Оценка распространенности хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, госпитализированных в многопрофильные стационары: результаты проспективного наблюдательного многоцентрового исследования (КРЕДО)

АКТУАЛЬНОСТЬ

Хроническая болезнь почек (ХБП) определяется как нарушение структуры и/или функции почек, сохраняющееся более 3 месяцев [1] и представляет собой многофакторную патологию, развивающуюся вследствие совокупности влияния внешних факторов и генетических причин [2]. Нарушение функции почек наиболее часто встречается у лиц старшего возраста. Пациенты с артериальной гипертонией, сахарным диабетом (СД) и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) относятся к группе риска.

Распространенность ХБП в мире составляет 13,4%, из них 10,6% приходится на ХБП 3–5 стадии. По данным ретроспективного когортного исследования с участием 146 203 амбулаторных пациентов, частота ХБП в общей группе пациентов составила 8,7%, у пациентов с СД 2 типа (СД2) — 26,3% [3]. В одноцентровом ретроспективном исследовании были проанализированы истории болезни 1476 пациентов с СД2, поступивших в стационар в период 2014–2017 гг. Средний возраст пациентов составил 66,7±9,9 лет, дебют СД2 у них наблюдался в возрасте 53,2±9,9 лет, длительность СД2 — 13,5±7,1 лет. ХБП была выявлена у 19,2% (n=283), средний возраст дебюта заболевания составил 64,7±9,2 года. При этом по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI преобладали лица со 2 стадией (45%) и 3а стадией ХБП (21,2%), по уровню альбуминурии — CА2 (75,3%) и А3 (13,4%) соответственно. Была выявлена обратная корреляционная взаимосвязь рСКФ с возрастом больных, длительностью СД2, уровнем альбуминурии, общего холестерина и мочевой кислоты [4].

По данным Федерального регистра СД, включающего 85 регионов РФ, на 01.01.2023 г. частота ХБП во всех возрастных группах у пациентов с СД2 составила 19,1%. При оценке распространенности ХБП в динамике за период 2010–2022 гг. у взрослых пациентов с СД2 наблюдалось увеличение в 3,7 раза частоты ХБП (с 5,2 до 19,1%). Динамика заболеваемости ХБП при СД2 составила 64,3→212,8/10 000 человек. В структуре новых случаев ХБП в динамике за период 2010–2022 г. наблюдалась тенденция к увеличению доли пациентов с низким и умеренным комбинированным риском сердечно-сосудистых событий и терминальной почечной недостаточности (ТПН) по критериям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) при СД2 64,5→77,4%; доля пациентов с очень высоким риском снижалась: 13,1→1,6%. Динамика средней длительности СД на момент развития ХБП составила 7,4→7,8 года. В структуре смертности пациентов с СД2 причина «терминальная стадия ХБП» составляла 2,0% [2].

Таким образом, ХБП является глобальной проблемой общественного здравоохранения во всем мире с выраженной тенденцией к росту распространенности за последние 3 десятилетия [5]. Отчасти это обусловлено увеличением распространенности факторов риска ХБП, таких как СД2 и артериальная гипертония [6–7].

Диабетическая нефропатия ассоциирована не только с высокой инвалидизацией, но и смертностью пациентов [8]. Это может быть связано с тем, что при диагностике «ХБП» на поздних стадиях остается меньше возможностей нефропротективной терапии с целью замедления темпа прогрессирования ухудшения функции почек и предотвращения развития осложнений [9][10]. Одной из ключевых проблем, наблюдаемых в клинической практике, является недооценка данного заболевания не только пациентами, но и медицинскими работниками [11], а также низкая выявляемость ХБП на ранних стадиях [12][13]. ХБП 1–3 стадий в основном протекает бессимптомно и обычно выявляется случайно по результатам определения креатинина в сыворотке крови и соотношения альбумина к креатинину в моче (А/Кр) [1].

В последнее время уделяется повышенное внимание не только раннему выявлению ХБП, но и раннему назначению нефропротективной терапии. Это отражается в современных руководствах. Так, в руководстве KDIGO подчеркивается важность раннего вмешательства у пациентов с ХБП с целью замедления прогрессирования заболевания и минимизации связанных с ним осложнений [14][15]. У пациентов с СД2 в основе терапии ХБП лежит многофакторный подход, который включает в себя изменение образа жизни, контроль артериального давления, уровня липидов, гликемии и терапию инновационными препаратами с кардио- и нефропротективными свойствами, такими как ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) [15–20]. Однако, несмотря на усилия, направленные на повышение осведомленности медицинских работников о ХБП, а также наличие четких клинических рекомендаций по важности раннего скрининга ХБП и своевременного назначения лекарственной терапии, которая способна улучшать результаты лечения пациентов, к сожалению, показатели выявляемости ХБП 1–3 стадий остаются низкими [21–23]. Это может быть обусловлено редким определением А/Кр в повседневной клинической практике, а также недостаточным вниманием к снижению рСКФ [24–26].

