Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона в реальной клинической практике: результаты исследования PROsperity

По данным за первую половину 2024 г., в Российской Федерации (РФ) заболеваемость сахарным диабетом 2 типа (СД2) превысила 3200 случаев на 100 тысяч населения, что составило примерно 4,8 млн человек [1]. Наибольшая распространенность заболевания наблюдается в возрасте 65–69 лет [2].

СД2 относится к неизлечимым прогрессирующим заболеваниям, поэтому выбор терапии определяет долгосрочный прогноз качества жизни пациентов. Согласно современным рекомендациям по терапии СД2, ориентиром правильно подобранной терапии служит достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (НbA_1c) [3].

Опасность СД2 связана с высоким риском развития микро- и макроваскулярных осложнений, что значимо ухудшает долгосрочные прогнозы пациентов [4–6]. Наиболее часто у пациентов с СД2 развиваются атеросклеротические изменения сосудов, приводящие к фатальным исходам [7]. Сопутствующие метаболические нарушения в виде ожирения, дислипидемии, инсулинорезистентности увеличивают риск сердечно-сосудистых событий [5][8].

Поэтому клинические рекомендации по лечению СД2 в качестве контрольных точек терапии включают целевые значения пре- и постпрандиального уровня глюкозы плазмы, показателей липидного обмена и артериального давления, достижение которых способствует снижению сердечно-сосудистого риска [9].

Тактика терапии СД2 предусматривает раннее назначение комбинации противодиабетических препаратов, если исходный показатель HbA_1c превышает индивидуальный целевой уровень на 1,0–2,5% или отсутствует достижение целевого уровня НbA_1c на монотерапии [9].

Несмотря на высокую эффективность сахароснижающих препаратов в клинических исследованиях, по данным реальной клинической практики, не более 50% пациентов достигают целевого уровня НbA_1c менее 7,0% [2][9].

К рациональным относится комбинация ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) (алоглиптин) с представителями класса тиазолидиндионов (ТЗД), к которым относится пиоглитазон. Пиоглитазон, обладающий выраженным сахароснижающим действием, повышающий чувствительность к инсулину, и алоглиптин, повышающий постпрандиальную секрецию инсулина и ограничивающий секрецию глюкагона, взаимодополняют друг друга. Эта комбинация уже подтвердила свою эффективность в клинических исследованиях [10]. Такая комбинация обладает эффективным сахароснижающим действием, дополнительно снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний [11]. Алоглиптин при совместном применении позволяет снизить дозу пиоглитазона до 30–15 мг, что обеспечивает безопасность терапии при сохранении высокой эффективности [12].

С учетом возможного расхождения показателей эффективности клинических исследований и реальной клинической практики оценка эффективности и переносимости новой фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона у пациентов с СД2 и нецелевым уровнем HbA_1c в условиях российской практики представляет значительный интерес.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка терапевтической эффективности и безопасности применения препарата Инкресинк (фиксированной комбинации алоглиптина с пиоглитазоном) у пациентов с СД2 в реальной клинической практике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

В 2022–2024 гг. на базе 52 российских медицинских центров проведено наблюдательное неинтервенционное проспективное исследование эффективности новой фиксированной комбинации ингибитора ДПП4 алоглиптина с единственным актуальным представителем класса тиазолидиндионов пиоглитазоном (препарат Инкресинк) у пациентов с СД2 в реальной клинической практике (PROsperity).

Изучаемая популяция

В исследовании приняли участие 1999 пациентов СД2, соответствующих критериям включения.

Основные критерии включения: возраст 18 лет и старше с впервые диагностированным СД2 или недостижение целевых показателей гликемии на предшествующей терапии.

Критерии невключения: при наличии в анамнезе СД 1 типа (СД1), хронической сердечной недостаточности (ХСН) I–IV как диагностированной, так и при наличии характерных клинических признаков и симптомов, тяжелой печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), почечной недостаточности (расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <50 мл/мин/1,73 м²), кетоацидоза, макрогематурии, рака мочевого пузыря, индивидуальной непереносимости действующих компонентов препарата. Также в исследовании не могли принять участие пациенты, принимающие другие препараты инкретинового ряда (иДПП-4 или агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1)), женщины во время беременности или периода грудного вскармливания.

