Латентный аутоиммунный диабет взрослых — современное представление

ВВЕДЕНИЕ

Согласно данным IDF Diabetes Atlas, 10th Edition (Международная диабетическая федерация, Атлас Диабета, 10-е издание), число пациентов в возрасте от 20 до 79 лет с сахарным диабетом (СД) в мире достигло 537 млн человек в 2021 г. В структуре СД превалируют пациенты с СД 2 типа (СД2) — они составляют 90% всех пациентов [1]. В 2019 г. ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) была представлена новая классификация СД. В отличие от предыдущей, новая классификация не разделяет сахарный диабет 1 типа (СД1) и СД2 на подтипы и предлагает новые рубрики: «гибридные типы СД» и «неклассифицированный СД» [2]. Термин «latent autoimmune diabetes mellitus in adults» (LADA — латентный аутоиммунный диабет взрослых) введен Tuomi в 1993 г. и стал широко известен [3], однако в новой классификации он заменен на «медленно развивающийся иммуноопосредованный диабет взрослых». Далее в статье мы будем придерживаться традиционного названия, распространенного в России, — LADA.

LADA имеет ряд особенностей, которые по отдельности характерны только для классических СД1 и СД2, а именно: у данных пациентов выявляются аутоантитела (АТ) к β-клеткам, аналогичные таковым при СД1, но в то же время у них имеются компоненты метаболического синдрома, что более характерно для СД2. Кроме того, у пациентов c LADA в дебюте заболевания наблюдается относительно сохранный уровень С-пептида, что роднит его не только с СД2, но и с неиммунным моногенным диабетом типа MODY (maturity onset diabetes of the young — диабет «зрелого» типа у молодых). Клиническая картина LADA обладает чертами СД1 и СД2, и для его обозначения используются и другие, неофициальные термины, среди которых наибольшее распространение получил термин «диабет типа полтора (1,5)» [4].

Пациенты с LADA составляют 4–12% всех пациентов с диагнозом СД, что делает изучение этиологии и патогенеза данного заболевания актуальным.

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ СД1 И LADA

В 2022 г. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (Международное Общество по Диабету у Детей и Подростков) официально утвердило выделение четырех этапов в развитии СД1 [5]: этап 1 — множественные островковые АТ, нормальный уровень глюкозы в крови, бессимптомное течение; этап 2 — множественные островковые АТ, нарушенная толерантность к глюкозе, диагностические критерии СД не достигнуты; этап 3 — уровень глюкозы в крови соответствует диагностическим критериям СД; этап 4 — длительно текущий СД.

Подобная концепция были предложена и в работе Yin W. и соавт. в 2022 г., где было выделено 6 этапов. Первые 2 этапа включают унаследованные генетические особенности и триггерное событие (рис. 1) [6]. К сожалению, встреча врача и пациента чаще всего происходит лишь на 5 этапе — нарушенного метаболизма глюкозы, когда потеряно уже более 50% β-клеток. На сегодняшний день отсутствуют методы неинвазивного восстановления массы β-клеток, а хирургические методики (трансплантация панкреатических островков или поджелудочной железы) имеют множество ограничений и побочных эффектов.

Однако на этапе нарушенного метаболизма глюкозы функция β-клеток еще относительно сохранна: определяется низконормальный уровень С-пептида, эффективна таблетированная сахароснижающая терапия. В отличие от СД1, характеризующегося стремительным развитием, для LADA характерно наличие периода, позволяющего обходиться без инсулина минимум 6 мес. У некоторых пациентов с LADA и низким титром АТ к глутаматдекарбоксилазе (GAD) скорость снижения функции β-клеток аналогична таковой при СД2 [7], в случае же высокого титра АТ скорость потери β-клеток выше, что ведет к более раннему началу инсулинотерапии. Эти различия и отражают гетерогенность клинического течения аутоиммунного СД [8].

ДИАГНОСТИКА

Для LADA в России и мире отсутствуют конкретные диагностические критерии, одобренные Российской ассоциацией эндокринологов (РАЭ), American Diabetes Association (ADA; Американская Диабетическая Ассоциация) или European Association for the Study of Diabetes (EASD; Европейская Ассоциация по Изучению Диабета).

В настоящее время наибольшее распространение получили диагностические критерии The Immunology of Diabetes Society (IDS; Общество по Иммунологии Диабета) [9], в соответствии с которыми для постановки диагноза необходимо соблюдение трех критериев, представленных в табл. 1.

