Динамика секреции глюкагоноподобного пептида-1, глюкагона, а также коагониста ГПП-1/глюкагона оксинтомодулина у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела после бариатрического вмешательства

ОБОСНОВАНИЕ. Влияние глюкагона на метаболические процессы неоднозначно: с одной стороны, избыток данного гормона в постпрандиальном периоде увеличивает гликемию, с другой стороны, может способствовать снижению массы тела. Поэтому особый интерес представляет исследование секреции оксинтомодулина — природного коагониста глюкагона и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — у пациентов с ожирением, имеющих различный статус углеводного обмена.

ЦЕЛЬ. Оценить изменения в секреции ГПП-1, глюкагона и оксинтомодулина у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (СД2) в процессе снижения массы тела после бариатрического вмешательства.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование вошли пациенты с морбидным ожирением, как с СД2, так и без нарушений углеводного обмена. Всем участникам проводилось бариатрическое хирургическое вмешательство. Перед операцией, а также через 3 и 6 месяцев после нее проводился гиперинсулинемический эугликемический клэмп-тест. Кроме того, выполнялся глюкозотолерантный тест (ГТТ)/тест со смешанной пищей (ММТ — mixed-meal test) с определением концентрации глюкозы, глюкагона, ГПП-1 и оксинтомодулина в сыворотке крови в трех временных точках: на 0, 30 и 120 минутах теста.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследовании приняли участие 86 пациентов: 44 с ожирением, но без нарушений углеводного обмена, и 42 пациента с ожирением и СД2. Основные характеристики, такие как возраст, рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и бедер, в обеих группах были сопоставимы. У пациентов без нарушений углеводного обмена наблюдалась менее выраженная инсулинорезистентность, меньшая гиперглюкагонемия и сохранная секреция ГПП-1. Более того, изначально в этой группе фиксировались более высокие уровни оксинтомодулина по сравнению с пациентами с СД2 (площадь под кривой 2,08 [1,61; 2,50] нг/мл*ч против 1,64 [1,07; 1,78] нг/мл*ч, p<0,00005). В результате снижения массы тела после бариатрического вмешательства секреция оксинтомодулина возросла в обеих группах (площадь под кривой в группе без СД2: 2,35 [1,9; 3,28] нг/мл*ч через 3 месяца, 2,55 [2,02; 3,35] нг/мл*ч через 6 месяцев, p<0,00001; в группе с СД2: 2,27 [1,95; 2,61] нг/мл*ч через 3 месяца; 2,4 [1,99; 2,72] нг/мл*ч через 6 месяцев, p<0,00001) при отсутствии значимых межгрупповых различий через 3 и 6 месяцев после операции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Исходные уровни оксинтомодулина были значительно выше у пациентов с нормальным углеводным обменом, чем у пациентов с СД2, и сопоставимо возрастали в обеих группах через 3 и 6 месяцев после бариатрического вмешательства. Полученные результаты могут свидетельствовать о потенциальных защитных функциях оксинтомодулина, однако для окончательных выводов необходимы дальнейшие исследования.

1. Zhihong Y, Chen W, Qianqian Z, et al. Emerging roles of oxyntomodulin-based glucagon-like peptide-1/glucagon co-agonist analogs in diabetes and obesity. Peptides. 2023;162:170955. doi: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2023.170955

2. Chen X, Maldonado E, DeFronzo RA, Tripathy D. Impaired Suppression of Glucagon in Obese Subjects Parallels Decline in Insulin Sensitivity and Beta-Cell Function. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(5):1398-1409. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab019

3. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Секреция гормонов инкретинового ряда у лиц с факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. — 2014. — № 10. — С. 10-14.

4. Zheng Z, Zong Y, Ma Y, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):234. doi: https://doi.org/10.1038/s41392-024-01931-z

5. Ершова Е.В., Трошина Е.А. Применение бариатрических операций при сахарном диабете 2 типа: в помощь практическому врачу // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. С. 50-56. doi: https://doi.org/10.14341/omet2016150-56

6. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979;237(3):E214-E223. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.1979.237.3.E214

7. Pickford P, Lucey M, Rujan RM, et al. Partial agonism improves the anti-hyperglycaemic efficacy of an oxyntomodulin-derived GLP-1R/GCGR co-agonist. Mol Metab. 2021;51:101242. doi: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101242

8. Look AHEAD Research Group. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle intervention: the look AHEAD study. Obesity (Silver Spring). 2014;22(1):5-13. doi: https://doi.org/10.1002/oby.20662

9. Anton SD, Han H, York E, Martin CK, Ravussin E, Williamson DA. Effect of calorie restriction on subjective ratings of appetite. J Hum Nutr Diet. 2009;22(2):141-147. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-277X.2008.00943.x

10. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med. 2011;365(17):1597-1604. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105816

11. Wynne K, Park AJ, Small CJ, et al. Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight and obese subjects: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes. 2005;54(8):2390-2395. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.54.8.2390

12. Wynne K, Park AJ, Small CJ, et al. Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. Int J Obes (Lond). 2006;30(12):1729-1736. doi: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0803344

13. Alba M, Yee J, Frustaci ME, Samtani MN, Fleck P. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1/glucagon receptor co-agonist JNJ-64565111 in individuals with obesity without type 2 diabetes mellitus: A randomized dose-ranging study. Clin Obes. 2021;11(2):e12432. doi: https://doi.org/10.1111/cob.12432

14. Alba M, Yee J, Frustaci ME, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1/glucagon receptor co-agonist JNJ-64565111 in individuals with obesity without type 2 diabetes mellitus: A randomized dose-ranging study. Clin Obes. 2021;11(2):e12432. doi: https://doi.org/10.1111/cob.12432

15. Winther JB, Holst JJ. Glucagon agonism in the treatment of metabolic diseases including type 2 diabetes mellitus and obesity. Diabetes Obes Metab. 2024;26(9):3501-3512. doi: https://doi.org/10.1111/dom.15693

16. Alexiadou K, Cuenco J, Howard J, et al. Proglucagon peptide secretion profiles in type 2 diabetes before and after bariatric surgery: 1-year prospective study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001076. doi: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2019-001076

17. Lafferty RA, O’Harte FPM, Irwin N, Gault VA, Flatt PR. Proglucagon-Derived Peptides as Therapeutics. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:689678. Published 2021 May 18. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.689678