Описание медицинского вмешательства

Назначение препарата Инкресинк производилось врачом-исследователем в соответствии с инструкцией по применению и индивидуальными особенностями пациентов. Доза препарата Инкресинк 25+15 или 25+30 выбиралась на усмотрение лечащего врача.

Первичными конечными точками являлись следующие параметры:

- изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) у пациентов на фоне лечения препаратом Инкресинк через 3 и 6 мес терапии;

- оценка доли пациентов (%), достигших индивидуальной цели по HbA_1c через 6 мес терапии, а также произведен анализ по подгруппам в зависимости от исходного уровня HbA_1c: группа с исходным HbA_1c<7,5%, группа с исходным HbA_1c 7,5–9,0%, группа с исходным HbA_1c>9,0%.

Вторичные конечные точки включали динамику показателей содержания глюкозы в плазме натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ), определяемой двухчасовым глюкозотолерантным тестом с 75 г глюкозы (ПГТТ); долю пациентов, ответивших на терапию в виде снижения HbA_1c≥0,3%; динамику показателей липидов в плазме крови; динамику индексов инсулинорезистентности HOMA-IR и функции β-клеток HOMA-β (формулы расчета: HOMA-IR = инсулин натощак (мкЕд/мл) * глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5. HOMA-B = (20 × инсулин натощак (мкЕд/мл)) / (глюкоза натощак (ммоль/л) — 3,5); динамику массы тела, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии; уровня систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), частоты сердечных сокращений (ЧСС); динамику лабораторных показателей (рСКФ, величина альбуминурии) относительно исходных значений.

Наблюдение за пациентами продолжалось 6 мес, за это время проводилось три визита: включение (Визит 1), наблюдение через 3 мес от включения (Визит 2) и заключительный визит через 6 мес (Визит 3). Во время Визита 1 назначался препарат Инкресинк в рамках рутинной практики, в Визиты 2 и 3 проводилась оценка эффективности терапии, антропометрических показателей, уровня САД и ДАД, мониторинг нежелательных явлений (НЯ). Во время всех визитов собирались данные рутинного лабораторного обследования.

Проведена оценка безопасности препарата Инкресинк с учетом частоты и вида НЯ.

Оценка лечения препаратом Инкресинк исследователями

Во время последнего визита проводилась оценка удовлетворенности исследователей проводимой терапией (5-пунктная шкала Лайкерта). Предлагалось ответить на вопрос, как исследователь оценивает терапию Инкресинком: «очень хорошо», «хорошо», «нейтрально», «неудовлетворительно», «очень плохо».

В последний визит исследователи фиксировали, продолжает ли пациент прием препарата Инкресинк в текущей суточной дозе, планируется ли продолжение лечения препаратом после завершения исследования, занесены ли данные о проводимой терапии в «Базу данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории РФ».

Статистический анализ

Статистическая обработка непрерывных переменных включала показатели описательной статистики: средние значения (М) и средние квадратические отклонения (SD) для количественных признаков, имеющих нормальное распределение. В процессе статистической обработки данных применены методы описательной статистики, корреляционный анализ Спирмена, значимость изменений показателей оценивалась с помощью критерия Уилкоксона. Сравнение качественных показателей проводилось при помощи критерия Пирсона. Различия считались достоверными при р <0,05.

Категориальные переменные оценены с помощью частоты и процентов. Для переменных, обозначаемых как «бинарные», рассчитаны точные (Clopper-Pearson) 95% доверительные интервалы. Для категориальных переменных с более чем двумя категориями 95% доверительные интервалы рассчитаны с использованием метода Goodman.

При подготовке исследования планировалось рассчитывать результаты для популяции подлежащих включению пациентов, All Enrolled Set (AES), популяции всех включенных пациентов, Full Data Set (FAS) и популяция безопасности, Safety Population (SP). По окончании исследования популяции FAS и SP полностью совпали и составили 100% включенных участников.

Обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения, предназначенного для статистического анализа данных: SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC) — финальный анализ и генерация таблиц и графиков и R 4.3.1 (R Core Team, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) — подготовка данных, расчет дополнительных переменных, изменение формы наборов данных.

Специальных методов замещения пропущенных данных в процессе анализа не применялось.

Этическая экспертиза

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено на этических советах и в этических комитетах всех клинических центров, где проводилось исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в исследовании приняли участие 1999 пациентов с СД2, из них 1084 человека принимали препарат Инкресинк в дозе 25+15 мг, 915 — в дозе 25+30 мг. В табл. 1 представлены основные исходные характеристики включенных пациентов.

Сбор данных по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и факторам сердечно-сосудистого риска показал наличие артериальной гипертензии у 59,4% участников, дислипидемии — у 53%, ССЗ — у 5,7% (наиболее распространенные — ишемическая болезнь сердца и фибрилляция предсердий). Инфаркт миокарда и инсульт были в анамнезе у 1%. При оценке сердечно-сосудистого риска высокий риск отмечен у 56,7%, еще у 22,3% — очень высокий. Кроме того, у 16,8% пациентов имелись другие сопутствующие эндокринные заболевания, в основном патология щитовидной железы.

Анализ предшествующей терапии СД2

Большинство пациентов (89%) получали сахароснижающую терапию до начала исследования. Наиболее распространенным препаратом был метформин (89% пациентов). Другие часто используемые препараты включали иДПП-4 (18%), натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2) (21%) и производные сульфонилмочевины (ПСМ), 9%). Менее 1% пациентов применяли инсулин или арГПП-1. Комбинированная терапия была более распространена (85%), чем монотерапия (15%), и, в основном, была представлена комбинацией метформина с иДПП-4, иНГЛТ-2 или ПСМ.

Сопутствующая терапия

После начала исследования 71% пациентов продолжали получать сопутствующую терапию совместно с Инкресинком. Метформин оставался наиболее часто используемым препаратом (67%). ИНГЛТ-2 использовались у 16% пациентов. Терапия иДПП-4, ПСМ, инсулином и арГПП-1 была отменена (0% пациентов соответственно). Инкресинк использовался в комбинации с метформином или иНГЛТ-2 в составе тройной сахароснижающей терапии, а у части пациентов в составе квадротерапии метформин + иНГЛТ-2 + Инкресинк (порядка 6% пациентов).

Первичная конечная точка

При оценке первичной конечной точки выявлено снижение HbA_1c через 3 мес наблюдения у 91,7% пациентов, получавших Инкресинк в дозе 25+15 мг, и у 96,5% — в дозе 25+30 мг. Через 6 мес терапии снижение HbA_1c отмечено у 89,3% пациентов, принимавших дозу 25+15 мг, и у 94,4%, получавших дозу 25+30 мг. Различия между группами достигали статистической значимости (p<0,001 на каждом визите). Индивидуальные цели HbA_1c на Инкресинке в дозе 25+15 мг были достигнуты к Визиту 2 у 308 пациентов (28,4%), к Визиту 3 — у 670 пациентов (61,8%); на Инкресинке в дозе 25+30 мг были достигнуты к Визиту 2 у 339 пациентов (37,0%), к Визиту 3 — у 733 пациентов (80,1%). Различие между группами и визитами статистически значимое p<0,001. В совокупности более 30% участников достигли целевого уровня HbA_1c через 3 мес, 70,2% через 6 мес терапии препаратом Инкресинк (рис. 1).

Анализ данных ответа на терапию показал, что через 3 мес наблюдения доля пациентов со снижением HbA_1cна 0,3% и больше в группе принимавших Инкресинк в дозе 25+15 мг составила 67,7%, в дозе 25+30 мг — 75,2%; через 6 мес наблюдения — 82,4% и 90,7% соответственно. В общем доля ответчиков к Визиту 2 составила 71,1%, к Визиту 3 — 86,2%. Во всех группах достигнуто статистически значимое различие (р<0,001). Динамика уровня HbA_1c по визитам представлена на рис. 2.