Критерии IDS имеют существенный недостаток, а именно необходимость проведения дорогого тестирования на АТ к β-клеткам. Таким образом, для дифференциальной диагностики LADA и классического СД2 необходимы существенные затраты — массовое определение АТ к β-клеткам у всех пациентов с СД2, которое невозможно реализовать в рамках бюджетного финансирования.

Одним из наиболее перспективных методов стратификации риска наличия LADA у пациентов с СД2 является разработка алгоритма (калькулятора), который мог бы позволить отличать лиц с высоким риском наличия LADA и необходимостью тестирования на АТ к β-клеткам.

Наибольшие успехи в данном направлении сделаны в Китае; в исследовании Wang Z. (2021) [10] разработана прогностическая модель вероятности наличия LADA у пациентов с впервые выявленным СД2. В исследование были включены 930 пациентов, из них у 880 пациентов был диагностирован СД2, у 50 — LADA.

На основе данных анамнеза (возраст, наличие кетоацидоза при манифестации СД, курения) и стандартного орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) посредством логистической регрессии получена формула, предсказывающая LADA у пациентов с чувствительностью 78,57% и специфичностью 67,96% (формула 1). При пороговом значении Y≥0,0472 (формула прогностической модели) рекомендовано определение АТ к β-клеткам.

Формула 1. Формула в основе прогностической модели LADA [10].

Y=-8,249 – 0,035×X1+1,755×X2+1,008×X3+0,321××X4 – 0,126×X5,

где Х1 — возраст, Х2 — наличие кетоацидоза в анамнезе (1 — да, 0 — нет), Х3 — курение в анамнезе (1 — да, 0 — нет), Х4 — AUC глюкозы через 1 ч, Х5 — AUC С-пептида через 2 ч, Y — наличие диабета (0 — СД2, 1 — LADA).

Обязательность проведения ОГТТ накладывает ряд ограничений к применению этой модели, например, у пациентов отделения интенсивной терапии при впервые выявленном СД ОГТТ проводить нецелесообразно. Необходимы новые исследования по разработке прогностических моделей с упрощенными параметрами.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА LADA С ДРУГИМИ ТИПАМИ СД

СД1 и LADA

Для LADA, как и для СД1, характерно наличие АТ к GAD, тирозинфосфатазе (IA-2), островковым клеткам (ICA), инсулину (IAA), транспортеру цинка (ZnT8). АТ к GAD являются наиболее чувствительными маркерами как СД1 у взрослых, так и LADA, тогда как АТ к IAA, IA-2 и ZnT8, выявляемые у более молодых пациентов с СД1, повышены только у небольшого процента пациентов с LADA [11][12].

В исследовании Action LADA продемонстрировано, что при скрининге АТ к GAD выявляются у 68,6%, к IA-2 — у 5% и к ZnT8 — у 2,3%, тогда как два типа АТ были обнаружены только у 24,1% пациентов [13].

СД1 и LADA имеют общие изменения ткани поджелудочной железы на макроскопическом уровне. В исследовании Signore A. [14] 25 пациентам с аутоиммунным СД (у 16 из них СД1, у 9 — LADA) и 13 пациентам из группы контроля (6 человек — СД2, 7 — рак поджелудочной железы) была проведена сцинтиграфия с интерлейкин-2 радиометкой (99m)Tc ((99m)Tc-IL-2) для оценки наличия инсулита. Аутоиммунный СД у взрослых был связан с повышенным захватом (99m)Tc-IL-2 поджелудочной железой по сравнению с группой контроля, что подтвердило наличие инсулита в группе СД1 и LADA. Это характерно как для лиц в момент постановки диагноза СД1, так и для находящихся на инсулинотерапии в течение 1 года.

СД2 и LADA

Инсулинорезистентность (ИР) лежит в основе не только СД2, но и LADA, о чем свидетельствует ряд общих факторов риска. LADA ассоциирован с избыточным весом, ожирением, низким весом при рождении, употреблением сладких напитков; сниженный риск ассоциирован с высокой физической активностью и умеренным употреблением алкоголя. Эти ассоциации слабее, чем для СД2, что логично, так как ИР имеет меньшее значение для развития LADA, чем прогрессирование аутоиммунного процесса и дефицита инсулина. Обобщение вклада различных факторов риска LADA и СД2 представлено на рис. 2 [15]. У пациентов с LADA компоненты метаболического синдрома (артериальная гипертензия, дислипидемия, увеличенная окружность талии и бедер) встречаются реже, чем у лиц с СД2, но чаще, чем у лиц с СД1 [16–19]. Для СД2 не характерно наличие АТ к β-клеткам.

