Резолюция совета экспертов по актуальным вопросам применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 в терапии сахарного диабета 2 типа

Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа (СД2) характеризуется неизменным ростом во всем мире. В Российской Федерации отмечаются те же тенденции. По данным РОССТАТа, в 2022 г. на диспансерном учете состояли 5,1 млн пациентов с СД, из которых 93% — пациенты с СД2 [1]. Высокая медико-социальная значимость СД2 определяется не только ростом заболеваемости, но и рисками развития осложнений. Известно, что СД2 ассоциирован с развитием атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической болезни почек (ХБП).

Современная терапия СД2 требует комплексного лечения и должна быть направлена не только на снижение показателей гликемии, но и на управление рисками сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Среди большого количества антидиабетических средств ключевую позицию занимают современные классы препаратов, такие как ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (арГПП-1). Они способны повлиять на такие клинические показатели жизни пациента с СД2, как смертность от сердечно-сосудистых причин, развитие фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, инсультов, ХСН и ХБП [2].

Во всем мире частота назначения как иНГЛТ-2, так и арГПП-1 повышается пропорционально увеличению числа пациентов с СД2, имеющих АССЗ или факторы риска развития АССЗ. В проспективном наблюдательном исследовании DISCOVER анализировались данные 14 576 пациентов с СД2 из 37 стран мира. На момент включения в исследование (2015 г.) терапия инновационными препаратами в добавление к базовой терапии была инициирована у 10,8% пациентов, из них иНГЛТ-2 получали 8,7%, арГПП-1 — 2,1%. Через 3 года наблюдения (к 2018–2019 гг.) данный показатель увеличился суммарно до 16,1% (из них иНГЛТ-2 получали 12,8%, арГПП-1 — 2,6%, 0,7% пациентов — оба препарата) [3].

За последние годы в Российской Федерации также вырос процент назначений иНГЛТ-2 и арГПП-1. Так, по данным Федерального регистра пациентов с СД (ФРСД), с 2016 по 2022 гг. частота назначения больным с СД2 арГПП-1 выросла с 0,1 до 1,0%, а иНГЛТ-2 — с 0,3 до 8,7% [4]. Столь скромные значения далеки от ожидаемой потребности в назначении этих групп препаратов, несмотря на то, что национальные и международные клинические рекомендации позиционируют эти две группы препаратов как болезнь-модифицирующие средства, влияющие на ожидаемую продолжительность жизни [2][5][6].

Однако как в мире, так и в России усиливается тенденция к назначению препаратов из группы арГПП-1 больным с ожирением, численность которых во много раз превышает количество больных СД2. Ряд препаратов из группы арГПП-1 (семаглутид, дулаглутид), зарегистрированных в Российской Федерации исключительно для лечения больных СД2, используется пациентами с ожирением или избытком массы тела без СД2 (т.е. не по показаниям — «офф-лейбл»). Эта тенденция поддерживается тем, что в некоторых странах ряд препаратов из группы арГПП-1 уже зарегистрирован для лечения ожирения. В настоящее время отдельные компании-производители наиболее популярных арГПП-1 сообщили о снижении поставок препаратов в ряд стран, включая Россию. В России выписка арГПП-1 по показанию «СД2» составляет на начало 2023 г. 1% от 4,8 млн больных СД2, т.е. ориентировочно 48 тыс. человек. В этой ситуации необходимо предусмотреть варианты оптимизации терапии для пациентов, которым планировалась инициация лечения арГПП-1.

При участии членов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) 16 февраля 2023 г. был проведен экспертный совет, посвященный актуальным вопросам применения иНГЛТ-2 и арГПП-1 в терапии СД2 и разработке позиции по необходимости реструктуризации терапии пациентов вследствие ограниченной доступности некоторых препаратов класса арГПП-1. В обсуждении под председательством д.м.н., профессора Анциферова М.Б. приняли участие: академик РАН, д.м.н., профессор Шестакова М.В., д.м.н., профессор Галстян Г.Р., д.м.н., профессор Демидова Т.Ю., к.м.н. Зилов А.В., д.м.н., профессор Маркова Т.Н., д.м.н., профессор Мкртумян А.М., д.м.н., профессор, член-корр. РАН Петунина Н.А., д.м.н. профессор Халимов Ю.Ш., д.м.н., профессор Шамхалова М.Ш.

В рамках совещания эксперты обсудили международные и российские клинические рекомендации по ведению пациентов с СД2, место иНГЛТ-2 и арГПП-1 в терапии. В начале 2023 г. были опубликованы обновленные рекомендации Американской диабетической ассоциации (ADA), в которых подробно освещен алгоритм выбора сахароснижающей терапии при СД2. Согласно данному алгоритму, при наличии у пациента АССЗ или указаний на высокий сердечно-сосудистый (СС) риск предпочтительным выбором является препарат из классов иНГЛТ-2 или арГПП-1 с доказанными СС-преимуществами. Если у пациента с СД2 имеется ХСН, то следует отдать предпочтение препаратам из класса иНГЛТ-2 с доказанными преимуществами у данной категории пациентов. В случае наличия ХБП пациенту рекомендован иНГЛТ-2 с убедительными доказательствами по замедлению прогрессирования ХБП. Препараты из группы арГПП-1 могут быть назначены данной категории пациентов при непереносимости иНГЛТ-2 или наличии противопоказаний к их применению. Также эксперты отметили преимущество ряда представителей класса арГПП-1 в плане поддержания гликемического контроля и управления массой тела [5].

