Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Кластеры сахарного диабета 2 типа в Новосибирской области

https://doi.org/10.14341/DM12993

Содержание

Перейти к:

Аннотация

ОБОСНОВАНИЕ. Сахарный диабет 2 типа (СД2) является гетерогенным заболеванием. Выделение различных фенотипов СД2 поможет улучшить прогнозирование метаболических нарушений, риска развития осложнений и в перспективе привести к персонификации терапии диабета.

ЦЕЛЬ. Выделить кластеры СД2 у пациентов с различной длительностью диабета с изучением частоты диабетических осложнений и медикаментозной терапии в Новосибирской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследование выполнено на базе Диамобиля в период 2013–2017 гг. Кластерный анализ К-средних был проведен у 2805 больных СД2 в возрасте от 44 до 70 лет, с длительностью диабета 7,84±6,53 года, проживающих в Новосибирской области, на основе 5 переменных: гликированный гемоглобин (HbA1c), возраст на момент постановки диагноза, индекс массы тела (ИМТ), уровень С-пептида, пол.

РЕЗУЛЬТАТЫ. По результатам кластерного анализа пациенты были отнесены к трем кластерам: кластер 1 был представлен 1003 пациентами (35,7%) с сохраненной функцией β-клеток (уровень С-пептида 765,18±161,9 нмоль/л), возрастом постановки диагноза СД2 51,72±8,29 года и ИМТ 33,50±5,74 кг/м²; мужской пол в этом кластере был ассоциирован с более высоким риском развития диабетической нефропатии, по сравнению с женщинами, на 27%. Кластер 2 состоял из 432 пациентов (15,4%) с повышенной функцией β-клеток (уровень С-пептида 1765,10±253,08 нмоль/л), возраст на момент постановки диагноза у больных СД2 был больше — 52,91±7,75 года, больные имели более высокий ИМТ (35,64±7,21 кг/м2) и более высокий уровень диастолического АД, раннее развитие диабетической ретинопатии, нефропатии и полинейропатии и лучший ответ на терапию метформином и комбинированную терапию метформином и сульфонилмочевиной. Кластер 3 был представлен 1370 пациентами (48,8%) со сниженной функцией β-клеток (уровень С-пептида 294,99±146,69 нмоль/л), в этом кластере возраст на момент постановки диагноза СД2 был меньше — 49,63±8,32 года, больные имели более низкий ИМТ (33,09±6,36 кг/м2) и отличались более длительным течением диабета, высоким уровнем глюкозы натощак; мужской пол был ассоциирован с более высоким риском развития диабетической нефропатии (на 26%) по сравнению с женщинами; первой линией терапии была инсулинотерапия у 52,8% больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Проведенное исследование у больных СД2 с различной длительностью заболевания подтвердило возможность применения кластерного анализа для выделения фенотипов СД2 в российской популяции с использованием пяти переменных (HbA1c, возраст на момент постановки диагноза, ИМТ, уровень С-пептида, пол). Высокая частота раннего развития диабетической полинейропатии, нефропатии и ретинопатии была выявлена в кластере с повышенной функцией β-клеток, а мужской пол являлся дополнительным фактором риска диабетической нефропатии и полинейропатии.

Для цитирования:


Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Кластеры сахарного диабета 2 типа в Новосибирской области. Сахарный диабет. 2023;26(3):243-251. https://doi.org/10.14341/DM12993

For citation:


Bondar I.A., Shabelnikova O.Y. Type 2 diabetes clusters in the Novosibirsk region. Diabetes mellitus. 2023;26(3):243-251. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM12993

