ПсА) — хроническое иммуно-опосредованное воспалительное заболевание из группы спондилоартритов (СпА) с преимущественным поражением суставов, позвоночника и энтезисов, которое развивается у 1/3 больных псориазом (ПсО) [1]. Одной из актуальных проблем для пациентов с ПсО и ПсА является высокая частота метаболических нарушений и кардиоваскулярных заболеваний, которые являются лидирующей причиной повышенного риска смертности этих больных. Взаимосвязь между избыточной массой тела, псориазом и ПсА изучалась в различных аспектах. Так, по данным крупного когортного наблюдения, среди 114 868 пациентов с ПсО и массой тела более 90 кг на момент постановки диагноза ПсО и через год течения болезни риск развития ПсА был увеличен на 23–29% [2]. В швейцарском исследовании пациентов с ПсА, наблюдавшихся с 2007 по 2017 гг. (n=1245), показана бóльшая частота избыточной массы тела и ожирения по сравнению с общей популяцией [3].

Ожирение является известным фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2) — заболевания, ассоциированного с нарушением чувствительности к инсулину, сопровождающегося инсулиновой недостаточностью или без нее, основным проявлением которого является гипергликемия [4]. В недавнем исследовании на основе отечественного регистра 956 пациентов с ПсА показана высокая частота ожирения среди пациентов как мужского, так и женского пола (21,2–37,6%), в то время как частота СД2 составляла 4,9–9,0% [5]. А в более раннем исследовании, на основе того же регистра среди 614 пациентов, показано, что при наличии ожирения (ИМТ≥30 кг/м²) частота СД2 достигала 14% [6]. В целом, по результатам различных исследований, в зависимости от популяции, частота СД любого типа при ПсА может достигать 20% [7]. Метаанализ 44 исследований показал повышенный риск развития СД2 у пациентов с псориатической болезнью (ОШ 1,76 (95% ДИ 1,59–1,96), и этот риск увеличивается при тяжелом течении псориаза (ОШ 2,10 (95% ДИ 1,73–2,55), а также при наличии ПсА (ОШ 2,18 (95% ДИ 1,36–3,50) [8]. В исследовании среди 1305 пациентов с ПсА был показан на 43% более высокий риск развития СД в сравнении с общей популяцией, а большее число болезненных суставов и повышенный уровень СОЭ были значимыми предикторами его развития (ОР 1,53, 95% ДИ 1,08–2,18, p=0,02) и (ОР 1,21, 95% ДИ 1,03–1,41, p=0,02) соответственно [9]. Следует отметить, что из всех иммуновоспалительных заболеваний суставов ПсА является наиболее «уязвимым» в отношении метаболических нарушений. Так, пациенты с ПсА чаще страдают нарушением гликемии натощак в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом (30% vs 16%) [10]. Частота развития СД при ПсА также выше в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом [11]. У большинства пациентов с ПсА (90–95%) преобладает СД2 [12]. Кроме того, отмечено, что у женщин с ПсА СД2 встречается чаще, чем у мужчин [13]. Риск развития диабета при ПсА может быть повышен из-за системного воспалительного процесса, связанного как с поражением кожи, так и суставов [14]. Показана роль возраста дебюта псориаза на риск развития СД. У пациентов с поздним дебютом псориаза (после 40 лет) и ПсА отмечалось восьмикратное увеличение риска СД (ОШ 8,2 (95% ДИ 1,9–12,4)) [15]. Отсутствие своевременной инициации сахароснижающей терапии, а также недостижение индивидуальных целевых показателей гликемии может приводить к развитию макро- и микрососудистых осложнений, ухудшающих жизненный прогноз [16].

Таким образом, вышеуказанные данные могут говорить об актуальности изучения СД при псориатической болезни. Целью настоящего описательного обзора является анализ исследований, посвященных изучению патогенетических механизмов, связывающего два данных заболевания, а также влияния терапии ПсА на СД2 и наоборот.

ОБЩИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ПСОРИАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

Одним из возможных общих патогенетических механизмов развития СД2 и ПсА является наличие хронического воспаления, сопровождающегося гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкины 1 и 6 (ИЛ-1 и ИЛ-6) [17]. С другой стороны, недавние результаты некоторых исследований говорят и о вовлеченности в патогенез ожирения и СД2 ИЛ-17 и ИЛ-23, играющих важную роль в патогенезе ПсА [18–20]. Хроническое системное воспаление индуцирует эндотелиальную дисфункцию, увеличивает инсулинорезистентность и может нарушать метаболизм глюкозы [21]. Возможным общим патогенетическим путем может быть изменение уровня адипокинов, в частности адипонектина и оментина, секретируемых жировой тканью. Адипонектин обладает противовоспалительными и инсулинсенсибилизирующим эффектами, а его секреция снижается под действием провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6) [22]. Снижение адипонектина отмечается и при ПсА [23], а терапия моноклональными антителами к ФНО-α сопровождается повышением его уровня [24]. Оментин вырабатывается сальником и эпикардиальным жиром, а при псориазе и метаболическом синдроме уровень данного адипокина снижается и предшествует развитию СД.

Как при СД2, так и ПсА происходит ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAP) [25]. Путь PI-3-киназы инициируется фосфорилированием тирозина и приводит к активации эффекторных молекул, которые опосредуют метаболический ответ на инсулин, включая, в частности, транслокацию транспортера глюкозы 4 (GLUT4) на мембрану. С другой стороны, MAP-киназный путь начинается с фосфорилирования Shc, Grb2/Sos и Ras и приводит к активации внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK-1 и 2), регулирующей митогенный и провоспалительный ответы, опосредованные инсулином. Избыток ФНО-α ингибирует активность PI-3 и MAP-киназы [26], что приводит к подавлению экспрессии GLUT4 за счет ингибирования аутофосфорилирования инсулинового рецептора [27].

ФНО-α также является регулятором синтеза глюкокортикоидов за счет повышения уровня 11ß-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11ß-HSD-1), превращающей менее активный кортизон в кортизол, что приводит к гипергликемии путем активации глюконеогенеза в печени и снижения транслокации GLUT4 на клеточную мембрану, усугубляя инсулинорезистентность. Лечение ингибиторами ФНО-α может приводить к снижению активности 11β-HSD1, в результате чего снижается уровень кортизола [28].

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАТИЧЕСКОГО АРТРИТА НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Выбор лечения ПсА имеет важное значение и с точки зрения влияния на углеводный обмен, поскольку, помимо основного противоревматического эффекта, возможно влияние на инсулинорезистентность и уровень глюкозы. Международные рекомендации по лечению ПсА, предложенные Европейской антиревматической лигой (EULAR) и Группой по исследованию и оценке ПсО и ПсА (GRAPPA), предусматривают применение противоревматических препаратов с различными механизмами действия (см. таб. 1) [29].

Глюкокортикоиды (ГК). Несмотря на то, что пероральное применение ГК не включено ни в одно руководство по лечению ПсА, их применение в реальной клинической практике по-прежнему нередко [30]. ГК действуют на множество путей, включая функцию β-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность, активируя глюконеогенез и снижая чувствительность к инсулину даже в низких дозах [31]. Наиболее высок риск развития ГК-ассоциированных нарушений углеводного обмена у лиц старшего возраста [32].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Могут быть использованы в качестве монотерапии у пациентов с изолированным псориатическим спондилитом, а также в качестве дополнительной терапии при любой форме ПсА. НПВП имеют противовоспалительный эффект, в том числе на островки поджелудочной железы, снижают метаболический клиренс инсулина и печеночную резистентность к инсулину, поэтому их влияние на углеводный обмен является, как минимум, нейтральным. Однако следует помнить о негативных эффектах НПВП в отношении сердечно-сосудистой системы, заболевания которой часто встречаются при СД2 [33].

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Применение метотрексата у пациентов с ПсА, вероятно, не оказывает влияния на углеводный обмен [34]. В ретроспективном когортном исследовании с участием 84 989 пациентов было отмечено даже снижение относительного риска развития СД2 на 65% у пациентов с ПсО или ПсА, что может говорить как о возможном положительном влиянии метотрексата на снижение риска развития СД, так и о том, что его эффективное применение, сопровождаемое снижением активности ПсА, может приводить к ингибированию патогенетических механизмов, участвующих в развитии СД2 [35]. Применение лефлуномида и сульфасалазина при ПсА также не сопровождалось негативным влиянием на углеводный обмен [36–37].