Подобный пациентоориентированный подход к выбору терапии отражен и в российских рекомендациях. Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (10-й выпуск, 2021 г.) [2], выбор терапии следует осуществлять в зависимости от доминирующей клинической проблемы пациента. Отмечено, что у больных с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска преимущество имеет назначение иНГЛТ-2 или арГПП-1. Пациентам c АССЗ рекомендуется использование в составе сахароснижающей терапии или арГПП-1, или иНГЛТ-2, обладающих доказанными СС-преимуществами, с целью снижения CC и почечных рисков. При наличии ХСН показано применение иНГЛТ-2. У пациентов с СД2 и ХБП рекомендованы иНГЛТ-2 или арГПП-1 с предпочтительным выбором иНГЛТ-2 при наличии выраженной альбуминурии (>30 мг/ммоль). При наличии сопутствующего ожирения у пациентов с СД2 в качестве приоритетной терапии указаны как арГПП-1, так и иНГЛТ-2 [2].

Эксперты также обратили внимание на клинические рекомендации KDIGO (2022) по управлению СД при ХБП. Согласно данному документу, иНГЛТ-2 относятся к терапии первой линии у пациентов с СД2 и ХБП [6].

В отношении влияния на почечные исходы следует подчеркнуть преимущество класса иНГЛТ-2 по сравнению с арГПП-1. По данным сетевого метаанализа, опубликованного в 2022 г., применение иНГЛТ-2 по сравнению с арГПП-1 было ассоциировано с более значимым снижением риска развития почечных исходов у пациентов с СД2 как с альбуминурией, так и без нее [7].

Обсуждая кардио/нефропротекцию, эксперты подчеркнули более широкий профиль эффектов, характерных для класса иНГЛТ-2, с преимуществами в отношении влияния на почечные исходы и течение ХСН. Таким образом, у пациентов с СД2 и ХСН, а также у пациентов с СД2 и ХБП выбор иНГЛТ-2 предпочтителен [5][8].

Исходя из анализа доказательной базы, эксперты заключили, что у пациентов с СД2 и установленным СС-заболеванием/указанием на высокий СС-риск препараты классов арГПП-1 и иНГЛТ-2 с доказанными преимуществами могут рассматриваться как взаимозаменяемые.

Обсуждая возможность замены арГПП-1 на иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 эксперты сошлись во мнении, что следует рассматривать данный вопрос не только с позиций кардио/нефропротекции, но и с точки зрения коррекции гликемии, а также влияния на массу тела.

C позиции коррекции гликемии, при рассмотрении возможности взаимозаменяемости, следует учитывать в целом более выраженный сахароснижающий эффект препаратов класса арГПП-1 по сравнению с иНГЛТ-2. Вопрос о необходимости усиления терапии может быть решен путем комбинирования с препаратами других классов, в т.ч. ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), препаратами инсулина, включая фиксированную комбинацию арГПП-1 с базальным инсулином.

При рассмотрении возможности замены арГПП-1 на иНГЛТ-2 у пациентов с ожирением и СД2 необходимо учитывать большую эффективность арГПП-1 в отношении снижения массы тела. В связи с этим в таких случаях особое внимание следует уделить вопросам соблюдения рационального питания, повышения физической активности и обучения пациентов с СД2. Кроме того, следует обсудить с пациентами возможные побочные эффекты иНГЛТ-2.

КЛЮЧЕВЫЕ ВЫВОДЫ

1. Сложившаяся ситуация с ограничением доступности препаратов класса арГПП-1 не представляет серьезного риска для лечения пациентов с СД2.

2. иНГЛТ-2 имеют приоритетность выбора перед арГПП-1 в отношении профилактики прогрессирования ХСН.

3. иНГЛТ-2 имеют приоритетность выбора перед арГПП-1 в отношении профилактики прогрессирования ХБП.

4. иНГЛТ-2 и арГПП-1 сопоставимы по степени снижения риска прогрессирования АССЗ и влиянию на оцениваемые клинические исходы.

5. Эффективность иНГЛТ-2 в отношении контроля гликемии уступает таковой у препаратов класса арГПП-1, в связи с чем замена арГПП-1 на иНГЛТ-2 может потребовать дополнительного назначения антидиабетических препаратов других классов (метформин, иДПП-4, пиоглитазон, препараты сульфонилмочевины, инсулин, базальный инсулин+арГПП-1).

6. иНГЛТ-2, по сравнению с арГПП-1, в меньшей мере снижают массу тела. В связи с этим пациентам с СД2 и ожирением после замены арГПП-1 на иНГЛТ-2 должна быть дополнительно разъяснена необходимость более строгого контроля питания и соблюдения режима физической активности.

7. Необходимо проводить активную разъяснительную работу с пациентами с целью недопущения случаев получения или покупки арГПП-1 вне официальных аптечных сетей в связи с высоким риском приобретения контрафактных некачественных препаратов и возможности развития неблагоприятных последствий их применения.

8. Адаптацию к выбору терапии рекомендуется отразить в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом», методических и учебных пособиях.