MODY и LADA

Распространенность MODY оценивается в 0,3–5% всех случаев СД [20]. До установки правильного диагноза проходит в среднем 10 лет, а около 80% случаев MODY остаются недиагностированными [21]. Только у 6% пациентов с MODY этот диагноз был верно установлен в дебюте [22]. MODY характеризуется ранним началом (чаще до 25 лет) и отягощенным семейным анамнезом СД [23]. Отсутствуют АТ к β-клеткам, длительно сохраняется секреция инсулина, нет склонности к кетоацидозу [24]. Сравнение LADA, СД1, MODY и СД2 представлено в табл. 2.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ LADA

Генетические факторы играют важную роль в развитии LADA. Последние исследования восприимчивости к LADA, например, genome-wide association study (GWAS; полногеномный поиск ассоциаций), в основном акцентируются на системе человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и других генах, ответственных за адаптивный и врожденный иммунитет [25].

Наибольшее значение имеют гены системы HLA (главного комплекса гистосовместимости (MHC)), которые кодируют поверхностные клеточные белки, ответственные за регуляцию иммунного ответа [26]. MHC представлены тремя классами — I, II и III, однако в развитие аутоиммунных заболеваний наибольший вклад вносит MHC II. Роль МНС II класса (DP, DM, DO, DQ и DR) состоит в представлении антигенов Т-лимфоцитам. Это приводит к увеличению количества Т-хелперов (CD4⁺T клетки), которые, в свою очередь, стимулируют В-клетки к выработке АТ к специфическому антигену. Развитие иммунной реакции к собственным антигенам модулируется регуляторными Т-клетками (Treg) [27][28].

Класс MHC II включает в себя гены HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQA2, HLA-DQB1, HLA-DQB2, HLA-DRA1, HLA-DRB1, HLA-DRB2, HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5, а также небольшое количество вариабельных генов, участвующих в процессинге и презентации антигена [29].

Для LADA и СД1 уже выявлен ряд общих предрасполагающих генов HLA — HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 [30].

DRB1*0405-DQA1*03-DQB1*0401 и DRB1*0901-DQA1*03-DQB1*0303 — основные гаплотипы, предрасполагающие к LADA, они же обеспечивают сопоставимые риски для СД1 (отношение шансов (ОШ) 2,02 против 2,20 и 1,61 против 2,30 соответственно). Сильно предрасполагающий к СД1 гаплотип DRB1*0301-DQA1*05-DQB1*0201 также связан с LADA, но ОШ вдвое меньше по сравнению с СД1 (ОШ 2,65 против 4,84). Наиболее предрасполагающие гаплотипы СД1, DRB1*0901-DQA1*05-DQB1*0201, DRB1*0301-DQA1*03-DQB1*0201 и DRB1*0301-DQA1*03-DQB1*0303, не связаны с LADA. Генотипы DR3/DR3, DR3/DR9 и DR9/DR9 ассоциированы с СД1, однако только последний связан с риском развития LADA. DR3/DR3 — генотип высокого риска у китайцев с СД1, он демонстрирует тот же риск, что и генотип DR3/DR4 у представителей европеоидной расы, но менее распространен в популяции. Генотип DR9/DR9 ассоциирован с высоким риском LADA в Китае [31].

У японцев DRB1*0802-DQB1*0302 и DRB1*0901-DQB1*0303, но не DRB1*0405-DQB1*0401 являются факторами риска LADA. В Европейской популяции DRB*03-DQB1*0201 и DRB1*04-DQB1*0302 ассоциированы с риском развития LADA [32].

В целом HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 и их полиморфизмы играют важную роль в риске развития LADA, их дальнейшее изучение может обеспечить лучшее понимание патогенеза LADA, а обнаружение новых ассоциированных полиморфизмов HLA у человека улучшит диагностику и лечение заболевания.

Гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4 (CLTA-4) и его вклад в развитие LADA

В регионе хромосомы 2q33 содержится 3 гена, участвующих в регуляции иммунного ответа. Два из них отвечают за индукцию иммунной реакции — это ген рецептора CD28 и ген индуцибельного ко-стимулятора (ICOS). Третий ген отвечает за подавление активации Т-клеток, он кодирует гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4 (CTLA-4). Логично, что генетические изменения данной области связаны с возникновением предрасположенности к генетическим заболеваниям. Изменения генов региона хромосомы 2q33 связывают с несколькими аутоиммунными заболеваниями, например целиакией [33], системной красной волчанкой [34] и миастенией гравис [35].

CTLA-4 имеет общие лиганды с CD28 — молекулами костимуляции B7.1 (CD80) и B7.2 (CD86). Аффинность CTLA-4 при этом превышает аффинность CD28 (рис. 3).

Молекула CTLA-4 у человека существует в виде 2 форм — наиболее распространенной трансмембранной (tCTLA-4), локализованной внутриклеточно, и растворимой, у которой нет трансмембранного домена (sCTLA-4) [36]. tCTLA-4 выходит из клетки на ограниченный период времени в область иммунного синапса с антигенпрезентирующей клеткой (АПК), где оказывает свое ингибирующее действие на функционирование эффекторных Т-клеток, взаимодействуя со своими лигандами, молекулами B-7, конкурируя с CD28 и, предположительно, индуцируя некоторые сигнальные события, подавляющие развитие эффективного иммунного ответа. Далее иммунный синапс нарушается и клетки расходятся [37].

Для LADA и СД1 установлено несколько характерных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) региона гена CTLA-4 — rs231806, rs16840252, rs5742909, rs231775, rs3087243, rs2033171.

В частности, мажорная аллель A rs231775, минорная аллель C rs231806 и минорная аллель A rs3087243 гена CTLA-4 уменьшают предрасположенность к LADA, другие же SNP могут увеличивать риск или оставаться индифферентными [38]. Однако данные результаты представлены в единичных публикациях и требуют повторной верификации.

Учитывая вариабельность гена CTLA-4 и наличие его разных изоформ, изучение вклада данной молекулы в развитие иммунной реакции при LADA до сих остается интересным направлением с точки зрения как патогенеза, так и поиска новых патогенетических способов лечения, попытки которых уже существуют.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ LADA

Основной проблемой иммунологии как науки является проблема «распознавания». Нарушение механизма распознавания свой/чужой является фундаментом развития аутоиммунного процесса.

Считается, что развитие аутоиммунного процесса связано с адаптивным иммунитетом, Т- и В-клетками, комплексом антиген/антитело. Однако, по последним данным, в развитии аутоиммунных заболеваний роль играет также и врожденный иммунитет, и даже кишечная микробиота, взаимодействующие друг с другом [39][40]. LADA не является исключением.

Адаптивный иммунитет и LADA

Изменение фенотипа/функции/регуляции Т- (CD4⁺ и CD8⁺) и В-лимфоцитов (CD20⁺ и СD19⁺) является основой развития LADA.

Т-лимфоциты

Развитие аутоиммунной реакции происходит двумя путями. При взаимодействии с аутоантигенами β-клеток с участием MHC-II Т-лимфоциты мигрируют в лимфатические узлы, где происходит клональная селекция и образование активированных Т-лимфоцитов с набором специфических АТ. Активация наивных Т-клеток может происходить и по другому механизму: аутоантигены β-клеток с током крови попадают в лимфатические узлы, где посредством АПК происходят их представление наивным Т-клеткам и активация, хотя точный механизм до конца не ясен [41].

У пациентов с LADA количество аутореактивных CD8⁺Т-клеток, непосредственно повреждающих клетки поджелудочной железы (белок перфорин, протеаза и др.), снижено по сравнению с пациентами с СД1. Предполагается, что это одна из причин разного темпа деструкции β-клеток и скорости потери их функциональной активности [42].

CD4⁺Т-клетки, или Т-хелперы, также обнаружены в ткани поджелудочной железы у пациентов с LADA. Основная роль CD4⁺Т-клеток — продукция интерферона гамма (IFNγ), фактора некроза опухолей β (TNF-β), а также интерлейкинов-2 и -10 (IL-2 и IL-10). Активация CD4⁺Т-клеток ведет к рекрутированию преимущественно провоспалительных макрофагов М1 и усилению эффекта CD8⁺Т-клеток. Количество CD4⁺Т-клеток у пациентов с LADA ниже, чем при СД1, но выше, чем у здоровых лиц [43].