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Влияние ингибиторов ФНО-α на углеводный обмен продолжает изучаться. С одной стороны, отмечен нейтральный эффект при применении адалимумаба, инфликсимаба и этанерцепта у пациентов с ПсО и ПсА до 6 месяцев [38]. С другой стороны, у пациентов с ПсО, получавших ингибиторы ФНО-α, наблюдался более низкий риск развития СД по сравнению с получавшими БПВП (0,62; 95% ДИ 0,42–0,91), что может говорить, как о влиянии самих препаратов, так и значимости достижения низкой активности ПсО, которое более вероятно при применении ГИБП [39]. Таким образом, имеющиеся данные позволяют предполагать наличие положительного влияния ингибиторов ФНО-α на углеводный обмен. Интересно отметить, что применение препаратов данной группы может быть ослаблено у пациентов с избыточной массой тела, а также способствовать набору веса примерно у 20% пациентов, что может быть связано нейтрализацией регулирующего влияния ФНО-α на дальнейший набор жировой массы [18]. Терапия ингибиторами ИЛ-17 также может сопровождаться увеличением чувствительности к инсулину, в том числе за счёт опосредованного снижения уровня ФНО-α, а также повышения содержания адипонектина. Однако в исследованиях среди пациентов, получавших иксекизумаб и секукинумаб не было показано значимых различий на фоне применения по уровню глюкозы крови натощак [40–41]. Влияние интерлейкинов 12 и 23 в настоящее время требует уточнения. Ранее была отмечена взаимосвязь в патогенезе СД и повышенных уровней ИЛ-23, который, как предполагается, вызывает окислительный стресс в β-клетках с нарушением образования и выделения инсулина [42]. В настоящее время отсутствуют исследования влияния ингибитора ИЛ-23 гуселькумаба на течение СД, однако наличие сопутствующего ожирения и СД2 не приводит к снижению эффективности ингибиторов ИЛ-23 [43].

Апремиласт классифицируется как «малая молекула» и относится к ингибиторам фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). Данный фермент регулирует внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который инициирует, в том числе, основные пути синтеза провоспалительных цитокинов, а также различные метаболические пути. ФДЭ-4 экспрессируются и в β-клетках поджелудочной железы, предположительно, регулируя продукцию инсулина [44]. Исследования, проведенные на пациентах с ПсО и ПсА, получавших апремиласт, показали нейтральное влияние на показатели углеводного обмена [45]. В post-hoc анализах 3 клинических исследований применения апремиласта (ESTEEM, PALACE и LIBERATE) было показано даже снижение уровня гликированного гемоглобина через 16 нед лечения [46].

Блокаторы JAK-киназ. Основные результаты по данной группе препаратов представлены для тофацитиниба. Post-hoc анализ 3 фазы исследования OPAL применения тофацитиниба у пациентов с ПсА показал сопоставимую эффективность при наличии и отсутствии метаболического синдрома, а также отсутствие влияния на уровень глюкозы и липидного профиля [47]. В исследованиях по данному вопросу среди пациентов с ревматоидным артритом было показано снижение индекса инсулинорезистентности HOMA2-IR на фоне приема тофацитиниба, а также тренд к снижению уровня гликированного гемоглобина (p=0,077) [48]. Таким образом, первые результаты имеют позитивный характер, однако необходимо дальнейшее изучение данного вопроса (табл. 1).

ВЛИЯНИЕ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА НА ПСОРИАТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

На сегодняшний день существует ряд исследований, касающихся влияния отдельных групп препаратов для лечения СД2 на псориатическую болезнь. Большинство работ посвящено влиянию метформина, тиазолидиндионов, глиптинов, а также агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.

Метформин используется в качестве сахароснижающего препарата первой линии для лечения СД2 и имеет дополнительные благоприятные эффекты, такие как улучшение липидного профиля, снижение уровня мочевой кислоты и сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2 [49–50]. Возможный противовоспалительный эффект метформина основан на его основном механизме действия. Ингибируя один из комплексов «дыхательной цепи» переноса электронов, метформин создает избыток аденозинмонофосфата (АМФ), что приводит к активации АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Активация AMPK приводит к развитию множества эффектов, в числе которых — ингибирование провоспалительного пути mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих (mammarian Targen Of Rapamicin)). Активация AMPK не только дезактивирует индуцируемую синтазу оксида азота (iNOS), дендритные клетки, Т-клетки и моноциты/макрофаги, но также стимулирует образование ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), что приводит к противовоспалительным эффектам [51]. Кроме того, происходит снижение и других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1β, ФНО-α и интерферон-γ [52]. В кератиноцитах показан схожий противовоспалительный эффект при применении метформина [53].