Правильно выставленный диагноз в амбулаторной карте пациента представляет собой важный шаг к лечению и имеет решающее значение для информирования врачей других специальностей, принимающих участие в ведении данного пациента, позволяя адаптировать процесс принятия решений в выборе методов обследования и лечения [27]. С другой стороны, знание о своем диагнозе повышает медицинскую грамотность самого пациента, подчеркивая важность изменения образа жизни, что часто является основой в управлении заболеванием на ранних стадиях ХБП [28][29]. Верификация диагноза также может служить основой для распределения имеющихся ресурсов [29][30].

Таким образом, изучение распространенности ХБП у пациентов с СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары, является актуальным.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить распространенность ХБП, клинико-демографические характеристики и профиль терапии у пациентов с СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн проекта

КРЕДО (Кардио-Ренальные Диабетические Осложнения) — это одномоментное наблюдательное многоцентровое исследование на базе городских клинических больниц Департамента здравоохранения города Москвы. За период с августа 2022-го по апрель 2023-го гг. были проанализированы данные 445 пациентов с СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары. Причиной госпитализации у более чем 90% пациентов было ухудшение контроля СД, которое требовало коррекции получаемой сахароснижающей терапии. Сбор данных осуществлялся на одном визите. Дизайн исследования не предполагал каких-либо вмешательств в рутинную клиническую практику, в том числе выбор метода диагностики или лечения.

Первичная и вторичные конечные точки

Первичная конечная точка — распространенность ХБП у пациентов с СД2.

Вторичные конечные точки: доля лиц с недиагностированным диагнозом ХБП, с подтвержденным и со снятым диагнозом ХБП, а также описание клинико-демографических характеристик пациентов и профиля терапии.

Критерии включения и исключения

Основные критерии включения: СД2, возраст ≥50 лет, длительность СД2 >3 лет.

Дополнительные (необходимо наличие минимум двух дополнительных критериев): наличие более трех типичных жалоб хронической сердечной недостаточности (ХСН), в том числе в анамнезе, индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м², фибрилляция предсердий любой формы, отклонения на ЭКГ, артериальная гипертензия с приемом двух и более антигипертензивных препаратов, наличие анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний (постинфарктный кардиосклероз, стентирование артерий, коронарное шунтирование, острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки, заболевание артерий нижних конечностей или стеноз артерий более 50% с клиническими симптомами).

Критерии невключения: возраст <50 лет на момент включения в исследование, СД 1 типа (СД1).

Исследуемые параметры

Демографические и антропометрические показатели (возраст, пол, масса тела, ИМТ), анамнез СД2, анамнез ХБП, стадия ХБП, сопутствующие состояния, данные лабораторных исследований: HbA_1c, гемоглобин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), рСКФ, отношение альбумин/креатинин (А/Кр) в разовой порции мочи.

С целью постановки диагноза ХБП всем госпитализированным пациентам проводилась клиническая диагностика, направленная на выявление признаков поражения почек, с учетом жалоб, данных анамнеза, физического, лабораторных и инструментальных исследований на основе следующих критериев: снижения рСКФ<60 мл/мин/1,73 м², сохраняющееся в течение трех и более месяцев, повышение уровня А/Кр, наличие признаков необратимых структурных изменений органа, выявленных однократно при его визуализации. Уровень рСКФ рассчитывался по формуле CKD-EPI [1].

Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Статистический анализ

Для статистической обработки данных использовали программное обеспечение «The R Project for Statistical Computing» (https://www.r-project.org) версия 3.6.3. Количественные переменные описывали как среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение среднего значения (SD) (при нормальном распределении) или как медиану и межквартильный интервал (Me [Q1; Q3]) (при асимметричном распределении). Характер распределения анализируемых данных рассчитывали по критерию Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении статистическую значимость различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. При ненормальном распределении данных достоверность различий оценивали с помощью критерия Манна-Уитни для несвязанных выборок и критерия Уилкоксона для связанных выборок. Статистически значимыми считались различия при значении р<0,05 (с учетом поправки Бонферрони).

Этическая экспертиза

Протокол исследования №209 от 7 июля 2022 г. был рассмотрен этическим комитетом «БиоЭтика», принято положительное решение.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Был изучен вопрос наличия сведений о диагнозе ХБП, показателях рСКФ и уровня альбуминурии в предыдущей медицинской документации пациентов. Оказалось, что данные о диагнозе ХБП отсутствовали у 53% (n=235), показателе рСКФ у 53% (n=235), об уровне альбуминурии у 89% (n=396) пациентов (рис. 1). Пациенты, у которых были отмечены уровни рСКФ и альбуминурии в медицинской документации, чаще всего имели стадии ХБП С2 (14,16%), С3а (15,28%) и С3б (12,13%), по уровню альбуминурии А1 (4,7%) и А2 (5,4%) (рис. 2).