Существенный интерес представляет популяция регуляторных Т (Treg), или Т-супрессоров. Их основная функция — поддержание иммунологической толерантности к собственным тканям [44].

Это достигается путем подавления индукции и пролиферации эффекторных Т-клеток, начиная от запуска апоптоза эффекторных клеток путем высвобождения сериновой протеазы (Гранзим В) [45], заканчивая предотвращением ко-стимуляции через CD28 на эффекторных клетках за счет CTLA-4 (рис. 3) [46].

B-лимфоциты

В отличие от T-клеток, роль B-клеток в развитии аутоиммунного СД изучена меньше. В последнее десятилетие особое внимание стало уделяться В-клеткам маргинальных зон селезенки (МЗС) и подклассу регуляторных В-клеток (Breg) — B10, участвующих в развитии аутоиммунной реакции. В10 клетки так названы за счет их способности выделять IL-10, они составляют 1–3% всех В-клеток селезенки и около 0,6% от всех В-клеток крови [47].

В-клетки МЗС расположены в месте пересечения кровеносной и лимфатической системы, при взаимодействии с тимус-независимыми антигенами (то есть напрямую стимулируют В-клетки без участия Т-клеточного звена [48]) они способны быстро пролиферировать и дифференцироваться в IgM плазмобластные клетки. Более того, при стимулировании антигенами они способны активировать CD4⁺Т-клетки и продукцию цитокинов [49].

Иначе говоря, в естественных условиях наличие В-клеток МЗС позволяет ускорить процесс идентификации инородного антигена и его элиминации. Патология этих же клеток лежит в основе развития MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)-лимфом [50].

В исследовании Fillatreau S. на модели аутоиммунного энцефалита у мышей было установлено, что в случае подавления продукции IL-10 В-клетками искусственными АТ к IL-10 мыши погибают. В случае естественного течения энцефалита выживаемость была выше [51]. Эти данные показали, что IL-10 играет роль в контроле аутоиммунного процесса.

Наиболее обширные результаты роли В-клеток МЗС и B10-клеток в развитии аутоиммунного СД представлены в работе Deng C. [52]. В исследование включили 81 пациента с СД1, 82 — с LADA, 95 — с СД2 и 218 здоровых добровольцев. У всех пациентов методом проточной цитофлуометрии определили процент циркулирующих В-клеток МЗС, B10-клеток.

Пациенты с СД1 и LADA имели повышенный процент В-клеток МЗС по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с СД2. Более того, у пациентов с СД1 наблюдалась самая низкая частота В10-клеток по сравнению с пациентами с LADA или СД2, тогда как у здоровых лиц контрольной группы наблюдалась самая высокая частота клеток В10. Встречаемость B10-клеток положительно коррелировала с уровнем С-пептида натощак и, напротив, отрицательно коррелировала с HbA_1c [52].

По нашему мнению, данную работу можно отнести к фундаментальным исследованиям, она отчетливо демонстрирует дефект В-клеточного звена у пациентов с аутоиммунным диабетом, и избыточная активность/количество В-клетки МЗС способствует поддержанию активности аутоиммунного процесса как при LADA, так и при СД1.

Врожденный иммунитет

Врожденный иммунитет является более древним по сравнению с адаптивным. Несмотря на то что клетки, опосредующие адаптивный (Т-, В-клетки, антиген/антитело и антигенпрезентирующие клетки) и врожденный (макрофаги, нейтрофилы, моноциты и т.д.) типы иммунитета, различаются, их функционирование по отдельности практически невозможно. В патогенезе аутоиммунного СД принимают участие обе системы.

Макрофаги

Макрофаги являются центральным звеном врожденного иммунитета, они присутствуют практически во всех тканях организма. В зависимости от типа ткани эти клетки носят разные названия, например, купферовские клетки печени или альвеолярные макрофаги, но все они являются частью единой системы мононуклеарных фагоцитов [53].

К основным функциям макрофагов можно отнести обеспечение процессов фагоцитоза, выделение цитокинов и способность презентации антигенов Т-клеткам. В аутоиммунной реакции задействовано 2 последних функции. Функционально выделяют 2 основных подтипа макрофагов — провоспалительные М1 и обладающие противовоспалительным эффектом М2 макрофаги [54].