ОБОСНОВАНИЕ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является гетерогенным заболеванием, и в клинической практике могут встречаться пациенты как с преобладающим фенотипом инсулинорезистентности, но с достаточным резервом β-клеток, так и те, кому может потребоваться лечение инсулином на ранних стадиях своего заболевания. Об этом свидетельствуют многочисленные исследования, направленные на систематизацию и определение различных фенотипов СД2 для лучшего понимания и прогнозирования метаболических нарушений и развития осложнений, что в перспективе может привести к индивидуализированному лечению диабета [1]. Впервые Ahlqvist E. и соавт. на основе данных Датского регистра предложили использование кластерного анализа для выделения отдельных фенотипов СД2 [2]. Большинство последующих исследований было направлено на воспроизведение выделенных кластеров СД2 на основе пяти общих клинических переменных, которые включали гликированный гемоглобин (HbA1c), индекс массы тела (ИМТ), возраст на момент постановки диагноза и оценки индексов HOMA-IR и HOMA-В [3][4]. Китайскими, американскими, японскими и рядом европейских и индийских авторов были определены и воспроизведены пять кластеров: кластер 1 — аутоиммунный диабет, кластер 2 — тяжелый диабет с дефицитом инсулина, кластер 3 — тяжелый инсулинорезистентный диабет, кластер 4 — легкий диабет, связанный с ожирением, кластер 5 — легкий диабет пожилых [5–7]. Однако только китайские исследователи включали пациентов с различной длительностью СД2 [4], в то время как большинство других исследований выполнено на пациентах с недавно выявленным диабетом [2][5–7], что может являться ограничением данного метода для расширения возможной области применения. В Российской Федерации подобных исследований не было. А использование индексов HOMA-IR и HOMA-В при длительном СД2, особенно в группе больных, получающих инсулинотерапию, также имеет ограничения и может влиять на конечный результат при выделении кластеров. В связи с этим поиск клинических переменных, которые можно было бы использовать для выделения кластеров СД2 при различной длительности диабета независимо от инсулинотерапии, отражающих функциональное состояние β-клеток, для российской популяции является актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выделить кластеры СД2 у пациентов с различной длительностью диабета с изучением частоты диабетических осложнений и медикаментозной терапии в Новосибирской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование выполнено на базе Диамобиля ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» (главный врач — Юданов А.В.).

Время исследования. Исследование выполнено в период с апреля 2013 по ноябрь 2017 гг.

Изучаемые популяции

Всего были обследованы 4022 больных СД, проживающих в Новосибирской области. Кластерный анализ К-средних проведен у 2805 больных СД2.

Критерии включения: больные СД2 в возрасте от 18 до 70 лет. Верификацию диагноза СД2 проводили в соответствии с критериями Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения по СД (1999) и Алгоритмами оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом, 10-й выпуск, 2021 г. [8].

Критерии исключения: СД 1 типа, наличие антител к β-клеткам и/или антител к декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GADА), беременность, другие типы диабета, наличие у пациента онкологических заболеваний, сердечной недостаточности функциональных классов 3–4 в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, хронической болезни почек 4–5 стадии, лечение кортикостероидами или эстрогенами, алкоголизм, наркомания, деменция или серьезные психические расстройства, острые воспалительные заболевания.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Кластерный анализ К-средних был проведен у 2805 больных СД2, проживающих в Новосибирской области, на основе 5 переменных — HbA1c, возраст на момент постановки диагноза, ИМТ, уровень С-пептида, пол. Процесс очистки данных состоял из нескольких этапов. Исключались пациенты с отсутствующей информацией. При анализе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) исключались пациенты, у которых развитие ССЗ предшествовало началу СД2.

Дизайн исследования

Проведено обсервационное когортное одноцентровое неконтролируемое исследование с ретроспективным анализом во время выездов Диамобиля в районы Новосибирской области.

Описание медицинского вмешательства

Все лечебные и диагностические вмешательства являлись частью рутинной врачебной практики.

