Характеристика пациентов с муковисцидоззависимым сахарным диабетом в детском возрасте по данным регистра пациентов с муковисцидозом Российской Федерации 2021 года

ОБОСНОВАНИЕ

Муковисцидоз (МВ) — наследственное мультисистемное заболевание, частота которого в мире составляет 1:2500 новорожденных. В последние десятилетия продолжительность жизни пациентов с МВ увеличилась, что связано с современными подходами к лечению пациентов [1][2], это приводит к увеличению частоты новых состояний, связанных с МВ, таких как нарушение толерантности к глюкозе и муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет (МЗСД) [3–7].

МЗСД имеет общие черты с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и 2 типа (СД2), но не похож ни на один из основных типов диабета, что требует уникального подхода к его диагностике и лечению. Нарушения углеводного обмена стартуют с периодически возникающей постпрандиальной гипергликемии, затем происходит нарушение толерантности к глюкозе, прогрессирующее до проявления диабета. Согласно международным исследованиям, продолжительность жизни пациентов с МЗСД в два раза короче, чем без данного осложнения (данные Североамериканского регистра 2021) [8]. Нарушение синтеза, структуры и функции белка трансмембранного регулятора проводимости МВ (CFTR) приводит к дисфункции хлорных каналов, что вызывает дегидратацию апикальной поверхности секреторного эпителия и увеличение вязкости слизи. Образование густого вязкого секрета вызывает обструктивное повреждение экзокринной части поджелудочной железы с прогрессирующим фиброзом и жировой инфильтрацией, что приводит к деструкции эндокринных β-, α- и полипептидных клеток [7][9].

В то же время корреляция между степенью деструкции β-клеток и развитием диабета слабая, патологоанатомическое исследование не показало большей потери островков поджелудочной железы у пациентов с МЗСД в сравнении с пациентами, имеющими нормальную толерантность к глюкозе [9]. Первые сообщения о диабете при МВ относятся к 1955 г. [10]. Международные рекомендации по МВ рекомендуют с 10 лет начинать скрининг на МЗСД, используя пероральный тест на толерантность к глюкозе [11].

Недавние исследования показали, что ранние нарушения уровня глюкозы могут быть связаны с ухудшением клинического статуса у детей с МВ [12]. Прогрессирование МВ может фактически начаться за несколько лет до того, как пациент будет соответствовать диагностическим критериям МЗСД [13]. Распространенность МЗСД отличается, по разным данным, в зависимости от возраста начала мониторинга, критериев диагностики нарушений углеводного обмена и может быть недооценена в центрах, которые не проводят универсальный скрининг всех пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Провести анализ распространенности СД у больных МВ и анализ влияния МЗСД у детей и подростков на течение МВ по данным регистра пациентов с МВ Российской Федерации (РФ) 2021 г.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Проанализированы данные регистра пациентов с МВ Российской Федерации за 2021 г. из 82 регионов РФ [14]. Формат регистра соответствует Европейскому регистру [15].

Изучаемые популяции

Всего в регистр 2021 г. были внесены данные о течении МВ у 3969 больных, наблюдающихся в текущем году в РФ. Из них 3563 живы и 46 умерли, данные о динамическом контроле 360 пациентов не были представлены в текущем году. Больные включались в регистр с установленным диагнозом МВ при наличии клинических проявлений и положительной потовой пробы и/или генетического исследования.

В регистр вносились данные о наличии у пациента МЗСД с вариантами терапии — без применения инсулина, с применением инсулина, с применением таблетированных гипогликемизирующих препаратов, а также с неизвестной терапией.

Критерии исключения — в основную группу не включались больные, не удовлетворяющие критериям диагностики СД.

Способ формирования выборки

Детерминированная квотируемая выборка.

Дизайн исследования

1. Одновыборочное неконтролируемое сравнительное исследование в группе пациентов с МВ и СД для анализа распространенности СД среди пациентов с МВ в РФ.
2. Неконтролируемое сравнительное исследование с двумя выборками пациентов с МВ — с СД и без него для анализа влияния МЗСД у детей и подростков на течение МВ.