В физиологических условиях макрофаги островков поджелудочной железы не участвуют в презентации антигенов β-клеток, однако при уже существующем аутоиммунном процессе они могут начать презентовать антигены Т-клеткам [55]. При наличии воспаления и/или продолжительной постпрандиальной гипергликемии макрофаги также выделяют IL-1β и TNF-α, которые нарушают секрецию инсулина и приводят к дисфункции β-клеток [56].

IL-1β обладает более выраженным цитотоксическим эффектом, чем TNF-α [57]. В исследовании Fatima N. [58] было показано, что уровень IL-1β у лиц с СД1 значимо выше практически в 2 раза, чем у здоровых пациентов. TNF-α также был повышен, но без достижения статистической значимости.

IL-1β и TNF-α вызывают гибель β-клеток при CД1 посредством активации пути главного ядерного транскрипционного фактора (NF-kB). При этом IL-1β индуцирует более выраженную активацию NF-κB, чем TNF-α, с более высокой экспрессией генов, приводящих к гибели β-клеток [59]. Аналогичный механизм наблюдается при LADA, однако есть отличия.

У пациентов с LADA экспрессия генов сдвинута в сторону увеличения соотношения TNF-α/IL-1β и увеличения экспрессии генов противовоспалительного IL-10 по сравнению с пациентами с СД1 [42]. То есть в островках поджелудочной железы при LADA превалирует количество менее потентного цитокина TNF-α, повреждающего клетки, и больше цитопротекторного IL-10. Это еще один возможный фактор, обеспечивающий меньшую скорость деструкции β-клеток при LADA.

Нейтрофилы

Нейтрофилы — наиболее многочисленная группа гранулоцитов (40–70% всех лейкоцитов человека) [60]. Основные их функции — фагоцитоз, уничтожение патогенов путем выделения специфических ферментов (дегрануляция) и хемотаксис. Под действием цитокинов, к которым на поверхности нейтрофилов имеются рецепторы, например IL-8, IFN-γ, компоненты комплемента (С3а и С5а), осуществляется их миграция в очаг воспаления [61]. У пациентов с СД1 отмечается снижение уровня циркулирующих нейтрофилов [62]. При этом количество основных ферментов нейтрофилов — сериновых протеаз (нейтрофильная эластаза и протеиназа 3), содержащихся в их гранулах, повышено, а количество их ингибитора 1α-трипсина снижено, особенно в течение 1 года после постановки диагноза СД1 [63].

У пациентов с LADA количество нейтрофилов в течение 1 года после дебюта выше, чем у лиц с СД1, однако через 5 лет количество уравнивается [64, 65]. При этом имеется отрицательная корреляция количества нейтрофилов и уровня АТ к GAD, IA-2 и ZnT8 и при СД1, и при LADA [64].

NK-клетки

Натуральные киллеры (CD3^-CD16⁺⁺56⁺NK) оказывают прямой цитотоксический эффект. Роль NK-клеток мало изучена даже в патогенезе СД1, отчасти это обусловлено противоречивыми данными исследований: в некоторых из них у лиц с СД1 наблюдается массивная инфильтрация панкреатических островков NK-клетками [66], а в других — нет [67]. Вероятно, это связано со сложностью детекции NK-клеток, так как для них не обнаружено универсальных антигенов [68].

В актуальной работе Jorns A. было установлено, что NK-клетки составляют до 10% всех иммунных панкреатических островков при LADA [42]. Учитывая эти результаты, сложно отрицать вклад NK-клеток в развитие LADA. Показано, что у пациентов с впервые диагностированным LADA количество NK-клеток отрицательно коррелирует с уровнем С-пептида натощак [69].

Микробиота кишечника

Микробиота состоит из консорциума бактерий, архей, грибов, простейших и вирусов и насчитывает 10¹³–10¹⁴ микроорганизмов. Наиболее многочисленна и разнообразна по составу микробиота желудочно-кишечного тракта человека (ЖКТ). Основными представителями бактерий ЖКТ человека являются Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria [70].

Наличие разнообразной микрофлоры ЖКТ является обязательным условием физиологического развития вторичных лимфоидных органов [71]. Например, Bacteroidetes продуцируют капсулированный полисахарид А (ПСА), который связывается с В-клетками и необходим для индукции CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток, секреции противовоспалительного IL-10. Это подтверждено результатами о снижении ПСА-опосредованной иммунной защиты у мышей, дефицитных по В-клеткам и IL-10 [72]. Более того, ПСА участвует в поддержании соотношения Th1/Th2 [73].