Влияние метформина на ПсО показано в метаанализе трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с метаболическим синдромом; общий размер выборки составил 148 пациентов с псориазом. Применение метформина увеличивало шанс снижения индекса PASI на 75% (ОШ 22,0; 95% ДИ 2,12–228,5; p=0,01) [54–55]. В исследовании среди 21 пациента, получавшего метформин (1000 мг/сут), и 16 пациентов, получавших пиоглитазон (30 мг/сут) на протяжении 12 недель, отмечено значимое улучшение индекса PASI, а также процент пациентов, достигших PASI75 в сравнении с группой плацебо для обоих препаратов [54]. В другом исследовании, где сравнивались пациенты с ПсО, получавшие на протяжении 12 недель терапию метотрексатом и метформином 500 мг/сут (n=35) в сравнении с группой только на метотрексате (n=31), в группе «комбинированной терапии» отмечено значимо большее улучшение по индексу PASI [56]. В наблюдательном 17-летнем исследовании среди 5520 пациентов, принимавших метформин, показан высокий профиль безопасности метформина у пациентов с псориазом, что отражалось в отсутствии значимых различий в отношении риска смертности от всех причин, утяжеления псориаза и госпитализаций по поводу псориаза [57].

Пиоглитазон является агонистом рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) и относится группе тиазолидиндионов (ТДД), для которых ранее были описаны дополнительные противовоспалительный и противопролиферативный эффекты [58], а активация PPAR-γ в кератиноцитах приводит к ингибированию их пролиферации [59]. Метаанализ 27 исследований применения ТДД при ПсО показал значимое снижение индекса PASI в сравнении с плацебо (-4,24; 95% ДИ от -5,35 до -3,12) [60]. В другом метаанализе 6 рандомизированных контролируемых исследований показано, что применение пиоглитазона в качестве монотерапии либо в комбинации с другими сахароснижающими препаратами в сравнении с плацебо значимо увеличивало шанс достижения индекса PASI75 у пациентов с псориазом [61]. В небольшом проспективном исследовании среди 10 пациентов с активным ПсА применение пиоглитазона в дозе 60 мг/сут (что, однако, в 4 раза превышает максимально используемую дозу при СД2 в 15 мг/сут) в течение 12 нед сопровождалось значимым снижением числа болезненных и припухших суставов с 12,0 [ 8,0; 18,0] до 4,0 [ 2,0; 10,0] и с 5,0 [ 4,0;8,0] до 2,0 [ 1,0; 7,0] соответственно [62].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП4). Дипептидилпептидаза-4, помимо почек, где она способствует распаду глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида, представлена и в иммунной системе, в частности, в Т-лимфоцитах, натуральных киллерах и моноцитах [63]. Показано, что терапия иДПП4 ситаглиптином (100 мг/сут в течение 6 недель) сопровождалась снижением уровней С-реактивного белка, ИЛ-6 и ИЛ-18 [64]. Кроме того, ДПП4 экспрессируется в кератиноцитах и, таким образом, может быть также быть вовлечена в отдельные патогенетические механизмы поддержания воспаления при ПсО [65], а ингибирование ДПП4 может подавлять пролиферацию кератиноцитов [66]. Представлены несколько клинических случаев положительного влияния инициации терапии ситаглиптином и тенеглиптином на ПсО [67–68]. В небольшом рандомизированном исследовании среди 20 пациентов с ПсО, 9 из которых принимали ситаглиптин, а оставшиеся 11 — гликлазид, не отмечено значимой динамики по индексу PASI в подгруппе ситаглиптина [69].

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АрГПП-1). Глюкагоноподобный пептид-1 относится к гормонам желудочно-кишечного тракта — инкретинам и продуцируется L-клетками кишечника в ответ на пищевые и воспалительные стимулы, а также в нейронах ядра одиночного тракта ствола мозга. Эффекты ГПП-1 при взаимодействии с мембранным рецептором реализуются через систему G-белка с увеличением образования цАМФ, а также высвобождением кальция, что приводит к активации путей передачи сигналов PKA, Epac-2, фосфолипазы C и ERK1/2 [70]. Потенциальные экстрапанкреатические механизмы влияния АрГПП-1 на воспаление, как предполагается, могут быть связаны с активацией AMPK, NF-kB, влиянием на T-клеточное звено, в частности инвариантных натуральных Т-киллеров, а также влиянием на продукцию ИЛ-17 [71]. Интересно также, что экспрессия рецептора к ГПП-1 была выявлена в клетках псориатических бляшек у человека, но не в культуре здоровых кератиноцитов [72].

