Применение индексов стеатоза и фиброза печени у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена

Согласно данным отечественной и зарубежной литературы, от 25 до 30% взрослых жителей развитых стран, в том числе США и России, страдают неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), что позволяет считать данное заболевание самым частым хроническим заболеванием печени в современном мире [1]. НАЖБП проходит последовательно несколько стадий прогрессии, определяющих тяжесть заболевания, — от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с исходом в цирроз печени. Как печеночные причины, включая цирроз и гепатоцеллюлярный рак, так и внепеченочные проявления, и осложнения — метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа (СД2) — определяют неблагоприятные исходы НАЖБП. Результаты современных исследований позволяют рассматривать НАЖБП в качестве печеночной манифестации метаболического синдрома, и более того, рядом исследователей предлагается использовать новый термин — метаболически-ассоциированная болезнь печени (МАЖБП). Все больше данных свидетельствует о том, что коморбидные состояния — НАЖБП, метаболический синдром, ожирение, СД2 и сердечно-сосудистые заболевания — оказывают взаимо-направленное влияние на свое естественное течение [1]. Было неоднократно показано, что частота выявления НАЖБП у лиц с СД значительно превышает таковую для общей популяции и составляет от 30 до 75% [2][3].

Высокая распространенность НАЖБП в общей популяции и особенно в популяции больных с нарушениями углеводного обмена (НУО) обуславливает необходимость поиска высокоинформативных и неинвазивных методов скрининга прогрессирования данной патологии по стадиям «стеатогепатоз-стеатогепатит-фиброз». Несмотря на тот факт, что золотым стандартом верификации НАЖБП, и особенно фиброза печени, остается биопсия, высокая стоимость и риски данной процедуры ограничивают ее применение [1][3]. В связи с этим биопсия печени для установления и стадирования НАЖБП в реальной клинической практике проводится далеко не всегда и, согласно данным Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD), должна быть «зарезервирована» для конкретных клинических сценариев [3]. В настоящее время на первый план выходят методы неинвазивной диагностики. Ведется активный поиск таковых для скрининга заболевания, его стадирования, и для формирования прогноза и оценки эффективности проводимой терапии [1][3]. Среди неинвазивных методов можно выделить визуальные методы: ультразвуковое исследование (УЗИ) с измерением затухания ультразвуковой эховолны и магнитно-резонансную томографию (МРТ) с расчетом количества жира (FF — fat fraction) в печени. Неинвазивные тесты также относятся к неинвазивным методам диагностики НАЖБП и основываются на сывороточных маркерах и/или биометрических показателях.

Для разных стадий НАЖБП валидизированы отдельные неинвазивные методы скрининга. Так, для быстрого и стандартизированного установления стеатоза предлагается опираться на результаты УЗИ-эластометрии с оценкой CAP (Controlled attenuation parameter), однако для количественной оценки стеатоза более информативен метод МРТ с вычислением протонной плотности фракции жира (Proton Density Fat Fraction — PDFF). В качестве расчетных тестов стеатоза авторами национальных консенсусов и рекомендаций [1][3][4] предлагаются следующие индексы: FLI (Fatty Liver Index); NAFLD-LFS (NAFLD — liver fat score), HSI (Hepatic Steatosis Index) и LAP (Lipid accumulation product). Первые два (FLI и NAFLD-LFS) признаны наиболее валидизированными.

Действующие клинические рекомендации не советуют ни одну из предложенных ранее неинвазивных методик диагностики НАСГ, включая биохимические маркеры, такие как CK-18 (цитокератин 18), и методы визуализации. На сегодняшний день в отношении неинвазивных методик при НАСГ существует дефицит валидационных исследований, либо они недоступны для широкого и простого воспроизведения [1], эталонным стандартом для данной стадии НАЖБП остается биопсия печени [1].