Методы

Диагноз СД устанавливался на основании общепринятых критериев: при наличии симптомов СД (полиурия, полидипсия) и повышения уровня глюкозы в плазме крови в случайно взятой пробе ≥11,1 ммоль/л (случайной считается проба, взятая в любое время суток независимо от приема пищи), а также при концентрации глюкозы в плазме крови натощак ≥7,0 ммоль/л. В сомнительных случаях проводился пероральный глюкозотолерантный тест. Тест проводился утром на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Тесту должно предшествовать ночное голодание в течение 8–14 ч (можно пить воду). Последний вечерний прием пищи содержал 30–50 г углеводов. После забора крови натощак испытуемый должен не более чем за 5 мин выпить 75 г безводной глюкозы или 82,5 г моногидрата глюкозы, растворенных в 250–300 мл воды. Для детей нагрузка составляет 1,75 г безводной глюкозы (или 1,925 г моногидрата глюкозы) на 1 кг массы тела, но не более 75 г (82,5 г). В процессе теста не разрешается курение. Через 2 ч осуществляется повторный забор крови. Для предотвращения гликолиза и ошибочных результатов концентрация глюкозы определяется сразу после взятия крови, или кровь должна быть центрифугирована сразу после взятия, или храниться при температуре 0–4°С, или взята в пробирку с консервантом (флуорид натрия) [16].

Анализировались диагностические критерии (потовый тест, ДНК-диагностика), критерии тяжести течения МВ: показатели функции внешнего дыхания, микробиологический статус, частота осложнений, объем проводимой терапии.

Потовый тест проводился всем пациентам для диагностики МВ. Положительным потовым тестом считались показатели: для метода титрования 60 и более ммоль/л, для проводимости — 80 и более ммоль/л, пограничные значения: 30–59 и 50–79 ммоль/л для титрования и проводимости соответственно.

Спирометрия проводилась всем пациентам в возрасте 6 лет и старше, оценивались в процентах от должного показатели функции внешнего дыхания по данным форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁). Исследование проводили в соответствии с критериями Европейского респираторного общества и Американского торакального общества (ERS/ATS) [17].

ДНК-диагностику проводили согласно алгоритму консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия», раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе» [18]. На первом этапе исследования мутаций гена CFTR использовалась методика мультиплексной амплификации для выявления инсерционно/делеционных мутаций, для регистрации точковых нуклеотидных замен — метод аллель-специфичного лигирования с последующей амплификацией. На втором этапе ряду больных проведено определение нуклеотидной последовательности методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру на приборе фирмы Applied Biosystems согласно протоколу фирмы-производителя. На третьем этапе проводился анализ протяженных перестроек гена CFTR методом количественной MLPA (мультиплексной лигазо-зависимой амплификации проб).

«Тяжелый» генотип определялся наличием в нем двух патогенных вариантов I–III классов, при «мягком» в генотипе имелась хотя бы одна мутация гена CFTR IV–VI классов.

Микробиологические исследования проводили всем пациентам в соответствии с Руководством по микробиологической диагностике инфекций дыхательных путей у пациентов с МВ [19], а также методическими рекомендациями «Методы бактериологического исследования условно-патогенных микроорганизмов в клинической микробиологии» (утверждены Министерством здравоохранения РСФСР 19 декабря 1991 г.) [20].

Диагностические критерии аллергического бронхолегочного аспергиллеза, по которым диагноз вносился в регистр, соответствовали критериям Консенсуса фонда кистозного фиброза 2003 г. [21].

Диагностические критерии остеопороза, по которым диагноз вносился в регистр, соответствовали снижению минеральной плотности костной ткани Z-score ниже 2 сигмальных отклонений и наличию низкоэнергетического перелома в анамнезе.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 26. В зависимости от вида распределения мерами центральной тенденции и рассеяния служили среднее значение (М)±стандартное отклонение (SD) или медиана и межквартильный размах (Me [ Q1; Q3]). Статистическая обработка проводилась с использованием критерия Манна–Уитни, критерия Хи-квадрат, точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Этическая экспертиза

Проект Регистр больных МВ Российской Федерации и информированное согласие одобрены Комитетом по этике ФГБНУ МГНЦ 20 декабря 2012 г. Пациенты с МВ и/или их представители подписывали информированное согласие. Новая форма информированного согласия была одобрена этическим комитетом ФГБНУ МГНЦ 21.02.2021 г., протокол № 1/2, после перехода на использование программы сбора информации и защиты персональных данных, разработанной АО «Астон Консалтинг».

АО «Астон «Консалтинг» является сертифицированным оператором персональных данных (номер записи 77-14-002874 в реестре «Роскомнадзора»), имеет аттестат соответствия обеспечения информационной безопасности объекта информатизации подсистемы «Универсальный программный комплекс для сбора, обработки и управления территориально распределенными и клинико-эпидемиологическими данными в режиме удаленного доступа Quinta®» требованиям безопасности №11/20-021АТТ. Шифрование данных проводится в соответствии с ГОСТ Р 34.10-2021 256 бит, установлен TLS-шлюз.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По данным регистра больных МВ Российской Федерации 2021 г., частота МЗСД с инсулинотерапией составляет 4,2% случаев: 1,3% среди детей и подростков и 10,5% среди взрослых.