Методы

Больные проходили полное клинико-лабораторное обследование, которое включало осмотр эндокринологом, офтальмологом, кардиологом, неврологом. Диагностика осложнений проводилась в соответствии с Алгоритмами оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом, 10-й выпуск, 2021 г. [8]. Для диагностики периферической нейропатии использовали шкалу признаков, составляющих так называемый нейропатический дисфункциональный счет — НДС (Neuropathy Dysability Score). Проводили оценку тактильной, болевой, температурной чувствительности, каждому виду чувствительности присваивались баллы в зависимости от выявленного уровня нарушения чувствительности: нет нарушений — 0 баллов, основание пальцев — 1 балл, середина стопы — 2 балла, лодыжки — 3 балла, середина голени — 4 балла, колено — 5 баллов. Для количественной оценки вибрационной чувствительности, исследованной с помощью камертона, использовали алгоритм оценки вибрационной чувствительности: при пороге вибрационной чувствительности на 1 пальце ≥7 УЕ, на лодыжке ≥7 УЕ — 0 баллов, на 1 пальце 6–5 УЕ, на лодыжке ≥7 УЕ — 1 балл, на 1 пальце 0–4 УЕ, на лодыжке 6–5 УЕ — 2 балла, на 1 пальце 0–4 УЕ, на лодыжке 0–4 УЕ — 3 балла, на 1 пальце 0 УЕ, на лодыжке 0–4 УЕ — 4 балла, на 1 пальце 0 УЕ, на лодыжке 0 УЕ — 5 баллов. Количественная оценка коленных и ахилловых рефлексов производилась следующим образом: без патологии — 0 баллов, рефлекторный ответ снижен (неадекватный рефлекс) — 1 балл, рефлекторный ответ отсутствует — 2 балла. Сумма средних значений каждого вида чувствительности и сумма значений каждого из четырех рефлексов составляли шкалу НДС. Количество баллов по шкале НДС от 0 до 4 баллов свидетельствовало об отсутствии либо наличии у пациента начальных признаков периферической сенсомоторной нейропатии; НДС от 5 до 13 баллов соответствовал умеренно выраженной нейропатии, НДС≥14 баллов — выраженной периферической полинейропатии, позволяющей отнести пациента к группе риска развития синдрома диабетической стопы. Во время выезда Диамобиля у пациентов осуществлялся забор биоматериала: крови на исследование НbA1c и биохимических параметров (глюкоза, креатинин, холестерин общий, триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), инсулин, С-пептид) и мочи на микроальбуминурию. Все биообразцы доставлялись в сертифицированную лабораторию ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница». Наличие фиброза печени оценивали по коэффициенту АСТ/АЛТ. Нормальным считали значение менее 0,8, значение более 1 свидетельствовало о выраженном фиброзе печени. Биохимические исследования, уровни инсулина, С-пептида выполняли на автоматическом анализаторе Immulite 2000. Исследование НbA1c проводили на автоматическом анализаторе для определения HbA1c D-10 фирмы BIO-RAD методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью наборов D-10 Reorder Pack, 400 Test (производства BIO-RAD LABORATORIES).

Статистический анализ

Кластерный анализ К-средних был проведен у 2805 больных СД2 на основе 5 переменных — HbA1c, возраст на момент постановки диагноза, ИМТ, уровень С-пептида, пол. Все данные были масштабированы до среднего значения нулевой и единичной дисперсии перед кластеризацией. Для формирования гипотезы о количестве возможных кластеров предварительно проводили иерархический анализ на случайно отобранных выборках (с небольшим количеством случаев). На основе проведенного иерархического анализа была сформирована гипотеза о 3 фенотипах, что в последующем в соответствии с алгоритмом Hartigan J.A., Wong M.A. и с учетом большого количества случаев в нашей выборке позволило применить кластерный анализ методом K-средних (K-Means Cluster Analysis).

