Одним из возможных общих патогенетических механизмов развития СД2 и ПсА является наличие хронического воспаления, сопровождающегося гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкины 1 и 6 (ИЛ-1 и ИЛ-6) [17]. С другой стороны, недавние результаты некоторых исследований говорят и о вовлеченности в патогенез ожирения и СД2 ИЛ-17 и ИЛ-23, играющих важную роль в патогенезе ПсА [18–20]. Хроническое системное воспаление индуцирует эндотелиальную дисфункцию, увеличивает инсулинорезистентность и может нарушать метаболизм глюкозы [21]. Возможным общим патогенетическим путем может быть изменение уровня адипокинов, в частности адипонектина и оментина, секретируемых жировой тканью. Адипонектин обладает противовоспалительными и инсулинсенсибилизирующим эффектами, а его секреция снижается под действием провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6) [22]. Снижение адипонектина отмечается и при ПсА [23], а терапия моноклональными антителами к ФНО-α сопровождается повышением его уровня [24]. Оментин вырабатывается сальником и эпикардиальным жиром, а при псориазе и метаболическом синдроме уровень данного адипокина снижается и предшествует развитию СД.

Как при СД2, так и ПсА происходит ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAP) [25]. Путь PI-3-киназы инициируется фосфорилированием тирозина и приводит к активации эффекторных молекул, которые опосредуют метаболический ответ на инсулин, включая, в частности, транслокацию транспортера глюкозы 4 (GLUT4) на мембрану. С другой стороны, MAP-киназный путь начинается с фосфорилирования Shc, Grb2/Sos и Ras и приводит к активации внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK-1 и 2), регулирующей митогенный и провоспалительный ответы, опосредованные инсулином. Избыток ФНО-α ингибирует активность PI-3 и MAP-киназы [26], что приводит к подавлению экспрессии GLUT4 за счет ингибирования аутофосфорилирования инсулинового рецептора [27].

ФНО-α также является регулятором синтеза глюкокортикоидов за счет повышения уровня 11ß-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11ß-HSD-1), превращающей менее активный кортизон в кортизол, что приводит к гипергликемии путем активации глюконеогенеза в печени и снижения транслокации GLUT4 на клеточную мембрану, усугубляя инсулинорезистентность. Лечение ингибиторами ФНО-α может приводить к снижению активности 11β-HSD1, в результате чего снижается уровень кортизола [28].

Выбор лечения ПсА имеет важное значение и с точки зрения влияния на углеводный обмен, поскольку, помимо основного противоревматического эффекта, возможно влияние на инсулинорезистентность и уровень глюкозы. Международные рекомендации по лечению ПсА, предложенные Европейской антиревматической лигой (EULAR) и Группой по исследованию и оценке ПсО и ПсА (GRAPPA), предусматривают применение противоревматических препаратов с различными механизмами действия (см. таб. 1) [29].

Глюкокортикоиды (ГК). Несмотря на то, что пероральное применение ГК не включено ни в одно руководство по лечению ПсА, их применение в реальной клинической практике по-прежнему нередко [30]. ГК действуют на множество путей, включая функцию β-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность, активируя глюконеогенез и снижая чувствительность к инсулину даже в низких дозах [31]. Наиболее высок риск развития ГК-ассоциированных нарушений углеводного обмена у лиц старшего возраста [32].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Могут быть использованы в качестве монотерапии у пациентов с изолированным псориатическим спондилитом, а также в качестве дополнительной терапии при любой форме ПсА. НПВП имеют противовоспалительный эффект, в том числе на островки поджелудочной железы, снижают метаболический клиренс инсулина и печеночную резистентность к инсулину, поэтому их влияние на углеводный обмен является, как минимум, нейтральным. Однако следует помнить о негативных эффектах НПВП в отношении сердечно-сосудистой системы, заболевания которой часто встречаются при СД2 [33].

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Применение метотрексата у пациентов с ПсА, вероятно, не оказывает влияния на углеводный обмен [34]. В ретроспективном когортном исследовании с участием 84 989 пациентов было отмечено даже снижение относительного риска развития СД2 на 65% у пациентов с ПсО или ПсА, что может говорить как о возможном положительном влиянии метотрексата на снижение риска развития СД, так и о том, что его эффективное применение, сопровождаемое снижением активности ПсА, может приводить к ингибированию патогенетических механизмов, участвующих в развитии СД2 [35]. Применение лефлуномида и сульфасалазина при ПсА также не сопровождалось негативным влиянием на углеводный обмен [36–37].