На сегодняшний день большинство работ посвящено влиянию именно лираглутида на течение и активность ПсО. В одном из исследований при применении лираглутида отмечено снижение числа Т-клеток в коже и экспрессии ИЛ-17 в псориатических бляшках [73]. В исследовании Ahern T. и соавт. на фоне терапии лираглутидом отмечено увеличение доли циркулирующих инвариантных натуральных Т-киллеров среди всей популяции Т-лимфоцитов с 0,13 до 0,4% (p=0,03) [74].

В метаанализе 4 исследований, суммарно включавших 32 пациента, получавших лираглутид (от 8 до 16 недель), страдавших СД2 или нарушением толерантности к глюкозе, было показано значимое снижение индекса тяжести и распространенности ПсО PASI (-4,3, 95% ДИ от -7,6 до -1,05, p=0,01) и глюкозы натощак (-0,34, 95% ДИ от -0,68 до -0,01, p=0,048) после проведения лечения, однако не было получено значимых различий по ИМТ, дерматологическому индексу качества жизни DLQI и уровню гликированного гемоглобина [75].

Существует несколько публикаций, описывающих влияние другого АрГПП-1 — семаглутида — на ПсО. Так, описан клинический эффект в отношении ПсО при применении семаглутида у пациента 73 лет с сопутствующим ожирением и СД2 [76]. Через 10 мес терапии отмечено снижение индекса PASI на 92% в сравнении с исходным значением (33,2 балла). В другом описании клинического случая женщины 50 лет с СД2, абдоминальным ожирением и ПсО, помимо снижения индекса PASI, терапия семаглутидом в течение 10 мес сопровождалась улучшением показателей плотности эпикардиальной и перикоронарной жировой ткани [77]. В рандомизированном исследовании среди 31 пациента с ПсО, СД2 и ожирением, исходно получавшего метформин, было показано, что в подгруппе, в которой был добавлен к терапии семаглутид со стандартной титрацией дозы до 1,0 мг/нед (n = 15), через 12 нед терапии на фоне значимого снижения ИМТ отмечалось значимое улучшение индекса PASI с 21 до 10 (p=0,002), а также DLQI с 14 до 4 (p=0,002). Однако значимое снижение ИМТ, а также PASI и DLQI через 12 нед было показано и в группе сравнения [78], что актуализирует вопрос о том, что непосредственно влияет на показатели активности ПсО — снижение массы тела или плейотропные эффекты АрГПП-1. На момент написания обзора не было найдено исследований влияния агониста рецепторов ГПП-1 и ГИП тирзепатида на псориатическую болезнь.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2), помимо сахароснижающего, имеют большое количество плейотропных эффектов и широко используются в эндокринологии, кардиологии и нефрологии. В экспериментах на псориатической модели у мышей локальное применение дапаглифлозина сопровождалось снижением экспрессии ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-17 и ИЛ-37 [79]. Описан клинический случай развития ПсО у 76-летнего пациента на фоне инициации терапии дапаглифлозином [80]. В другом, сравнительном исследовании применение иНГЛТ2 в сравнении с иДПП4 показало более высокий риск развития ПсО (ОР 1,08; 95% ДИ 1,03–1,13) [81]. Однако в крупном ретроспективном исследовании пациентов из национальной базы Тайваня применение иНГЛТ2 не сопровождалось значимым изменением риска развития ПсО (ОР 1,24; 95% ДИ 0,95–1,64) [82]. Таким образом, имеющиеся результаты носят неоднозначный характер. Необходимо дальнейшее проведение исследований в отношении влияния применения иНГЛТ2 на псориатическую болезнь.