Поскольку основным фактором прогноза течения НАЖБП является фиброз печени, при этом тяжелый фиброз становится независимым фактором риска летальности, разработка и валидизация неинвазивных диагностических тестов ориентирована именно на определение тяжелого фиброза (F3–4 стадий по шкале METAVIR). В качестве расчетных тестов фиброза современными международными рекомендациями [1][3][4] предлагаются: NFS (NAFLD fibrosis score), FIB-4 (index for liver fibrosis), BARD (шкала для оценки фиброза), APRI (отношение АСТ к тромбоцитам), AAR (отношение АСТ к АЛТ). Наиболее валидизированным признан индекс FIB-4, а также, согласно Российскому национальному консенсусу [1], NFS, за счет его высокой специфичности. При этом отрезные значения для установления низкого и высокого рисков фиброза по результатам FIB-4 несколько расходятся по данным разных консенсусов [1][3]. Согласно документу AASLD [3], значения индекса <1,3 соответствуют низкой вероятности фиброза, диапазон значений 1,3–2,67 — среднему риску, а уровень >2,67 — высокому риску фиброза. Авторами Российских рекомендаций [1] верхний отрезной порог FIB-4, обеспечивающий высокую специфичность в установлении высокого риска фиброза, предлагается равным 3,25.

Не только факт различия отрезных диагностических значений одних индексов фиброза, но и использование при расчете других индексов (NAFLD-LFS, BARD, NFS) балльной шкалы, включающей наличие/отсутствие СД или других НУО, делает актуальным вопрос изучения применимости данных индексов в когорте пациентов с предиабетом и СД2.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-лабораторные ассоциации индексов печеночного стеатоза и фиброза у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в зависимости от наличия и типа НУО, а также оценить диагностическую значимость отдельных индексов стеатоза и фиброза в данной когорте пациентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось в эндокринологической клинике Сибирского государственного медицинского университета, г. Томск, Россия.

Время исследования. За период с 01 марта 2023 г. до 30 января 2024 г. комплексное обследование прошли 114 пациентов с избыточной массой тела или ожирением.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Критерии включения: Общими критериями включения в исследование являлись мужской и женский пол; возраст — от 18 до 55 лет; избыточная масса тела или ожирение на момент включения в исследование (ИМТ≥25,0 кг/м² и <45,0 кг/м²). По результатам оценки углеводного обмена (пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы и исследования гликированного гемоглобина (HbA_1c)) мы стратифицировали пациентов в группы соответственно лабораторным критериям:

1) без НУО: глюкоза венозной плазмы натощак <6,1 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой <7,8 ммоль/л, уровень HbA_1c<6,0%;

2) предиабет (нарушение толерантности к глюкозе (НТГ)): глюкоза венозной плазмы натощак менее 7,0 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥7,8 ммоль/л и <11,1 ммоль/л; уровень HbA_1c — 6,0–6,4%;

3) СД2, диагностированный впервые на момент включения в исследование: глюкоза венозной плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥11,1 ммоль/л; уровень HbA_1c ≥6,5% и <7,5%.

Критерии исключения: В исследование не включались пациенты, находящиеся в постоперационном периоде; перенесшие бариатрические оперативные вмешательства в анамнезе; имевшие гемотрансфузии в период 1 месяца до включения в исследование; имеющие положительные маркеры HBsAg и/или anti-HCV; злоупотреблявшие алкоголем в анамнезе; пациенты с диагностированным ранее циррозом печени; пациенты с острой печеночной недостаточностью, а также со снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI; пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стадий II и выше (по NYHA) и/или стадий IIA и выше по классификации Стражеско-Василенко; не подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. В исследование также не вошли пациенты, принимавшие когда-либо ранее любые сахароснижающие препараты.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Истинно-случайный.

Дизайн исследования

Одноцентровое, наблюдательное, одномоментное, одновыборочное, сравнительное (при сравнении подгрупп) исследование.