На сегодняшний день имеются исследования, свидетельствующие о различиях в кишечном микробиоме у лиц с СД1, СД2, MODY и здоровых лиц [74, 75]. Более того, сахароснижающая терапия, например, метформин, способна влиять на баланс штаммов кишечной микробиоты [76].

Исследования показали корреляцию между кишечной микробиотой, фекальными метаболитами и основными факторами, характеризующими СД (АТ к β-клеткам, метаболизм глюкозы, провоспалительные цитокины), у пациентов с LADA. При этом у пациентов с LADA снижено количество бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA). Фенотип микрофлоры пациентов с LADA сходен с пациентами с СД1, положительными по GAD [77]. SCFA, продуцируемые микробиотой кишечника, способны снижать уровень глюкозы, степень ИР, а также повышать уровень глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) у лиц с СД2 [78].

SCFA могут оказывать противовоспалительный эффект путем регуляции продукции TNF-α, IL-2, IL-6 и IL-10, эйкозаноидов, хемокинов и подавления пути NF-kB [79][80]. В будущем модификация уровня SCFA могла бы стать новой терапевтической мишенью для коррекции воспаления и предотвращения дисфункции β-клеток у пациентов с аутоиммунным СД.

Также предпринимаются попытки создания профиля липидного спектра для дифференциальной диагностики СД1, СД2 и LADA, однако пока без видимого успеха [81].

ЛЕЧЕНИЕ

В 2020 г. был опубликован «Консенсус по ведению LADA у взрослых» [82]. В его основу была положена градация выбора стартовой терапии по уровню С-пептида:

1.при уровне менее 0,3 нмоль/л — инсулинотерапия (базал и/или болюс);

2.при уровне более 0,7 нмоль/л — ведение согласно действующим алгоритмам по ведению СД2;

3.при уровне ≥0,3 и ≤0,7 нмоль/л — «серая зона», ведение согласно рисунку 4.

Данная схема терапии учитывает сходство фенотипа пациентов с LADA и пациентов с СД2, например, возможное наличие компонентов метаболического синдрома, сходного уровня сердечно-сосудистых рисков и хронической болезни почек и сердечной недостаточности.

Иными словами, в дебюте LADA у врача есть весь арсенал сахароснижающих препаратов при уровне С-пептида более 0,3 нмоль/л, необходимо учитывать только точку приложения каждого из препаратов на ту или иную систему (рис. 4).

Существующая сахароснижающая терапия, применяемая при СД2, эффективна только при сохранной эндогенной секреции инсулина. При дебюте аутоиммунного СД крайне желательно как можно дольше сохранить собственную функцию β-клеток, что позволит снизить как потребность в сахароснижающих препаратах, так и вариабельность гликемии, что в итоге положительно скажется на сердечно-сосудистом риске и качестве жизни пациента.

Наиболее перспективной терапией аутоиммунных заболеваний являются селективные иммуносупрессивные средства, направленные на коррекцию того или иного звена аутоиммунного процесса.

Ведущий фактор, вызывающий деструкцию β-клеток, — это активированные CD8⁺ Т-клетки, рассмотренные ранее. Для полной активации Т-клеток требуется два сигнала от АПК: первый — для распознавания специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй — неспецифический ко-стимулирующий сигнал, который предполагает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности АПК с рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2) [83]. CTLA-4 конкурентно связывается с лигандами CD80 или CD86, расположенными на АПК, и лишает их способности к взаимодействию с CD28, ингибируя второй, ко-стимулирующий сигнал для активации Т-клеток [84].

Согласно одному из исследований, в выборке из более 45 тысяч больных ревматоидным артритом (РА) вероятность развития СД в 1,5 раза больше, чем у пациентов без системных воспалительных заболеваний — 8,6 vs 5,8 случая на тысячу человек. Другие работы свидетельствуют, что СД встречается у 15–19% больных с РА, что намного чаще, чем в общей популяции (до 8%) [85]. В Республике Карелия выявлена большая частота нарушений углеводного обмена различного типа у больных с РА, а количество случаев СД1 и СД2 среди взрослого населения с РА превысило показатели в общей популяции по данным региональных регистров СД [86]. Предполагается, что на показатели гликемии у лиц с РА могут влиять прием глюкокортикоидов и индекс массы тела [87]. Среди детей установлена большая частота СД1 у лиц с ювенильным РА по сравнению с общей популяцией. Так, в Германии она составила 0,47% (95% доверительный интервал 0,36–0,61) [88].