Результатов исследований в отношении влияния на ПсО со стороны еще одной группы сахароснижающих препаратов — производных сульфонилмочевины, несмотря на их длительный период применения, найдено не было.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА ПРИ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Потенциальная взаимосвязь ПсА и СД1 в настоящее время продолжает изучаться. Оба заболевания имеют аутоиммунное происхождение и могут рассматриваться в рамках концепции аутоиммунного полигландулярного синдрома 3D типа или множественного аутоиммунного синдрома [83]. Имеются данные о возможной генетической взаимосвязи двух заболеваний. Так, полиморфизм гена PTPN22, кодирующего синтез тирозинфосфатазы в лимфоидной ткани, ассоциирован с повышенным риском развития как ПсА, так и СД1 [84–85]. Однако повышенную частоту СД1 в популяции пациентов с ПсА еще предстоит доказать или опровергнуть. Так, в исследовании среди 408 пациентов с ПсА частота СД1 (0,5%) была сопоставима с группой контроля (p=0,14) [86]. Следует понимать, что, учитывая повышенную частоту СД2 среди пациентов с ПсА, возможна и более высокая в сравнении с общей популяцией доля пациентов с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA), который на этапах развития может быть «компенсирован» пероральной сахароснижающей терапией и неправильно диагностироваться как СД2.

Помимо возможных генетических маркёров, общим может быть негативное влияние провоспалительных цитокинов, уровень которых повышен при ПсА. Так, в итальянском исследовании среди 29 пациентов с СД1 выявлены более высокие уровни ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-23, а также ИЛ-1β в сравнении с группой контроля, а также у пациентов с недостижением эугликемии [87]. Повышенный уровень данных цитокинов, возможно, оказывает стимулирующее влияние на разрушение β-клеток поджелудочной железы, хотя основным механизмом, безусловно является активация CD8+ и CD4+ T-лимфоцитов [88]. Негативное влияние ИЛ-1β и ФНО-α на β-клетки поджелудочной железы у пациентов с СД1 показано по данным исследований [89], а уровень ИЛ-17 особенно высок в дебюте СД1 [90].

В настоящее время продолжаются исследования, направленные на поиск препаратов для профилактики СД1 у пациентов группы высокого риска. Первым зарегистрированным препаратом является теплизумаб — моноклональное антитело к CD3, которое замедляет время до начала инсулинотерапии у пациентов с нарушенным углеводным обменом при наличии специфических антител, характерных для СД1 [91]. В свою очередь, первым препаратом, ранее зарегистрированным для лечения ПсО, у которого было выявлено положительное влияние на СД1, было моноклональное антитело к CD8+ и CD4+ алефацепт (исследование T1DAL) [92]. Другим генно-инженерным биологическим препаратом, применяемым для лечения ПсА, в отношении которого изучаются потенциальные положительные эффекты для СД1, является устекинумаб — моноклональное антитело к ИЛ 12/23 (исследование USTEK1D) [93]. По данным предварительных результатов, в плацебо-контролируемом исследовании среди 72 детей в возрасте 12–18 лет, с недавно установленным диагнозом СД1 (2/3 из которых получали устекинумаб на 0, 4, 12, 20, 28, 36 и 44 неделях в дозе 2 мг/кг при весе ≤40 кг или 90 мг при массе тела >40 кг), показан более на 49% высокий уровень стимулированного С-пептида в сравнении с группой плацебо (p=0,02). Сохранение уровня С-пептида коррелировало со снижением числа Т-хелперов, уровней ИЛ-17A и гамма-интерферона, ИЛ-2, а также гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [94]. Влияние устекинумаба непосредственно на показатели гликемии продолжает изучаться. ИЛ-12 способствует дифференцировке нативных Т-лимфоцитов в Th1-фенотип, вовлеченный в патогенез как СД1, так и псориатической болезни, а ИЛ-23 стимулирует дифференцировку в Th17 фенотип, который также участвует в развитии обоих заболеваний [95].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные данные говорят о высокой частоте СД в целом и метаболических нарушениях у пациентов с ПсА, что может быть обусловлено общими патогенетическими механизмами. Выбор препарата как для лечения ПсА, так и СД2, может оказывать дополнительное положительное влияние. Вовлеченность основных цитокинов, участвующих в патогенезе ПсА, ПсО и СД, обуславливает необходимость проведения дальнейших исследований для изучения влияния ГИБП различных механизмов действия на риск развития СД у этой категории больных.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках фундаментальной научной тематики ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой № 125020501435-8 «Эволюция аксиальных спондилоартритов на основе комплексного динамического изучения молекулярно-биологических, молекулярно-генетических, клинико-визуализационных факторов прогрессирования заболевания, качества жизни, коморбидности и таргетной инновационной терапии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Паневин Т.С. — концепция, написание статьи; Неупокоева А.А. — анализ данных, написание статьи; Коротаева Т.В. — концепция статьи, написание статьи, внесение существенной правки. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.