Методы

Всем пациентам выполнялись антропометрия: измерение роста (см), веса (кг), расчет ИМТ по формуле: ИМТ = вес в кг / рост в м², измерение окружности талии (ОТ, см), окружности бедер (ОБ, см) и расчет индекса ОТ/ОБ. Лабораторное обследование включало общий анализ крови (анализатор XN1000, «Sysmex», Япония), биохимический анализ крови с исследованием трансаминаз, гамма-глутамилтранспептидазы (анализатор ARCHITECT i2000SR, «Abbott», США), оценка липидного спектра, исследование гликемии в ходе ПГТТ с 75 г глюкозы и исследование гликированного гемоглобина (анализатор D10, «BIORAD», США).

Скрининг фиброза печени выполнялся для всех пациентов с помощью непрямой ультразвуковой фиброэластометрии печени на аппарате TOSHIBA Aplio 700 (сдвиговой волной). Стадирование по шкале METAVIR по результатам эластометрии проводилось с учетом показателя жесткости печени: F0/1<7,1 кПа, F2=7,1–9,5 кПа, F3=9,5–10,5 кПа, F4≥10,5 кПа. Всем пациентам также выполняли исследование сывороточных маркеров фиброза с расчетом индексов фиброза печени: FIB-4, APRI, АСТ/АЛТ, BARD и NFS.

Расчет индексов фиброза печени проводился c использованием онлайн-калькуляторов (https://fibrotests.narod.ru/ и https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/nfs-score.html) c учетом соответствующих параметров клинических и лабораторных данных.

1. Для индекса APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio index): АСТ и количество тромбоцитов.

Значение APRI>1,0 расценивалось как соответствующее высокому риску выраженного фиброза; значение индекса <0,5 — низкому риску выраженного фиброза.

2. Индекс BARD рассчитывался как сумма трех показателей: соотношение АСТ/АЛТ ≥0,8 = 2 балла; ИМТ≥28 кг/м² = 1 балл; наличие СД2 = 1 балл.

Индекс BARD 0–1 расценивался как отсутствие высокого риска выраженного фиброза печени; 2–4 — как высокий риск выраженного фиброза.

3. Для расчета FIB-4 (Fibrosis-4) учитывали показатели: возраст (лет), АСТ, количество тромбоцитов.

Полученные значения FIB-4 <1,45 говорят об отсутствии высокого риска фиброза, результат >3,25 с высокой вероятностью свидетельствует о выраженном фиброзе.

4. Для расчета индекса NFS (NAFLD fibrosis score) учитывали показатели: возраст (лет), ИМТ (кг/м²), факт наличия или отсутствия СД (есть СД — 1, нет СД — 0), АСТ, АЛТ, количество тромбоцитов и альбумин (г/дл).

Индекс NFS>0,676 свидетельствует о высоком риске продвинутого F3–F4 фиброза печени; <-1,455 — соответствует F0–F2 фиброзу; диапазон значений -1,455–0,676 расценивается как сомнительный результат («серая зона»).

Для расчета индекса стеатоза печени FLI (fatty liver index) учитывали показатели: уровень ТГ, ИМТ, содержание ГГТП, ОТ, где ТГ — триглицериды, ИМТ — индекс массы тела, ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза, ОТ — окружность талии.

Значения индекса FLI находятся в интервале от 1 до 100. Показатель менее 30 говорит об отсутствии стеатоза печени; результат от 30 до 59 считается неопределенным; 60 и более — считается предиктором стеатоза (вероятность стеатоза>78%).

Некоторым включенным в исследование пациентам — в зависимости от технической возможности аппарата, — было проведено МРТ-исследование печени с использованием томографа GE 1.5T SIGNA CREATOR. Режим выполнения исследования — IDEAL-IQ, по результатам проводилась оценка последовательности FatFraction. Данная последовательность позволяет напрямую, без вторичного математического анализа оценивать в % значение доли жира на область печени [5].

Мы оценивали применимость и диагностическую эффективность индексов фиброза печени относительно фиброэластометрии, без использования золотого стандарта (биопсии печени). Диагностическая значимость индексов фиброза печени определялась путем построения характеристических кривых (ROC-анализ).