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Влияние ингибиторов ФНО-α на углеводный обмен продолжает изучаться. С одной стороны, отмечен нейтральный эффект при применении адалимумаба, инфликсимаба и этанерцепта у пациентов с ПсО и ПсА до 6 месяцев [38]. С другой стороны, у пациентов с ПсО, получавших ингибиторы ФНО-α, наблюдался более низкий риск развития СД по сравнению с получавшими БПВП (0,62; 95% ДИ 0,42–0,91), что может говорить, как о влиянии самих препаратов, так и значимости достижения низкой активности ПсО, которое более вероятно при применении ГИБП [39]. Таким образом, имеющиеся данные позволяют предполагать наличие положительного влияния ингибиторов ФНО-α на углеводный обмен. Интересно отметить, что применение препаратов данной группы может быть ослаблено у пациентов с избыточной массой тела, а также способствовать набору веса примерно у 20% пациентов, что может быть связано нейтрализацией регулирующего влияния ФНО-α на дальнейший набор жировой массы [18]. Терапия ингибиторами ИЛ-17 также может сопровождаться увеличением чувствительности к инсулину, в том числе за счёт опосредованного снижения уровня ФНО-α, а также повышения содержания адипонектина. Однако в исследованиях среди пациентов, получавших иксекизумаб и секукинумаб не было показано значимых различий на фоне применения по уровню глюкозы крови натощак [40–41]. Влияние интерлейкинов 12 и 23 в настоящее время требует уточнения. Ранее была отмечена взаимосвязь в патогенезе СД и повышенных уровней ИЛ-23, который, как предполагается, вызывает окислительный стресс в β-клетках с нарушением образования и выделения инсулина [42]. В настоящее время отсутствуют исследования влияния ингибитора ИЛ-23 гуселькумаба на течение СД, однако наличие сопутствующего ожирения и СД2 не приводит к снижению эффективности ингибиторов ИЛ-23 [43].

Апремиласт классифицируется как «малая молекула» и относится к ингибиторам фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). Данный фермент регулирует внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который инициирует, в том числе, основные пути синтеза провоспалительных цитокинов, а также различные метаболические пути. ФДЭ-4 экспрессируются и в β-клетках поджелудочной железы, предположительно, регулируя продукцию инсулина [44]. Исследования, проведенные на пациентах с ПсО и ПсА, получавших апремиласт, показали нейтральное влияние на показатели углеводного обмена [45]. В post-hoc анализах 3 клинических исследований применения апремиласта (ESTEEM, PALACE и LIBERATE) было показано даже снижение уровня гликированного гемоглобина через 16 нед лечения [46].

Блокаторы JAK-киназ. Основные результаты по данной группе препаратов представлены для тофацитиниба. Post-hoc анализ 3 фазы исследования OPAL применения тофацитиниба у пациентов с ПсА показал сопоставимую эффективность при наличии и отсутствии метаболического синдрома, а также отсутствие влияния на уровень глюкозы и липидного профиля [47]. В исследованиях по данному вопросу среди пациентов с ревматоидным артритом было показано снижение индекса инсулинорезистентности HOMA2-IR на фоне приема тофацитиниба, а также тренд к снижению уровня гликированного гемоглобина (p=0,077) [48]. Таким образом, первые результаты имеют позитивный характер, однако необходимо дальнейшее изучение данного вопроса (табл. 1).

На сегодняшний день существует ряд исследований, касающихся влияния отдельных групп препаратов для лечения СД2 на псориатическую болезнь. Большинство работ посвящено влиянию метформина, тиазолидиндионов, глиптинов, а также агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.

Метформин используется в качестве сахароснижающего препарата первой линии для лечения СД2 и имеет дополнительные благоприятные эффекты, такие как улучшение липидного профиля, снижение уровня мочевой кислоты и сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2 [49–50]. Возможный противовоспалительный эффект метформина основан на его основном механизме действия. Ингибируя один из комплексов «дыхательной цепи» переноса электронов, метформин создает избыток аденозинмонофосфата (АМФ), что приводит к активации АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Активация AMPK приводит к развитию множества эффектов, в числе которых — ингибирование провоспалительного пути mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих (mammarian Targen Of Rapamicin)). Активация AMPK не только дезактивирует индуцируемую синтазу оксида азота (iNOS), дендритные клетки, Т-клетки и моноциты/макрофаги, но также стимулирует образование ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), что приводит к противовоспалительным эффектам [51]. Кроме того, происходит снижение и других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1β, ФНО-α и интерферон-γ [52]. В кератиноцитах показан схожий противовоспалительный эффект при применении метформина [53].