Субанализ изменения уровня HbA_1c в группах с разным исходным HbA_1c показал, что при начальном HbA_1c<7,5% (N=516) через 6 мес наблюдения произошло снижение HbA_1c на 0,7±0,48, при 7,5 — 9,0% (N=1181) — на 1,2±0,58, при >9,0 (N=300) — на 2,8±1,66. Различия между группами статистически значимы (p<0,0001).

Вторичные конечные точки

Результаты оценки вторичных конечных точек через 3 и 6 мес наблюдения представлены в табл. 2.

На фоне терапии препаратом «Инкресинк» отмечена положительная динамика уровня глюкозы натощак и после еды, а также уменьшение инсулинорезистентности (рис. 3).

Положительное плейотропное действие комбинации алоглиптина и пиоглитазона проявлялось снижением уровня общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (рис. 4).

При анализе функции почек в динамике за 6 мес наблюдения выявлено, что применение обеих доз обеспечило снижение альбуминурии, начиная с 3 мес терапии, и особо значимо — через полгода приема препарата (с 17,6 на исходном уровне до 8,7 мг/г к окончанию наблюдения). При этом отсутствовало снижение величины рСКФ.

За время исследования положительные сдвиги отмечены в отношении массы тела, окружности талии и, соответственно, ИМТ (рис. 5).

Повышение дозы препарата с 25+15 мг до 25+30 мг потребовалось 28,8% пациентов через 3 мес и 6,6% пациентов через 6 мес терапии. Среди пациентов, изначально принимавших 25+30 мг, снижение дозы препарата потребовалось только 1% через 3 мес и 0,5% через 6 мес, что свидетельствует о высокой безопасности и эффективности комбинации.

Оценка безопасности

За все время наблюдения зарегистрировано 23 НЯ у 20 пациентов, из них 5 — на Визите 2 и 15 — на Визите 3. Только одно НЯ, острый панкреатит, было оценено как серьезное, но не связанное с приемом препарата (табл. 3).

Четыре НЯ были связаны с применением препарата Инкресинк: по одному случаю — боли в верхних отделах живота, вздутия живота в группе дозы 25+15 мг, диареи и отека в группе 25+30 мг. Все НЯ разрешились самостоятельно и не потребовали назначения сопутствующей терапии. По поводу развития отека (группа 25+30 мг) было принято решение снизить дозу препарата на 25+15 мг.

Оценка приверженности и удовлетворенности проводимой терапии

После завершения исследования более 94% пациентов остались на терапии Инкресинком, при этом только менее 1% пациентов закончили участие в исследовании досрочно. 94% врачей оценили терапию Инкресинком как «очень эффективную» (74%) или «эффективную» (20%). При этом важно заметить, что на дозировке 25+30 мг исследователи гораздо чаще оценивали лечение как «очень эффективное»: в 82,2% случаев против 67,3% в группе 25+15 мг.

ОБСУЖДЕНИЕ

Лечение СД2 традиционно основывалось на ступенчатом подходе: начиналось с диеты, физических упражнений и пероральных сахароснижающих препаратов с последующей эскалацией сахароснижающей терапии при ухудшении контроля гликемии. Сегодня этот «инертный» подход признан устаревшим, так как ступенчатая эскалация отстает от темпов прогрессирования СД2 и не компенсирует постепенное снижение функции β-клеток, что лежит в основе ухудшения контроля уровня сахара в крови. Сегодня известно, что дисфункция β-клеток развивается раньше манифестации гипергликемии и является более выраженной, чем считалось ранее. К моменту постановки диагноза функция β -клеток может снижаться более чем на 50% от исходной [13]. Это указывает на необходимость широкого применения «проактивного» подхода и применения ранней комбинированной терапии СД2 в дебюте заболевания.

Ральф ДеФронзо в своей лекции Бантинга, 2009 г. [4], предложил изменить парадигму лечения СД2, основываясь на следующих принципах:

1. эффективное лечение требует комбинации препаратов, воздействующих на различные патологические механизмы;
2. терапия должна быть направлена на устранение патогенетических нарушений, а не только на снижение уровня HbA_1c;
3. лечение необходимо начинать как можно раньше, чтобы предотвратить прогрессирующую дисфункцию β-клеток.