Было проанализировано соответствие данных в имеющейся у пациентов медицинской документации текущему статусу заболевания. Оказалось, что распространенность ХБП составила 90%, при этом у 43% диагноз ХБП был подтвержден, у 40% впервые выявлен, у 7% наблюдалось прогрессирование заболевания. Прогрессирование ХБП определялось как резкое снижение функции почек по сравнению с последними значениями креатинина в сыворотке крови (рис. 3). Наиболее часто выявлялись пациенты со стадией С2 и С3 (а и б), а также с уровнями альбуминурии А1 и А2. Процент пациентов, у которых исследование альбуминурии выполнено не было, оставался высоким — 46,2% (рис. 4).

Была проанализирована частота ХБП у пациентов в зависимости от показателей HbA_1с (рис. 5). Максимальная частота ХБП отмечена у пациентов с уровнем HbA_1с≥9% в группе с прогрессированием ХБП — 71%. Наименьшая частота ХБП наблюдалась у пациентов с HbA1с<7% (3–16%), что подтверждает важную роль гликемического контроля в прогрессировании поражения почек.

Не было выявлено достоверных различий между группами по значениям ИМТ в зависимости от наличия/отсутствия ХБП. ИМТ в группе пациентов с подтвержденным диагнозом ХБП составил 32,8±6,8 кг/м², у пациентов с впервые выявленным ХБП — 32,6±6,1 кг/м², у пациентов, у которых диагноз был снят, — 32,5±5,7 кг/м², в группе пациентов, у которых диагноз не был установлен, — 33,2±7,0 кг/м².

Группы достоверно различались по длительности СД2 (р=0,007). Максимальная длительность СД2 наблюдалась у пациентов в группах подтвержденной ХБП (16±8,5 года) и прогрессированием ХБП (16,6±7,6 года), остальные группы не различались по длительности заболевания: группа с впервые выявленной ХБП (13,2±6,9 года), со снятым диагнозом ХБП (13±9,4 года), у пациентов без ХБП (13,4±6,3 года).

На момент госпитализации в стационар сахароснижающую терапию получали 423 человека (95,1%) из 445 пациентов с СД2, включенных в проект. Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) получали 168 пациентов (37,7%), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) — 88 (19,8%), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (ар-ГПП1) — 34 (7,6%), иНГЛТ-2 — 134 (30,1%), метформин — 116 (26,1%), инсулинотерапию — 239 (53,7%).

Была проанализирована сахароснижающая терапия в подгруппах пациентов с впервые выявленным, подтвержденным и снятым диагнозом ХБП. Препараты из класса иНГЛТ-2 в группе с впервые выявленной ХБП получали 31,1% пациентов (n=55), с подтвержденной ХБП — 30,7% (n=59). Препараты из класса арГПП-1 в группе с впервые выявленной ХБП получали 7,9% пациентов (n=14), с подтвержденной ХБП — 9,4% (n=18) (рис. 6).

ОБСУЖДЕНИЕ

ХБП является независимым фактором риска развития ССЗ и летальности, так как повышает риск развития сердечно-сосудистых (СС) осложнений уже на самых ранних стадиях заболевания. Организацией Объединенных Наций (ООН) в 2017 г. ХБП была признана патологией, которая заслуживает особого внимания сотрудников здравоохранения, так как является одним из ключевых индикаторов достижения глобальных целей по снижению преждевременной смертности от неинфекционных заболеваний к 2030 г.

Исходя из этого, анализ и комплексный разбор эпидемиологических показателей ХБП обретает высокую значимость для оценки настоящего состояния проблемы ХБП у пациентов с СД в российской популяции и определения ключевых направлений развития помощи пациентам с данной патологией с целью снижения рисков общей смертности и смертности от ССЗ.

Серьезным шагом к повышению качества медицинской помощи и основными приоритетными задачами являются ранняя верификация и определение нарушения функции почек, своевременное назначение лекарственной терапии, направленной на замедление темпов снижения рСКФ и прогрессирования ХБП до ТПН, а также снижение риска развития СС событий, связанных с поражением почек [31].

В ряде исследований было продемонстрировано, что диагностика ХБП часто «задерживается», особенно при 1–3 стадиях заболевания [32][33]. Низкий уровень диагностики может быть обусловлен недостаточным контролем А/Кр в качестве индикатора раннего выявления повреждения почек у пациентов с СД2 [1][32]. Так, по данным исследования, проведенного в 24 клиниках США, несмотря на клинические рекомендации, ежегодное определение А/Кр и СКФ у пациентов с СД2 остается достаточно низким [25]. Результаты данного исследования соотносятся с данными литературы и показывают, что процент пациентов с СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары, у которых исследование альбуминурии выполнено не было, оставался высоким и составлял 46,2%, уровень рСКФ не был определен у 4% пациентов. Более того, у 80% пациентов высокого риска развития ХБП, имеющих артериальную гипертонию и/или СД, оценка функции почек, согласно клиническим рекомендациям, не проводится [26].