Статистический анализ

Для статистической обработки данных использовали пакет программ SPSS STATISTICS 23. Для проверки нормальности распределения признаков использовался критерий Колмогорова-Смирнова. Ряд показателей имел ненормальное распределение, в связи с чем мы приняли решение все количественные показатели представить медианой и интерквартильным диапазоном, Me [Q1; Q3]. Для оценки значимости различий показателей между независимыми группами сравнения использовали критерий Манна-Уитни, с пороговым уровнем значимости p<0,05. Корреляционные связи между признаками определяли с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Сравнение частот бинарного признака в двух независимых группах осуществлялось с помощью двустороннего точного критерия Фишера или критерия χ² с поправкой Йейтса. Пороговый уровень статистической значимости составлял α=0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования №9388 одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России 27.02.2023 г. Все включенные пациенты дали добровольное информированное согласие на включение в исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 114 пациентов: 41 (36,0%) мужчина и 73 (64,0%) женщины. Пациенты были разделены на группы в зависимости от НУО: группа 1 — без НУО (n=52; 45,6% от общей выборки), группа 2 — НТГ (n=34; 29,8% от общей выборки), группа 3 — СД2 (n=28; 24,6% от общей выборки). Общая клиническая и лабораторная характеристика пациентов в зависимости от НУО представлена в табл. 1.

Пациенты, имевшие НУО — как НТГ, так и впервые выявленный СД2, — были значимо старше лиц без патологии углеводного обмена. Аналогичная тенденция имела место при сравнении больных СД2 и НТГ, однако статистическая достоверность для данных различий не была достигнута. Пациенты всех групп были сопоставимы и по ИМТ, и по соотношению ОТ/ОБ. Ожидаемо, самый высокий уровень HbA_1c был получен в группе СД2, при этом различий между группами без НУО и с НТГ выявлено не было.

Индекс стеатоза печени FLI был значимо выше у лиц с СД2 в сравнении с пациентами без НУО, но не отличался от такового в группе предиабета, хотя очевидная тенденция нарастания индекса по мере прогрессирования патологии углеводного обмена имела место.

Хотя ни медиана, ни значения четвертого квартиля индекса фиброза FIB-4 не превышали 3,25 (референс, свидетельствующий о высоком риске фиброза) и даже не попадали в «серую зону» (1,45–3,25), показатель FIB-4 у пациентов с СД2 был значимо выше, чем в группе без НУО. Значения индекса APRI также находились в пределах, соответствующих низкому риску фиброза во всех группах и значимо не различались в зависимости от наличия и выраженности НУО. Поскольку расчет индекса BARD непосредственно основан на учете факта наличия СД, самые высокие средние значения и значения 75 перцентиля данного маркера были ожидаемо группе больных СД2, хотя и в группе лиц без НУО значения данного индекса фиброза превышали пороговые для установления высокого риска фиброза. В то же время значимых различий BARD между указанными группами мы не получили. Другой индекс фиброза, NFS, также включает в формулу расчета факт наличия у пациента СД или НТГ. Как и в случае BARD, ожидаемо наиболее высокие значения NFS отмечались в группе больных СД2. Кроме того, были получены значимые различия значений индекса в зависимости от состояния углеводного обмена: у лиц с СД2 индекс NFS был значимо выше, чем у лиц с НТГ, и значимо выше, чем в группе без НУО. У пациентов с НТГ значения NFS также достоверно превышали таковые в группе без НУО. При этом средние значения и значения 75 перцентиля данного индекса не достигали референса, свидетельствующего о высоком риске F3–4 фиброза (0,676) ни в одной из групп, хотя у лиц с СД находились в «серой зоне».

В табл. 2 приведена инструментальная характеристика пациентов в зависимости от состояния углеводного обмена — показатели жесткости печени по данным эластометрии, а также содержание жира в печени по данным МРТ.

Показатели жесткости печени значимо не различались в зависимости от НУО. Без учета статистической достоверности максимальные значения жесткости печени были получены в группе НТГ.

Достоверные различия в содержании внутрипеченочного жира были получены для групп 1 и 2: показатель FatFraction был выше при НТГ. Интересно, что достоверных различий в указанных параметрах отложения жира в печени между группами без НУО и СД2 получено не было.