Комбинация алоглиптина и пиоглитазона соответствует этим требованиям, так как оба препарата действуют через взаимодополняющие механизмы: алоглиптин стимулирует секрецию инсулина и снижает уровень глюкагона после еды, а пиоглитазон повышает чувствительность к инсулину в периферических тканях и печени. Объединение эффектов двух препаратов реализуется в улучшении функции β-клеток, что способствует более продолжительному гликемическому контролю и замедлению темпов прогрессирования СД2. Ранее проведенные клинические исследования подтвердили эффективность комбинации алоглиптина и пиоглитазона у пациентов с СД2. В исследованиях продолжительностью от 12 до 52 недель комбинация показала значительное снижение уровня HbA_1c (на 0,6–1,0% больше, чем при монотерапии каждым из компонентов) и улучшение других показателей гликемического контроля. Эффективность не зависела от возраста, пола, индекса массы тела, длительности диабета или этнической принадлежности. При этом на комбинации показан благоприятный профиль переносимости, без повышения риска гипогликемии по сравнению с отдельными компонентами [14].

Проведенное исследование реальной клинической практики включило данные почти 2 тысяч пациентов из 52 российских исследовательских центров. Такой масштабный охват, как по числу пациентов, так и по вовлеченным территориям, позволяет достоверно оценить эффективность и безопасность препарата «Инкресинк» и перенести результаты на общую популяцию пациентов СД2.

По данным исследования, через 6 мес наблюдения 70,2% пациентов независимо от дозы достигали целевых уровней HbA_1c; количество пациентов, принимавших Инкресинк в дозе 25 мг+30 мг 1 раз/сут и достигших целевых показателей HbA_1c, составило 80,1%. При этом около трети пациентов достигли целевых значений уже через 3 мес терапии.

Данные, полученные в нашем исследовании реальной клинической практики, превосходят результаты ранее проведенных рандомизированных клинических исследований. В исследованиях Pratley R.E. (2009 г.) [15] и Kim H.J. (2022 г.) [16] уровня HbA_1c≤7,0% на 24‑й и 26‑й неделе терапии 25 мг алоглиптина и 15 мг пиоглитазона достигли 49% и 55% пациентов соответственно. И выше, чем в исследовании Rosenstock J. (2010 г.), в котором 63% пациентов, принимавших 25 мг алоглиптина в сочетании с 30 мг пиоглитазона, достигли целевого уровня HbA_1c [17].

Величина снижения HbA_1c при применении препарата зависела от исходного уровня: чем выше было первоначальное значение, тем сильнее в последующем снижался HbA_1c.

Немалая роль в патогенезе СД2 принадлежит феномену инсулинорезистентности. Применение препарата «Инкресинк» способствовало уменьшению массы тела и окружности талии, снижению ИМТ и HOMA-IR. Уменьшение массы тела достаточно неожиданно для препаратов из группы ТЗД. Известно, что на этой группе препаратов происходит перераспределение массы тела: уменьшение висцерального жира и увеличение подкожного, что имеет благоприятный метаболический эффект. В нашем исследовании уменьшение окружности талии свидетельствовало об уменьшении висцерального жира. Общее уменьшение массы тела в среднем на 3 кг может быть обусловлено наличием в фиксированной комбинации препарата из группы иДПП4 алоглиптина [10].

Известно, что опасность СД2 заключается в развитии сосудистых осложнений, ускорении атеросклеротических процессов. По данным анамнеза включенных пациентов, большая часть имела высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования продемонстрировали плейотропное действие комбинации алоглиптина и пиоглитазона, которое позволило улучшить показатели липидного обмена и снизить уровень общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП. Исследование показало, что через 6 мес терапии у пациентов улучшился уровень артериального давления, в частности наблюдалась отчетливая динамика в снижении САД. Учитывая широкую распространенность артериальной гипертензии, а также вклад данного фактора риска в кардиоваскулярный прогноз, снижение артериального давления относится к дополнительным положительным эффектам терапии Инкресинком. Важно отметить, что пиоглитазон оказывает положительное влияние не только на факторы риска и суррогатные маркеры ССЗ, но также снижает частоту сердечных событий у пациентов с СД2, что было подтверждено результатами рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сердечно-сосудистых исходов [18].