В анализ распространенности МЗСД были включены 122 пациента с СД, требующим применения инсулина, — 33 ребенка (27%) и 89 взрослых (73%), средний возраст детей составил 13,5±4,1, средний возраст взрослых пациентов от 18 лет и старше — 27,4±6,6 года.

При анализе показателей не было выявлено половых различий, пациенты мужского и женского пола одинаково часто страдали МЗСД. Среди детей преобладали подростки старше 11 лет (IQR 15,2 [ Q1; Q3: 11,9; 16,5]), с возрастом количество пациентов, страдающих СД, достоверно увеличивается. ДНК-диагностика проведена была 111 пациентам с СД из 122. Преобладали пациенты с «тяжелым» генотипом (наличие в генотипе двух патогенных вариантов 1,2 классов) — 93,7%. Пациенты с наличием «мягкого» патогенного варианта гена CFTR в генотипе составили 6,3% (табл. 1).

Нарастание распространенности МЗСД наблюдается с 10–11 лет с пиком в 18–21 год и постепенным снижением до 37 лет, что соответствует современным данным о продолжительности жизни пациентов с МВ и СД (рис. 1).

В дальнейшем сравнивали клинические особенности течения МВ у пациентов в возрасте до 18 лет с СД.

Для сравнения течения МВ у пациентов с СД и без него в детском возрасте были сформированы группы, сопоставимые по возрасту, полу, генотипу (тяжелый, мягкий), — в группу пациентов без диабета вошли 827 пациентов, 33 пациента составили группу больных с МЗСД с применением инсулина в возрасте до 18 лет. Сравнивались диагностические критерии, критерии тяжести течения МВ: показатели функции внешнего дыхания, микробиологический статус, частота осложнений, объем проводимой терапии.

В группу сравнения пациентов без СД вошли 827 детей в возрасте 13,4 [ 11,6; 15,6] года, мальчики составили 49,30%/408, девочки — 50,7%/419. Группу с МЗСД составили 33 ребенка в возрасте 15,2 [ 11,9; 16,5] года, мальчики — 39,4%/13, девочки — 60,6%/20 человек.

При сравнении пациентов с МЗСД и без него в группах, сопоставимых по возрасту, полу, генотипу, выявлено значимое различие по основному показателю состояния функции легких: M±SD ОФВ₁ (% долж.) — 85,2±27,5 в группе пациентов без СД и M±SD ОФВ₁ (% долж.) — 72,4±26,0 у пациентов с СД (p<0,016) (табл. 2).

По другим показателям диагностических критериев и течения МВ (возраст установления диагноза, результаты потовой пробы, генотип) достоверной разницы не получено.

При оценке микробиологического статуса значимой разницы между показателями в изучаемых группах не было выявлено, но тенденция к большему числу пациентов с хронической синегнойной инфекцией, MRSA отмечена в группе с МЗСД (табл. 3).

При анализе осложнений, характерных для МВ, различий между группами с МЗСД и без него выявлено не было. Однако была отмечена тенденция к большему числу пациентов с остеопорозом в группе МЗСД (табл. 4).

Анализ терапии, получаемой пациентами с МЗСД и без него, выявил значимую разницу в применяемой ингаляционной антибактериальной терапии — 54,6% пациентов без СД получали ингаляционные антибиотики, в то время как частота детей с МЗСД, получающих ингаляционную антибактериальную терапию, составила 75,8% (р=0,017). Значимо было различие применяемой таблетированной антибактериальной терапии (р=0,013). Отмечается тенденция к большему количеству пациентов на внутривенной антибактериальной терапии в группе детей с МЗСД — 53,1% против 38,3% в группе без СД (р=0,091). Значимо отличалось количество пациентов на кислородотерапии — в группе с МЗСД кислородотерапия применялась в 12,1% случаев, в группе без МЗСД — лишь в 3,4% (р= 0,01) (табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Частота МЗСД с потребностью в инсулинотерапии составляет 4,2% случаев в РФ в 2021 г. с преобладанием у взрослых по сравнению с детьми (10,5% vs 1,3%) согласно данным регистра больных МВ. Медиана возраста детей с СД составляет 15,2 [ 11,9; 16,5] года. В США МЗСД диагностируется у 9% пациентов с МВ в возрасте от 5 до 9 лет и у 26% пациентов в возрасте от 10 до 20 лет [22], что значительно превышает показатели РФ и, возможно, связано с особенностями диагностики СД в РФ и продолжительностью жизни пациентов. При организации ежегодного мониторинга нарушений углеводного обмена у всех пациентов с МВ распространенность МЗСД достигает 50–70% у пациентов в возрасте до 30 лет [23][24].