Среди всех включенных в исследование пациентов стеатогепатит встречался только в 15 (13,2%) случаев. В группе НТГ стеатогепатит встречался значимо чаще, чем в группах без НУО и СД2 (χ² Пирсона=11,278 р=0,024) (табл. 3).

Несмотря на полученную статистическую значимость различий, результат проведенного частотного анализа представляется достаточно дискутабельным ввиду ограниченности выборки.

Интересно отметить, что индекс FLI менее 30, соответствующий низкому риску стеатоза печени, встречался только в группе лиц без НУО (n=16, 30,7% от общего количества пациентов в группе), тогда как в группах предиабета и СД2 все пациенты имели значения FLI в «серой зоне» (30–59) или зоне высокого риска стеатоза (≥60). Тем не менее значимых различий в структуре стеатоза в зависимости от наличия и типа НУО выявлено не было.

По данным расчета индекса фиброза BARD, высокий риск фиброза ожидаемо чаще выявлялся у пациентов с СД2 (χ² Пирсона=42,622 р<0,0001) (табл. 4).

Мы также установили, что высокий индекс BARD чаще встречался у пациентов женского пола (χ² Пирсона=8,021 р=0,005) (табл. 5).

По структуре фиброза печени, согласно данным фиброэластометрии, группы пациентов без НУО и с НУО различной выраженности (предиабет и СД2) были сопоставимы (табл. 6).

С учетом того, что только по результатам расчета индекса BARD были получены значения, соответствующие высокому риску фиброза печени, мы повторно стратифицировали всех включенных пациентов в две группы: 1) с низким риском фиброза по шкале BARD (0–1 балла) и 2) с высоким риском фиброза по шкале BARD (2–4 балла). Во вновь сформированных группах мы провели сравнительный анализ отдельных параметров метаболического контроля и маркеров углеводного обмена (табл. 7).

Полученные результаты сравнительного анализа представляются не вполне ожидаемыми: пациенты с низким риском фиброза по шкале BARD имели более выраженный дисметаболический портрет: значимо большую ОТ и, соответственно, индекс ОТ/ОБ, более высокое содержание инсулина, более высокий индекс HOMA, хотя и без достижения статистической значимости, а также более высокое содержание жира в печени. Данные результаты не согласуются с имеющимися на текущий момент данными литературы и могут быть пересмотрены при расширении выборки исследования.

Пациенты с высоким риском фиброза, по результатам оценки BARD, были значимо старше лиц с низким риском. Согласно EASL, возраст >50 лет является одним из значимых факторов риска продвинутого (≥F2) фиброза печени наряду с фактом наличия у пациента СД2 [4]. Можно предположить, что для когорты больных НУО отрезное значение возраста как риск-фактора будет ниже, как и в представленных в табл. 7 результатах, а также предположить, что риск фиброза имеет сильную зависимость с длительностью диабета и возрастом дебюта СД.

Сравнение аналогичных показателей метаболического контроля и маркеров углеводного обмена в зависимости от индекса стеатоза печени FLI (группа 1 — низкий риск стеатоза печени, FLI <30, n=16; группа 2 — высокий риск стеатоза печени, FLI≥60, n=46) дало более предсказуемые результаты. Пациенты с высоким индексом FLI имели значимо большие ИМТ, ОТ, ОБ, соотношение ОТ/ОБ, содержание инсулина крови, индекс HOMA и содержание внутрипеченочного жира (табл. 8).

С целью установления возможных взаимосвязей между параметрами метаболического контроля, углеводного обмена и непрямыми индикаторами фиброза печени, мы провели корреляционный анализ (табл. 9).

В отношении индекса стеатоза FLI были получены сильные положительные корреляционные связи с ИМТ, ОТ, ОБ, содержанием внутрипеченочного жира (по результатам МРТ), а также средней силы корреляции с соотношением ОТ/ОБ, содержанием инсулина крови и индексом HOMA. Индекс FLI также слабоположительно коррелировал с уровнем HbA_1c, гликемией через 2 часа в ходе ПГТТ. Наличие взаимосвязей между расчетным индексом стеатоза печени и вышеупомянутыми параметрами метаболического и гликемического контроля в целом представляется ожидаемым и согласуется с данными мировой литературы.