Влияние метформина на ПсО показано в метаанализе трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с метаболическим синдромом; общий размер выборки составил 148 пациентов с псориазом. Применение метформина увеличивало шанс снижения индекса PASI на 75% (ОШ 22,0; 95% ДИ 2,12–228,5; p=0,01) [54–55]. В исследовании среди 21 пациента, получавшего метформин (1000 мг/сут), и 16 пациентов, получавших пиоглитазон (30 мг/сут) на протяжении 12 недель, отмечено значимое улучшение индекса PASI, а также процент пациентов, достигших PASI75 в сравнении с группой плацебо для обоих препаратов [54]. В другом исследовании, где сравнивались пациенты с ПсО, получавшие на протяжении 12 недель терапию метотрексатом и метформином 500 мг/сут (n=35) в сравнении с группой только на метотрексате (n=31), в группе «комбинированной терапии» отмечено значимо большее улучшение по индексу PASI [56]. В наблюдательном 17-летнем исследовании среди 5520 пациентов, принимавших метформин, показан высокий профиль безопасности метформина у пациентов с псориазом, что отражалось в отсутствии значимых различий в отношении риска смертности от всех причин, утяжеления псориаза и госпитализаций по поводу псориаза [57].

Пиоглитазон является агонистом рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) и относится группе тиазолидиндионов (ТДД), для которых ранее были описаны дополнительные противовоспалительный и противопролиферативный эффекты [58], а активация PPAR-γ в кератиноцитах приводит к ингибированию их пролиферации [59]. Метаанализ 27 исследований применения ТДД при ПсО показал значимое снижение индекса PASI в сравнении с плацебо (-4,24; 95% ДИ от -5,35 до -3,12) [60]. В другом метаанализе 6 рандомизированных контролируемых исследований показано, что применение пиоглитазона в качестве монотерапии либо в комбинации с другими сахароснижающими препаратами в сравнении с плацебо значимо увеличивало шанс достижения индекса PASI75 у пациентов с псориазом [61]. В небольшом проспективном исследовании среди 10 пациентов с активным ПсА применение пиоглитазона в дозе 60 мг/сут (что, однако, в 4 раза превышает максимально используемую дозу при СД2 в 15 мг/сут) в течение 12 нед сопровождалось значимым снижением числа болезненных и припухших суставов с 12,0 [ 8,0; 18,0] до 4,0 [ 2,0; 10,0] и с 5,0 [ 4,0;8,0] до 2,0 [ 1,0; 7,0] соответственно [62].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП4). Дипептидилпептидаза-4, помимо почек, где она способствует распаду глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида, представлена и в иммунной системе, в частности, в Т-лимфоцитах, натуральных киллерах и моноцитах [63]. Показано, что терапия иДПП4 ситаглиптином (100 мг/сут в течение 6 недель) сопровождалась снижением уровней С-реактивного белка, ИЛ-6 и ИЛ-18 [64]. Кроме того, ДПП4 экспрессируется в кератиноцитах и, таким образом, может быть также быть вовлечена в отдельные патогенетические механизмы поддержания воспаления при ПсО [65], а ингибирование ДПП4 может подавлять пролиферацию кератиноцитов [66]. Представлены несколько клинических случаев положительного влияния инициации терапии ситаглиптином и тенеглиптином на ПсО [67–68]. В небольшом рандомизированном исследовании среди 20 пациентов с ПсО, 9 из которых принимали ситаглиптин, а оставшиеся 11 — гликлазид, не отмечено значимой динамики по индексу PASI в подгруппе ситаглиптина [69].

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АрГПП-1). Глюкагоноподобный пептид-1 относится к гормонам желудочно-кишечного тракта — инкретинам и продуцируется L-клетками кишечника в ответ на пищевые и воспалительные стимулы, а также в нейронах ядра одиночного тракта ствола мозга. Эффекты ГПП-1 при взаимодействии с мембранным рецептором реализуются через систему G-белка с увеличением образования цАМФ, а также высвобождением кальция, что приводит к активации путей передачи сигналов PKA, Epac-2, фосфолипазы C и ERK1/2 [70]. Потенциальные экстрапанкреатические механизмы влияния АрГПП-1 на воспаление, как предполагается, могут быть связаны с активацией AMPK, NF-kB, влиянием на T-клеточное звено, в частности инвариантных натуральных Т-киллеров, а также влиянием на продукцию ИЛ-17 [71]. Интересно также, что экспрессия рецептора к ГПП-1 была выявлена в клетках псориатических бляшек у человека, но не в культуре здоровых кератиноцитов [72].