Сочетание МВ и СД оказывает негативное влияние на продолжительность жизни [22][25]. Средняя продолжительность жизни пациентов с МЗСД ниже по сравнению с пациентами без СД, медиана выживаемости у них составляет 24 года против 32 лет у пациентов с МВ без СД. МЗСД, как правило, протекает бессимптомно и может долгое время оставаться недиагностированным.

В настоящее время общепринято, что группами для обследования и исключения МЗСД являются подростки с 10-летнего возраста, пациенты с нутритивным дефицитом и с низкими темпами роста, задержкой полового созревания, снижением легочной функции, а также пациенты, у которых уровень глюкозы натощак превышает 7,0 ммоль/л, все беременные пациентки и планирующие беременность. Также контролю гликемии подлежат пациенты на внутривенной терапии антибактериальными средствами, пациенты на энтеральном питании. Обязательно обследование пациентов перед оперативным вмешательством, трансплантацией [26].

Данные настоящего исследования подтверждают более неблагоприятное течение МВ при присоединении МЗСД в детском возрасте. По данным исследования, пациенты с МЗСД имели более низкий показатель ОФВ₁ по сравнению с детьми без СД (85,2±27,5% против 72,4±26,0% у пациентов с СД, p<0,016), что говорит о более тяжелом поражении бронхолегочной системы. Это подтверждается сравнением в группах микробиологической характеристики микрофлоры респираторного тракта. Отмечена тенденция к более частому хроническому высеву синегнойной палочки у пациентов с МЗСД — 54,50% против 39,4% в группе без МЗСД. Также чаще выявлялся рост MRSA — 9,1% по сравнению с группой детей без СД — 3,1%. Была отмечена тенденция к большему числу пациентов с остеопорозом в группе МЗСД, что свидетельствует о тяжести течения МВ у пациентов с СД. Более тяжелое состояние пациентов по данным ОФВ₁ и росту грамотрицательной и антибиотикорезистентной флоры ведет к частому использованию ингаляционной антибактериальной терапии — 54,6% пациентов без СД получали ингаляционные антибиотики, дети с МЗСД получали ингаляционную антибактериальную терапию в 75,8% случаев (р=0,017). Достоверно было различие применяемой таблетированной антибактериальной терапии (р=0,013). Чаще пациенты с СД получали внутривенную антибактериальную терапию — 53,1% против 38,3% в группе без СД (р=0,091). Важно отметить достоверное отличие количества пациентов на кислородотерапии в группе с МЗСД — 12,1% против 3,4% без МЗСД (р=0,01). Приведенные отличия подтверждают более тяжелое течение МВ у пациентов с МЗСД в детском возрасте, что согласуется с данными литературы. Исследования, проведенные в РФ среди взрослых пациентов с МВ, показали, что пациенты с МЗСД характеризовались снижением показателей нутритивного статуса, функции легких, высокой колонизацией дыхательного тракта агрессивной микробной флорой, высокой частотой «тяжелых» генетических вариантов гена CFTR; «мягкие» варианты отсутствовали [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Распространенность МЗСД с потребностью в инсулинотерапии у детей и подростков в РФ составляет 1,3%, чаще страдают подростки. Течение МЗСД значимо ухудшает течение МВ в отношении функции легких, роста грамотрицательной и резистентной флоры, развития тяжелых осложнений, что ведет к частому применению антибактериальной терапии. Задача специалистов, занимающихся лечением пациентов с МВ, — исследовать состояние углеводного обмена начиная с 10 лет у всех пациентов с МВ, а по показаниям и ранее, вовремя диагностировать МЗСД и предупреждать развитие осложнений СД и МВ. Возможно, раннее назначение таргетной терапии будет препятствовать развитию СД у пациентов с МВ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках гранта РНФ «Клинико-эпидемиологическая характеристика нарушений углеводного обмена при муковисцидозе и разработка новых подходов к их диагностике и терапии CFTR-модуляторами» № 23-25-00452 Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Кондратьева Е.И. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, идея статьи, формализация задачи, отбор материала, работа с базами данных, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи, одобрение финальной версии рукописи; Тлиф А.И. — существенный вклад в написание статьи, получение, анализ данных или интерпретацию результатов, внесение правок, одобрение финальной версии рукописи; Воронкова А.Ю. — существенный вклад в получение, анализ данных или интерпретацию результатов, сбор материала, написание статьи, коррекция текста, внесение правок, одобрение финальной версии рукописи; Каширская Н.Ю. — существенный вклад к концепции исследования, внесение существенных правок; Красовский С.А. — существенный вклад в получение, анализ данных, внесение существенных правок; Кураева Т.Л. — существенный вклад в коррекция данных, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи, одобрение финальной версии рукописи; Амелина Е.Л. — существенный вклад в получение, анализ данных или интерпретацию результатов, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.