Одним из самых важных метаболических факторов, инициирующих повреждение почек, является гипергликемия, что подтверждается и результатами нашего исследования. Наиболее высокая частота ХБП наблюдалась у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии, имеющих уровень HbA_1c≥9%. Принимая во внимание прогрессирующий характер ХБП и то, что поздняя диагностика ТПН связана с более высоким риском смертности [34][35], важно, чтобы практикующие врачи действовали быстро и эффективно с целью задержать процесс ухудшения почечной функции и отстрочить возникновение осложнений. Так, у пациентов с ХБП в 10–20 раз чаще наблюдается летальность от ССЗ в отличие от общий популяции, а риск развития кардио-васкулярных осложнений повышается в 25–100 раз, чем вероятность прогрессирования ХБП до ТПН. Более того, небольшое снижение функции почек связано с повышением риска ССЗ и летальности независимо от других факторов риска [37].

В настоящее время основными требованиями к назначению лекарственных препаратов, применяемых при лечении больных с СД2, является индивидуализированный, персонифицированный подход, обеспечивающий нефро- и ангиопротекцию, СС безопасность и оптимальный контроль гликемии [1]. Особая роль отводится антидиабетическим лекарственным препаратам с новыми механизмами действия, таким как иНГЛТ-2 и арГПП-1. В крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях были продемонстрированы преимущества этих препаратов в отношении показателя СС смертности, а также способность улучшать почечные исходы у пациентов с СД2. Помимо этого, иНГЛТ-2 и арГПП-1 способствуют значимому улучшению гликемического контроля, благотворно влияют на массу тела и артериальное давление, а также не ассоциируются с повышенным риском гипогликемий. Кардио-и нефропротективные свойства препаратов связаны не только с прямым гипогликемическим действием, но и с прямыми и непрямыми плейотропными метаболическими и гемодинамическими эффектами [36]. В нашем исследовании показано, что препараты из класса иНГЛТ-2 в группе с впервые выявленной ХБП получали 31,1% пациентов, с подтвержденной ХБП — 30,7%. Препараты из класса арГПП-1 в группе с впервые выявленной ХБП получали 7,9% пациентов, с подтвержденной ХБП — 9,4%.

Таким образом, пациенты старше 50 лет с СД2, длительностью заболевания более 3 лет находятся в группе высокого риска развития ХБП, частота которой составляет 90%. Полученные результаты подтверждают необходимость выявления ХБП на госпитальном этапе с рекомендацией нефропротективной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данном одномоментном наблюдательном многоцентровом исследовании была изучена распространенность ХБП у пациентов с СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары. Диагноз ХБП был зафиксирован у 90% пациентов. При этом у 43% диагноз ХБП был подтвержден, у 40% впервые выявлен, и у 7% наблюдалось прогрессирование заболевания. Наиболее часто выявлялись пациенты со стадией С2 и С3 (а и б), а также с уровнями альбуминурии А1 и А2. Обращало на себя внимание, что наиболее высокая частота ХБП наблюдалась у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии, имеющих уровень HbA_1c ≥9%.

Согласно современным рекомендациям, у пациентов с СД2 и ХБП рекомендуется использование в терапии иНГЛТ-2 или арГПП-1 (при непереносимости или противопоказаниях к иНГЛТ-2) для снижения рисков прогрессирования ХБП и СС событий [1]. Показано, что препараты из класса иНГЛТ-2 в группе с впервые выявленной ХБП получали 31,1% пациентов, с подтвержденной ХБП — 30,7%. Препараты из класса арГПП-1 в группе с впервые выявленной ХБП получали 7,9% пациентов, с подтвержденной ХБП — 9,4%.

Полученные результаты убедительно подтверждают необходимость выявления ХБП и инициации нефропротективной терапии на госпитальном этапе.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Спонсор исследования — компания «АстраЗенека», Россия.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Анциферов М.Б. — научное руководство проводимого исследования, разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных, написание текста статьи и редактирование текста рукописи; Котенко О.Н., Кобалава Ж.Д., Демидова Т.Ю., Маркова Т.Н., Толкачева В.В., Андреева А.В., Моргунов Л.Ю., Пашкова Е.Ю., Хазиахметова М.Р., Самбурова Е.С., Ведяшкина С.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, сбор и анализ полученных данных, редактирование текста рукописи; Петунина Н.А., Мкртумян А.М., Серебров А.Н., Деева Т.М., Караева А.Ю. — финальный анализ результатов и редактирование текста рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.