Для описательной статистики между группами для категорийных переменных использовали χ2. Для количественных переменных при нормальном распределении данные представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). Для оценки межгрупповых различий использовался непараметрический метод Крускала–Уоллиса. Для анализа времени развития диабетических осложнений использовали анализ Каплана–Мейера. Для оценки связи между осложнениями диабета и кластерами с учетом гендерной стратификации использовали регрессию Кокса (относительный риск (ОР) (95% доверительный интервал (ДИ)). Критический уровень значимости принимали равным 0,05. Для статистической обработки использован пакет статистики SPSS13.0.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол №52 от 19.03.2013). Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основываясь на клинических характеристиках, пациентов отнесли к трем кластерам: кластер 1 был представлен 1003 пациентами (35,7%) с сохраненной функцией β-клеток (уровень С-пептида 765,18±161,9 нмоль/л), в возрасте на момент постановки диагноза СД2 51,72±8,29 года и ИМТ 33,50±5,74 кг/м². Кластер 2 состоял из 432 пациентов (15,4%) с повышенной функцией β-клеток (уровеньС-пептида 1765,10±253,08 нмоль/л), более старшего возраста на момент постановки диагноза СД2 — 52,91±7,75 года и с высоким ИМТ — 35,64±7,21 кг/м2. Кластер 3 представлен 1370 пациентами (48,8%) со сниженной функцией β-клеток (уровень С-пептида 294,99±146,69 нмоль/л), более раннего возраста на момент постановки диагноза — 49,63±8,32 года и с меньшим ИМТ — 33,09±6,36 кг/м². Общая характеристика популяции и клинические данные обследованных больных СД2 представлены в табл. 1.

Каждый из кластеров имел свои клинические особенности. Так, кластер 2 (с повышенной функцией β-клеток) достоверно отличался большей частотой больных мужского пола (34,7% против 22,7% при кластере 1 и 19,0% при кластере 3, р<0,001), меньшей длительностью диабета (5,49±5,23 года, р<0,001), более низкими показателями глюкозы крови натощак (8,11±2,06 ммоль/л, р<0,001) и более высоким уровнем диастолического артериального давления (ДАД) (91,48±12,18 мм рт. ст., р=0,024). В кластере 3 (со сниженной функцией β-клеток) отмечалась наибольшая длительность диабета (9,36±6,84 лет, р<0,001), высокий уровень глюкозы натощак (9,18±3,16 ммоль/л, р<0,001), более низкий уровень ДАД (89,66±12,13 мм рт. ст., р=0,024) по сравнению с кластерами 1 и 2. Кластер 1 (с сохраненной функцией β-клеток) имел промежуточные показатели. Статистически значимых различий по уровню липидов, функции печени и индексу фиброза печени в изучаемых кластерах выявлено не было (табл. 1).

При анализе частоты микрососудистых осложнений и времени до их развития отмечено, что в кластере 3 (со сниженной функцией β-клеток) была самая высокая частота осложнений (диабетической полинейропатии — 51,2% по сравнению с кластером 1 (34,4%) и кластером 2 (14,4%); диабетической нефропатии — 48,4% по сравнению с кластером 1 (34,3%) и кластером 2 (17,3%); диабетической ретинопатии — 50,2% по сравнению с кластером 1 (34,6%) и кластером 2 (15,3%)), данные различия не достигали уровня статистической значимости и могли быть объяснены большей длительностью диабета. При анализе времени до развития микрососудистых осложнений выявлено, что значимо раньше диабетические осложнения (полинейропатия, нефропатия и ретинопатия) развивались в кластере 2 (с повышенной функцией β-клеток) по сравнению с кластерами 1 и 3: нейропатия через 5,52±5,08 года против 6,48±5,91 года в кластере 1 и 9,48±6,97 года в кластере 3; нефропатия через 5,84±5,81 года против 6,9±6,31 года в кластере 1 и 9,52±7,04 года в кластере 3; ретинопатия через 5,38±4,80 года против 6,33±5,88 года в кластере 1 и 9,25±6,76 года в кластере 3) (табл. 2).