На сегодняшний день большинство работ посвящено влиянию именно лираглутида на течение и активность ПсО. В одном из исследований при применении лираглутида отмечено снижение числа Т-клеток в коже и экспрессии ИЛ-17 в псориатических бляшках [73]. В исследовании Ahern T. и соавт. на фоне терапии лираглутидом отмечено увеличение доли циркулирующих инвариантных натуральных Т-киллеров среди всей популяции Т-лимфоцитов с 0,13 до 0,4% (p=0,03) [74].

В метаанализе 4 исследований, суммарно включавших 32 пациента, получавших лираглутид (от 8 до 16 недель), страдавших СД2 или нарушением толерантности к глюкозе, было показано значимое снижение индекса тяжести и распространенности ПсО PASI (-4,3, 95% ДИ от -7,6 до -1,05, p=0,01) и глюкозы натощак (-0,34, 95% ДИ от -0,68 до -0,01, p=0,048) после проведения лечения, однако не было получено значимых различий по ИМТ, дерматологическому индексу качества жизни DLQI и уровню гликированного гемоглобина [75].

Существует несколько публикаций, описывающих влияние другого АрГПП-1 — семаглутида — на ПсО. Так, описан клинический эффект в отношении ПсО при применении семаглутида у пациента 73 лет с сопутствующим ожирением и СД2 [76]. Через 10 мес терапии отмечено снижение индекса PASI на 92% в сравнении с исходным значением (33,2 балла). В другом описании клинического случая женщины 50 лет с СД2, абдоминальным ожирением и ПсО, помимо снижения индекса PASI, терапия семаглутидом в течение 10 мес сопровождалась улучшением показателей плотности эпикардиальной и перикоронарной жировой ткани [77]. В рандомизированном исследовании среди 31 пациента с ПсО, СД2 и ожирением, исходно получавшего метформин, было показано, что в подгруппе, в которой был добавлен к терапии семаглутид со стандартной титрацией дозы до 1,0 мг/нед (n = 15), через 12 нед терапии на фоне значимого снижения ИМТ отмечалось значимое улучшение индекса PASI с 21 до 10 (p=0,002), а также DLQI с 14 до 4 (p=0,002). Однако значимое снижение ИМТ, а также PASI и DLQI через 12 нед было показано и в группе сравнения [78], что актуализирует вопрос о том, что непосредственно влияет на показатели активности ПсО — снижение массы тела или плейотропные эффекты АрГПП-1. На момент написания обзора не было найдено исследований влияния агониста рецепторов ГПП-1 и ГИП тирзепатида на псориатическую болезнь.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2), помимо сахароснижающего, имеют большое количество плейотропных эффектов и широко используются в эндокринологии, кардиологии и нефрологии. В экспериментах на псориатической модели у мышей локальное применение дапаглифлозина сопровождалось снижением экспрессии ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-17 и ИЛ-37 [79]. Описан клинический случай развития ПсО у 76-летнего пациента на фоне инициации терапии дапаглифлозином [80]. В другом, сравнительном исследовании применение иНГЛТ2 в сравнении с иДПП4 показало более высокий риск развития ПсО (ОР 1,08; 95% ДИ 1,03–1,13) [81]. Однако в крупном ретроспективном исследовании пациентов из национальной базы Тайваня применение иНГЛТ2 не сопровождалось значимым изменением риска развития ПсО (ОР 1,24; 95% ДИ 0,95–1,64) [82]. Таким образом, имеющиеся результаты носят неоднозначный характер. Необходимо дальнейшее проведение исследований в отношении влияния применения иНГЛТ2 на псориатическую болезнь.

Результатов исследований в отношении влияния на ПсО со стороны еще одной группы сахароснижающих препаратов — производных сульфонилмочевины, несмотря на их длительный период применения, найдено не было.