В 2009 г. в России по показанию «Ревматоидный артрит» был зарегистрирован препарат абатацепт, представляющий собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена CTLA-4, связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG человека. Использование этого препарата позволяет предотвратить активацию Т-клеток [83]. Эффективность применения абатацепта показана у пациентов с СД1. В исследование Orban T. [89] были включены пациенты в возрасте от 6 до 45 лет, у которых недавно был диагностирован СД1, они были случайным образом распределены в группу, получавшую абатацепт в дозе 10 мг/кг, максимум 1000 мг, в 1, 14 и 28-й дни, далее ежемесячно, всего 27 инфузий в течение 2 лет (n=77), или в группу плацебо (n=35). Скорректированная AUC (площадь под кривой – area under curve) уровня С-пептида была на 59% выше через 2 года при применении абатацепта, чем при применении плацебо (0,378 нмоль/л vs 0,238 нмоль/л, р=0,0029). Различия между группами регистрировались на протяжении всего исследования, при приеме абатацепта снижение С-пептида было замедлено на 9,6 мес по сравнению с группой контроля.

При повторном исследовании через 1 год после прекращения лечения оценивали сохранность достигнутых результатов. Средняя 2-часовая AUC уровня С-пептида составила 0,217 нмоль/л в группе абатацепта против 0,141 нмоль/л в группе плацебо (p=0,046). Абатацепт также смог замедлить снижение функции β-клеток на 9,5 мес после 1 года от прекращения лечения [90].

Так как иммунная реакция при LADA и СД1 имеет общую этиологию и различается только активностью и скоростью процесса, применение абатацепта на ранней стадии LADA может оказаться еще более эффективным, чем при СД1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, можно заключить, что сегодня выделены два основных фенотипа аутоиммунного СД — классический СД1 с преимущественно ранней манифестацией и высокой степенью аутоиммунной активности и LADA, характерный для лиц старше 30–35 лет с компонентами метаболического синдрома. Между ними много общих генетических и иммунологических звеньев, однако до сих пор не установлена точная причина различий в принципиально важном моменте — скорости деструкции β-клеток. Сроки возникновения потребности в инсулине при LADA также широко варьируют — от полугода до нескольких лет от дебюта заболевания.

К уже установленным сходствам можно отнести ряд общих для СД1 и LADA предрасполагающих гаплотипов HLA, в частности DRB1*0405-DQA1*03-DQB1*0401 и DRB1*0901-DQA1*03-DQB1*0303. Учитывая общность аутоиммунного процесса при LADA и CД1, активно изучается роль основных клеток адаптивного иммунитета — Т- и В-лимфоцитов. У пациентов с LADA количество аутореактивных CD8⁺Т-клеток снижено по сравнению с таковыми при СД1. Кроме того, количество CD4⁺Т-клеток, которые стимулируют рекрутирование провоспалительных макрофагов М1 и усиливают эффекты CD8⁺Т-клеток, у пациентов с LADA ниже, чем при СД1, но, напротив, повышено относительно здоровых лиц.

Эти данные свидетельствуют о различиях на уровне отдельных клеток иммунной системы, которые отвечают за степень активности аутоиммунной агрессии. В 2010-х гг. широкое распространение начала получать методика секвенирования РНК одиночных клеток и оценки экспрессии всех генов в этих же клетках. Существующие пилотные исследования СД1 в основном акцентируются на экспрессии рецепторов Т- и В-клеток, однако их результаты крайне малочисленны и не позволяют сделать каких-либо обоснованных выводов.

Вероятно, в будущем анализ накопленных данных секвенирования одиночных клеток в динамике у лиц с LADA и СД1 позволит установить новые патогенетические звенья аутоиммунного СД и мишени для иммунологического воздействия.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Голодников И.И. — анализ литературы, сбор материала, написание статьи; Русяева Н.В. — анализ литературы, сбор материала, написание статьи; Никонова Т.В. — внесение правок в текст, вычитка рукописи; Кононенко И.В. — внесение правок в текст, вычитка рукописи; Шестакова М.В. — итоговое редактирование рукописи, внесение важных правок в текст статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.