Также в ходе нашего исследования подтверждена безопасность терапии препаратом «Инкресинк» со стороны функции почек: помимо устойчивой не изменившейся рСКФ, на фоне лечения зафиксировано снижение уровня альбуминурии уже после 3 мес, что говорит о благоприятном эффекте и, возможно, о наличии ренопротективных свойств у комбинации. Полученные результаты согласуются с предшествующим клиническим опытом. Так, в ряде РКИ и метаанализов показано снижение альбуминурии у пациентов с СД2, нормо- или микроальбуминурией на фоне терапии ТЗД, в т.ч. пиоглитазоном. Аналогичный эффект показан на иДПП-4 и алоглиптине. При этом важно заметить, что пока не проведено больших продолжительных РКИ иДПП-4 и ТЗД, оценивающих влияние этих классов сахароснижающих препаратов на «твердые» почечные конечные точки, возможные протективные эффекты комбинации требуют дальнейшего изучения [19][20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование реальной клинической практики подтвердило высокую эффективность препарата «Инкресинк», фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона, в отношении достижения и поддержания компенсации углеводного обмена. Результаты исследования также показали дополнительные плейотропные эффекты терапии в виде улучшения модифицируемых факторов кардиоваскулярного риска, безопасность со стороны функции почек и высокую приверженность к терапии. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона соответствует современным требованиям к лечению СД2, воздействуя на несколько патологических механизмов и сохраняя функцию β-клеток. Удобство применения фиксированной комбинации в одной таблетке может улучшить приверженность лечению и повысить его эффективность. Это позволяет рассматривать комбинацию алоглиптина и пиоглитазона как следующий шаг в лечении пациентов с СД2, не достигающих удовлетворительного гликемического контроля на предшествующей терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проведено при поддержке компании АО «Нижфарм».

Конфликт интересов. Шестакова М.В. как национальный координатор исследования принимала участие в экспертных советах, связанных с проведением исследования, а также представлением промежуточных и финальных результатов исследования в рамках Национального эндокринологического конгресса в 2023 и 2024 гг.

Участие авторов. Шестакова М.В. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение существенных правок в текст статьи; Харахулах М.И. — разработка дизайна исследования, сбор данных, внесение существенных правок в текст статьи; Белолипецкий Я.А. — сбор и статистический анализ данных, написание текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Авторы выражают глубокую благодарность всем исследователям, принявшим участие в этом проекте: Абакумовой А.А., Авалиани Д.А., Андреевой Н.В., Андреевой Т.З., Арутюнян А.В., Атанесян Р.А., Ахмеровой Е.В., Балковой С.Ф., Барановой Е.Н., Барыкиной И.Н., Белошапкиной Н.В., Бородкиной Д.А., Важуровой Н.Г., Вербовой М.В., Волковой Т.В., Воробьеву С.В., Голомидовой И.Л., Гюльмагомедовой А.Н., Денисовой К.И., Доценко Д.А., Елсуковой О.С., Золкиной И.А., Зубаткиной Т.Н., Игнариной О.С., Калининой И.А., Касумовой С.А., Каторжанской Т.Ю., Каторжанскому В.К., Коломойцевой И.И., Косимову Ж.У., Кудинову В.И., Кузьминой В.А., Курову С.В., Лазаренко Ф.Э., Малаховой М.С., Малых Н.Э., Махалиной Т.В., Мовсесян С.Д., Муратовой А.В., Нечунаевой Т.С., Омельчук Н.Н., Онопе В.В., Первушиной В.Ю., Пресняковой О.Ю., Рымар О.Д., Рябовой А.А., Согомонян К.В., Соколовой А.В., Соколовой Е.Н., Сунагатулиной Г.Р., Тананакиной Н.В., Ткач Е.В., Филатовой Т.Е., Фроловой Е.В., Хамражанову З.А., Харахулах М.И., Хмельницкому О.К., Шабановой Е.С., Шуваловой Е.В., Шуваловой И.Г., Эйхенбау И.Ю., Юневой Г.Л.

Статья подготовлена при поддержке AО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Мнение автора может не совпадать с мнением компании.