С такими параметрами метаболического контроля, как ИМТ, ОБ, ОТ и индекс HOMA, слабоположительно коррелировал индекс APRI. С параметрами углеводного обмена, а именно HbA_1c и гликемией натощак, слабоположительно коррелировал индекс FIB-4. Индекс NFS положительно коррелировал с ИМТ, HbA_1c и гликемией, как натощак, так и постпрандиальной.

Интересно отметить, что коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ) и основанный в том числе на его подсчете индекс BARD слабоотрицательно коррелировали с параметрами метаболического контроля. Этот результат корреляционного анализа перекликается с полученными нами результатами сравнительного анализа (табл. 7) и, несомненно, требует пересмотра на более широкой выборке пациентов.

Индекс стеатоза FLI положительно с умеренной силой коррелировал с единственным индексом фиброза — APRI, и отрицательно — с индексом BARD. В ходе работы нами также было отмечено наличие только очень слабых и слабых корреляционных связей между разными индексами фиброза.

Мы провели оценку диагностической значимости индексов фиброза относительно фиброэластометрии с применением построения характеристических кривых (ROC-анализ). С учетом того, что в нашей выборке пациентов, по результатам УЗИ-эластометрии, из клинически значимых стадий фиброза выявлялся только F2-фиброз (не считая единичного случая F4), оценивалась диагностическая значимость расчетных индексов FIB-4, APRI, BARD и NFS именно в выявлении F2-фиброза.

Результат ROC-анализа представлен на рис. 1 и 2.

В общей выборке лиц (n=114) информативным оказался только индекс APRI: чувствительность — 76,9%, специфичность — 63,8% при диагностическом пороге 0,21 (площадь под кривой=0,687 р=0,008, рис. 1).

При оценке информативности тех же индексов фиброза в группе пациентов с НУО — и НТГ, и СД2 — (n=62), не было достигнуто уровней статистической достоверности. Так, для APRI чувствительность составила 80,0%, специфичность — 62,5% при аналогичном диагностическом пороге 0,21 (площадь под кривой=0,722 р=0,061), для NFS чувствительность составила 90,0%, специфичность — 62,5% при аналогичном диагностическом пороге -1,68 (площадь под кривой=0,725 р=0,058) (рис. 2).

Из представленных и обсуждаемых в данной статье расчетных индексов фиброза печени наиболее перспективным в применении у пациентов с НУО на данный момент представляется индекс APRI. Использование индекса BARD в неинвазивной диагностике фиброза печени в данной когорте пациентов видится пока сомнительным и однозначно требует изучения на больших выборках больных НТГ и СД2.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Для установления объема выборки мы использовали несколько стратегий:

1) табличный метод К.А. Отдельновой: необходимый объем выборки для проведения исследования средней точности с учетом уровня значимости p=0,05, составил 100 человек;

2) калькулятор расчета выборки: при выборе доверительной вероятности, равной 95%, а доверительного интервала, равному 5%, необходимый размер репрезентативной выборки составил от 383 человек;

3) дополнительно в ходе исследования использована последовательная стратегия расчета объема выборки с учетом коэффициента вариации (среднеквадратичное отклонение от среднеарифметического в процентах), которая показала, что необходимый объем выборки составляет от 71 человека. Выборка исследования представляется репрезентативной, однако для повышения точности результатов ведется работа над ее расширением.