При анализе времени развития диабетической нефропатии, нейропатии и ретинопатии методом Каплана–Майера также было подтверждено, что при кластере 2 по сравнению с кластерами 1 и 3 раньше развиваются диабетическая нефропатия (χ2=26,645; р=0,0001), диабетическая нейропатия (χ2=8,489; р=0,014) и диабетическая ретинопатия (χ2=6,833; р=0,033) (рис. 1).

Значимых различий частоты макрососудистых осложнений между кластерами не отмечено. Частота ишемической болезни сердца в кластере 1 регистрировалась в 19,1%, в кластере 2 — 17,6%, в кластере 3 — 19,5% случаев (р=0,680), инфаркт миокарда в кластере 1 был у 7,0%, в кластере 2 — у 8,3% и у 7,2% пациентов в кластере 3 (р=0,645), цереброваскулярные заболевания — в 6,9, 5,8 и 7,5% случаев в кластерах 1, 2 и 3 соответственно (р=0,459),частота хронической сердечной недостаточности в кластере 1 составила 21,8%, в кластере 2 — 18,7%, в кластере 3 — 22,9% (р=0,188).

Нами была изучена связь между осложнениями диабета и кластерами с учетом гендерной стратификации. Было установлено, что в кластере 1 (с сохраненной функцией β-клеток) риск развития диабетической нефропатии был ниже у женщин по сравнению с мужчинами (ОР (95% ДИ): 0,724 (0,530–0,988); р=0,041), а в кластере 3 (со сниженной функцией β-клеток) риск развития диабетической нейропатии (ОР (95% ДИ): 0,735 (0,560–0,965); р=0,026) был ниже у женщин по сравнению с мужчинами. Риск развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, цереброваскулярной болезни и хронической сердечной недостаточности не зависел от пола при различных кластерах СД2 (табл. 3).

При сравнении ответа на сахароснижающую терапию, которую оценивали по достижению целевого уровня HbA (менее 7,0%) в различных кластерах СД2, было отмечено, что в кластере 2 (с повышенной функцией β-клеток) значимо чаще регистрировался хороший ответ на монотерапию метформином (МФ) (17,8% по сравнению с кластером 1 (с сохраненной функцией β-клеток) — 16,2% и кластером 3 (со сниженной функцией β-клеток) — 10,4% (р<0,0001)); на монотерапию препаратами сульфонилмочевины (СМ) (7,9% по сравнению с кластером 1 — 6,1% и кластером 3 — 2,3% (р<0,0001)); на комбинированную терапию МФ и СМ (14,1% по сравнению с кластером 1 — 13,2% и кластером 3 — 6,2% (р<0,0001)). Частота назначения инсулина была значимо выше в кластере 3 (со сниженной функцией β-клеток) — 22,6% (в кластере 1 — 3,8%, в кластере 2 — 0,7% (р<0,0001)); достоверно чаще в кластере 3 терапией первой линии была инсулинотерапия — 52,8% против 10,3% в кластере 1 и 0,9% в кластере 2 (табл. 4).

Таблица 1. Характеристика больных сахарным диабетом 2 типа выделенных кластеров

Параметр

Кластер 1

Кластер 2

Кластер 3

Р

N

1003

432

1370

Мужчины, n (%)

Женщины, n (%)

228 (22,7)

775 (77,3)

150 (34,7)

282 (65,3)

260 (19,0)

1110 (81,0)

<0,001

Возраст, лет

58,4±7,06

58,4±6,79

58,97±6,75

0,100

Длительность СД2, лет

6,78±6,09*

5,49±5,23*

9,36±6,84*

<0,001

Возраст дебюта СД2, лет

51,7±8,29*

52,9±7,75*

49,6±8,32*

<0,001

ИМТ

33,5±5,74*

36,6±7,21*

33,1±6,36*

<0,001

Глюкоза крови натощак, ммоль/л

8,40±2,84*

8,11±2,76*

9,18±3,16*

<0,001

HbA1c, %

8,49±2,01

7,72±2,22

8,74±2,11

0,036

САД, мм рт. ст.