Потенциальная взаимосвязь ПсА и СД1 в настоящее время продолжает изучаться. Оба заболевания имеют аутоиммунное происхождение и могут рассматриваться в рамках концепции аутоиммунного полигландулярного синдрома 3D типа или множественного аутоиммунного синдрома [83]. Имеются данные о возможной генетической взаимосвязи двух заболеваний. Так, полиморфизм гена PTPN22, кодирующего синтез тирозинфосфатазы в лимфоидной ткани, ассоциирован с повышенным риском развития как ПсА, так и СД1 [84–85]. Однако повышенную частоту СД1 в популяции пациентов с ПсА еще предстоит доказать или опровергнуть. Так, в исследовании среди 408 пациентов с ПсА частота СД1 (0,5%) была сопоставима с группой контроля (p=0,14) [86]. Следует понимать, что, учитывая повышенную частоту СД2 среди пациентов с ПсА, возможна и более высокая в сравнении с общей популяцией доля пациентов с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA), который на этапах развития может быть «компенсирован» пероральной сахароснижающей терапией и неправильно диагностироваться как СД2.

Помимо возможных генетических маркёров, общим может быть негативное влияние провоспалительных цитокинов, уровень которых повышен при ПсА. Так, в итальянском исследовании среди 29 пациентов с СД1 выявлены более высокие уровни ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-23, а также ИЛ-1β в сравнении с группой контроля, а также у пациентов с недостижением эугликемии [87]. Повышенный уровень данных цитокинов, возможно, оказывает стимулирующее влияние на разрушение β-клеток поджелудочной железы, хотя основным механизмом, безусловно является активация CD8+ и CD4+ T-лимфоцитов [88]. Негативное влияние ИЛ-1β и ФНО-α на β-клетки поджелудочной железы у пациентов с СД1 показано по данным исследований [89], а уровень ИЛ-17 особенно высок в дебюте СД1 [90].

В настоящее время продолжаются исследования, направленные на поиск препаратов для профилактики СД1 у пациентов группы высокого риска. Первым зарегистрированным препаратом является теплизумаб — моноклональное антитело к CD3, которое замедляет время до начала инсулинотерапии у пациентов с нарушенным углеводным обменом при наличии специфических антител, характерных для СД1 [91]. В свою очередь, первым препаратом, ранее зарегистрированным для лечения ПсО, у которого было выявлено положительное влияние на СД1, было моноклональное антитело к CD8+ и CD4+ алефацепт (исследование T1DAL) [92]. Другим генно-инженерным биологическим препаратом, применяемым для лечения ПсА, в отношении которого изучаются потенциальные положительные эффекты для СД1, является устекинумаб — моноклональное антитело к ИЛ 12/23 (исследование USTEK1D) [93]. По данным предварительных результатов, в плацебо-контролируемом исследовании среди 72 детей в возрасте 12–18 лет, с недавно установленным диагнозом СД1 (2/3 из которых получали устекинумаб на 0, 4, 12, 20, 28, 36 и 44 неделях в дозе 2 мг/кг при весе ≤40 кг или 90 мг при массе тела >40 кг), показан более на 49% высокий уровень стимулированного С-пептида в сравнении с группой плацебо (p=0,02). Сохранение уровня С-пептида коррелировало со снижением числа Т-хелперов, уровней ИЛ-17A и гамма-интерферона, ИЛ-2, а также гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [94]. Влияние устекинумаба непосредственно на показатели гликемии продолжает изучаться. ИЛ-12 способствует дифференцировке нативных Т-лимфоцитов в Th1-фенотип, вовлеченный в патогенез как СД1, так и псориатической болезни, а ИЛ-23 стимулирует дифференцировку в Th17 фенотип, который также участвует в развитии обоих заболеваний [95].

Представленные данные говорят о высокой частоте СД в целом и метаболических нарушениях у пациентов с ПсА, что может быть обусловлено общими патогенетическими механизмами. Выбор препарата как для лечения ПсА, так и СД2, может оказывать дополнительное положительное влияние. Вовлеченность основных цитокинов, участвующих в патогенезе ПсА, ПсО и СД, обуславливает необходимость проведения дальнейших исследований для изучения влияния ГИБП различных механизмов действия на риск развития СД у этой категории больных.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках фундаментальной научной тематики ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой № 125020501435-8 «Эволюция аксиальных спондилоартритов на основе комплексного динамического изучения молекулярно-биологических, молекулярно-генетических, клинико-визуализационных факторов прогрессирования заболевания, качества жизни, коморбидности и таргетной инновационной терапии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Паневин Т.С. — концепция, написание статьи; Неупокоева А.А. — анализ данных, написание статьи; Коротаева Т.В. — концепция статьи, написание статьи, внесение существенной правки. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.