Сопоставление с другими публикациями и клиническая значимость результатов

В обсуждении результатов данного исследования стоит отметить отсутствие традиционных различий между группами лиц без НУО, группой предиабета и СД2 — в соотношении ОТ/ОБ, ИМТ, уровне инсулинемии и инсулинорезистентности. Это обусловлено особенностями выборки и, в частности, «портретом» группы 3 — ранний диабет с умеренной гипергликемией, — по сути, сходным с «портретом» группы 2. Данные особенности выборки объясняют и отсутствие значимых различий индекса стеатоза FLI между лицами с предиабетом и СД2, а также отсутствие различий в частоте случаев низкого и высокого риска стеатоза по результатам расчета FLI. В то же время полученные нами результаты свидетельствуют о более высоком индексе стеатоза у пациентов с СД2 в сравнении с таковым в группе без НУО, а также о наличии прочной ассоциации данного индекса с ожирением, инсулинорезистентностью и гликемией. Эти результаты сопоставимы с данными мировой литературы, показавшими, что высокий индекс FLI является предиктором развития НАЖБП, предиабета, СД2, а также надежным предиктором конверсии предиабета в СД2 [6][7][8].

Результаты оценки индексов фиброза печени у лиц в зависимости от наличия и выраженности НУО представляется более дискутабельной. В нашем исследовании мы проводили оценку индексов фиброза печени, доступных для широкого использования в рутиной клинической практике и рекомендованных вышеупомянутыми клиническими рекомендациями и консенсусами Европы, США и Российской Федерации [1][3][4].

Согласно всем действующим рекомендациям и консенсусам, для диагностики фиброза печени в когорте больных предиабетом и СД2 применимы те же неинвазивные маркеры, что и в общей популяции. Однако, как уже упоминалось, в расчете некоторых из этих индексов заложен факт наличия НУО у пациента. В связи с этим актуально проведение исследований, направленных на установление диагностической значимости неинвазивных маркеров фиброза для популяции лиц с различными НУО. Подобные исследования на данный момент единичны.

В российской литературе I.G. Bakulin и соавт. опубликованы два последовательных исследования, целью которых стала скрининговая оценка стеатоза и фиброза печени у пациентов с СД2 с применением неинвазивных методов фиброэластометрии и коммерческих панелей — фибротестов [9][10]. Принципиальными отличиями выборки коллег являются старший возраст больных (до 82 лет) и большая вариабельность в отношении длительности СД, вероятно, обусловившие большую частоту значимого (F2–F4) фиброза, как по данным эластометрии, так и по результатам фибротестов [10]. В указанном исследовании не было выявлено корреляционных связей между ИМТ и показателями фибротестов, тогда как, согласно нашим результатам, ИМТ положительно коррелировал и с индексом стеатоза FLI, и с одним из индексов фиброза — APRI. Кроме того, в исследованиях российских коллег [9][10] не было выявлено корреляций между стеатозом и фиброзом, установленными на основании фибротестов, в то время как наши результаты свидетельствуют о наличии взаимосвязи между индексами FLI и APRI. I.G. Bakulin и соавт. также не использовали в качестве золотого стандарта биопсию печени. Авторы оценивали информативность двух неинвазивных методов — фиброэластометрии и фибротестов — друг относительно друга и показали, что точность этих методов сопоставима. Для фибротестов чувствительность составила 55%, а специфичность — 82%, при этом значения площади под кривой нарастали по мере прогрессирования фиброза от F0 до F4 и, в частности, для F2 составили 0,56 [9][10]. Это значение ниже полученного нами в ходе собственного исследования для индекса APRI. Авторами было сделано заключение, что достоверность фибротестов является очень хорошей для стадии F4, но неудовлетворительной для стадий F0–1 и F2–3 [9][10]. В отличие от исследования российских коллег мы оценивали диагностическую значимость не коммерческих панелей, а отдельных наиболее валидизированных тестов, и показали, что для когорты больных НУО наиболее перспективным в выявлении F2 фиброза представляется индекс APRI. Оценить информативность индексов в отношении более прогрессивных стадий фиброза нам не удалось ввиду ограниченности выборки и количества случаев ≥F3 внутри нее. Еще одним фактором, обуславливающим более высокую частоту выявления продвинутых стадий фиброза в выборке коллег в сравнении с нашей выборкой больных, может быть распространенность и тяжесть ХСН у пациентов. ХСН, как известно, является одним из факторов риска развития и прогрессирования НАЖБП по стадиям «печеночного континуума» «стеатоз – стеатогепатит – фиброз – цирроз – гепатоцеллюлярная карцинома», а также рассматривается в качестве одного из коморбидных НАЖБП-состояний [1][11]. I.G. Bakulin и соавт. в своей работе не приводят характеристики выборки больных относительно ХСН, однако, с учетом старшего возраста включения, можно предположить, что пациенты в большинстве своем страдали данной патологией. Мы стремились создать максимально «чистую» выборку с целью оценки взаимного влияния НУО и НАЖБП. Стоит также отметить, что других исследований, направленных на оценку диагностической значимости неинвазивных расчетных индексов фиброза у лиц с патологией углеводного обмена, в отечественной литературе не представлено.