148,1±21,4

149,6±21,3

149,3±21,7

0,344

ДАД, мм рт. ст.

90,1±11,9*

91,5±12,2*

89,7±12,13*

0,024

рСКФ, мл/мин/1,73 м2

75,2±16,7

74,2±17,1

75,2±16,6

0,487

Мочевая кислота, мкмоль/л

300,5±79,3

295,4±81,6

299,6±79,3

0,526

МАУ, мг/л

35,1±88,1

37,5±113,0

39,8±124,1

0,601

С-пептид, нмоль/л

765,2±161,9*

1765,1±253,1*

295,0±146,7*

<0,001

Общий холестерин, ммоль/л

5,83±1,70

5,94±1,49

5,87±1,41

0,436

Триглицериды, ммоль/л

2,22±1,71

2,29±1,84

2,25±1,69

0,789

ЛПВП, ммоль/л

1,18±0,31

1,20±0,34

1,20±0,40

0,334

ЛПНП, ммоль/л

3,21±0,88

3,32±1,03

3,26±1,15

0,184

АЛТ, Ед/л

25,1±23,4

25,2±18,9

24,6±18,4

0,835

АСТ, Ед/л

23,5±16,4

23,2±13,2

23,1±16,0

0,874

Соотношение АСТ/АЛТ

3,56±0,92

3,67±1,10

3,58±0,86

0,119

Примечание: СД — сахарный диабет, СД2 — сахарный диабет 2 типа, ИМТ — индекс массы тела, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации, МАУ — микроальбуминурия, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза

*статистическая значимость различий: непараметрический метод Kruskal–Wallis test.

Таблица 2. Частота осложнений и время до развития осложнения у больных сахарным диабетом 2 типа выделенных кластеров

Параметр

Кластер 1

Кластер 2

Кластер 3

Р

N

1003

432

1370

Нейропатия, n (%)

467 (34,4)

196 (14,4)

695 (51,2)

0,052

Общий балл по шкале НДС, ед

5,65±5,67

5,67±5,70

6,20±6,10

0,177

Время до развития нейропатии, лет

6,48±5,91

5,52±5,08

9,48±6,97

<0,001

Нефропатия (ХБП), n (%)

310 (34,3)

157 (17,3)

438 (48,4)

0,123

Время до развития нефропатии, лет

6,90±6,31

5,84±5,81

9,52±7,04

<0,001

Ретинопатия, n (%)

290 (34,6)

128 (15,3)

421 (50,2)

0,628

Время до развития ретинопатии, лет

6,33±5,88

5,38±4,80

9,25±6,76

<0,001

Примечание: НДС — нейропатический дисфункциональный счет, ХБП — хроническая болезнь почек.

*статистическая значимость различий: непараметрический метод Kruskal-Wallis test.

Рисунок 1. Время до развития диабетической нефропатии, нейропатии и ретинопатии при различных кластерах сахарного диабета 2 типа (кривая Каплана–Майера).

Ось Х — время в годах (от момента диагностики СД до момента верификации осложнения), ось Y — доля пациентов без осложнений, где 1,0 осложнения нет.

Таблица 3. Риск развития осложнений в различных кластерах с учетом пола

Осложнение

Кластер 1

ОР

(95%ДИ)

Р

Мужчина

(n=228)

Женщина

(n=775)

Нейропатия, n (%)

119 (52,2)

348 (44,9)

0,747 (0,555–1,004)

0,052

Нефропатия, n (%)

83 (36,4)

227 (29,3)

0,724 (0,530–0,988)

0,041

Ретинопатия, n (%)

73 (32,0)

217 (28,0)

0,826 (0,600–1,136)

0,240

ИБС, n (%)

49 (21,5)

143 (18,5)

0,827 (0,574–1,190)