Наиболее валидизированный и не включающий в формулу расчета наличие НУО индекс FIB-4 не только не показал высокой диагностической значимости в выявлении фиброза в нашем исследовании, но и находился в диапазоне низкого риска — как в общей выборке, так и в группах НТГ и СД2. Тот факт, что традиционно используемые расчетные тесты фиброза, включая валидизированные АСТ/АЛТ, FIB-4 и NFS, могут иметь низкую чувствительность и отрицательную прогностическую ценность для выявления фиброза печени у пациентов с диабетом, уже обсуждался ранее [12][13][14]. Amandeep Singh с соавт. была разработана новая прогностическая модель «Шкала фиброза печени при диабете» (DLFS) включающая такие параметры, как возраст, наличие артериальной гипертензии, хронической болезни почек, использование антилипидемических препаратов, количество тромбоцитов и АСТ [14]. Авторы апробировали собственную модель на 592 пациентах с сочетанием СД2 и НАЖБП, показав, что DLFS превосходит используемые в настоящее время шкалы фиброза и может помочь в выявлении пациентов с диабетом, имеющих значительный риск заболеваний, связанных с печенью.

Ограничения исследования

Основным ограничением исследования является численность выборки. Данное ограничение обусловлено не только фактом начала набора пациентов, но и стремлением создать максимально «чистую» выборку, которая позволит оценить клинико-лабораторные ассоциации индексов печеночного стеатоза и фиброза у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в зависимости от наличия и типа НУО, установить диагностическую значимость отдельных индексов стеатоза и фиброза в данной когорте пациентов без влияния сторонних факторов, обладающих высокой значимостью в формировании фиброза, таких как возраст и ХСН. В настоящее время продолжается работа над расширением объема выборки исследования.

Направления дальнейших исследований

В продолжении работы на расширенном объеме выборки пациентов планируется изучение диагностической значимости неинвазивных фибротестов в выявлении более продвинутых стадий фиброза (F3–4) у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в зависимости от наличия и вида НУО. В перспективе исследования мы также рассчитываем изучить вклад различных нарушений обмена железа (латентного дефицита железа, анемии, дисметаболической перегрузки железом и/или изолированной гиперферритинемии) в прогрессирование НАЖБП и формирование фиброза печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное нами исследование является актуальным с позиции продолжающегося поиска доступных в широкой клинической практике неинвазивных и при этом обладающих высокой диагностической значимостью в специфичной когорте больных НУО маркеров фиброза печени при НАЖБП/МАЖБП. Полученные результаты не претендуют на масштабность, но обладают несомненной научной новизной ввиду уникальности выборки — больные с ранними НУО, и методологического подхода — установления информативности отдельных непатентованных индексов фиброза в зависимости от типа НУО, и, соответственно, могут внести вклад в мировой пул данных, полученных при изучении проблемы диагностики и стадирования НАЖБП у пациентов с СД.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мусина Н.Н. — участие в разработке концепции и дизайна исследования, сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Петрухина Д.А. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Славкина Я.С. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Родионова О.В. — анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста; Алибиев Д.Е. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Фомина С.В. — анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста; Зима А.П. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных; обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; Саприна Т.В. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.