0,305

ИМ, n (%)

16 (7,0)

54 (7,0)

0,992 (0,556–1,770)

0,979

ЦВБ, n (%)

19 (8,3)

50 (6,5)

0,759 (0,438–1,315)

0,324

ХСН, n (%)

50 (21,9)

169 (21,8)

1,007 (0,705–1,439)

0,968

Осложнение

Кластер 2

ОР (95% ДИ)

P

Мужчина

(n=150)

Женщина

(n=282)

Нейропатия, n (%)

65 (43,3)

131 (46,5)

1,134 (0,761–1,690)

0,535

Нефропатия, n (%)

60 (40,0)

97 (34,4)

0,786 (0,523–1,184)

0,249

Ретинопатия, n (%)

41 (27,3)

87 (30,9)

1,186 (0,765–1,840)

0,446

ИБС, n (%)

27 (18,0)

49 (17,4)

0,958 (0,571–1,608)

0,871

ИМ, n (%)

10 (6,7)

26 (9,2)

1,422 (0,666–3,034)

0,361

ЦВБ, n (%)

7 (4,7)

18 (6,4)

1,393 (0,568–3,414)

0,467

ХСН, n (%)

35 (23,3)

46 (16,3)

1,561 (0,954–2,556)

0,075

Осложнение

Кластер 3

ОР (95% ДИ)

р

Мужчина

(n=260)

Женщина

(n=1110)

Нейропатия, n (%)

148 (56,9)

547 (49,3)

0,735 (0,560–0,965)

0,026

Нефропатия, n (%)

86 (33,1)

352 (31,7)

0,940 (0,705–1,253)

0,671

Ретинопатия, n (%)

82 (31,5)

339 (30,5)

0,954 (0,713–1,277)

0,754

ИБС, n (%)

61 (23,5)

206 (18,6)

0,743 (0,537–1,028)

0,072

ИМ, n (%)

23 (8,8)

75 (6,8)

0,747 (0,458–1,216)

0,239

ЦВБ, n (%)

26 (10,0)

77 (6,9)

0,671 (0,421–1,070)

0,092

ХСН, n (%)

57 (21,9)

1033 (23,2)

0,932 (0,673–1,290)

0,671

Примечание. Регрессионный анализ Кокса. ОР — относительный риск, ДИ — доверительный интервал, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ЦВБ — цереброваскулярная болезнь, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Таблица 4. Сравнение применения препаратов в различных кластерах сахарного диабета 2 типа

Препарат

Кластер 1

Кластер 2

Кластер 3

Р

N

1003

432

1370

МФ

хороший ответ, n (%)

плохой ответ, n (%)

162 (16,2)*

105 (10,5)*

77 (17,8)*

54 (12,5)*

143 (10,4)*

112 (8,2)*

<0,001

СМ

хороший ответ, n (%)

плохой ответ, n (%)

61 (6,1)*

145 (14,5)*

34 (7,9)*

50 (11,6)*

31 (2,3)*

365 (26,6)*

<0,001

МФ+СМ

хороший ответ, n (%)

плохой ответ, n (%)

132 (13,2)*

375 (37,4)*

61 (14,1)*

151 (35,0)*

85 (6,2)*

508 (37,1)*

<0,001

Только инсулинотерапия, n (%)

103 (10,3)*

4 (0,9)*

723 (52,8)*

<0,001

Примечание: МФ — метформин, СМ — производные сульфонилмочевины.

*статистическая значимость различий: непараметрический метод Kruskal–Wallis test.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Клиническая характеристика обследованных нами больных согласуется с данными других эпидемиологических исследований [9] и отражает в целом популяцию больных СД2, что в определенной степени позволяет экстраполировать полученные нами результаты на целевую популяцию.

Сопоставление с другими публикациями

Проведенное исследование, включившее 2085 больных СД2 с различной длительностью заболевания, подтвердило возможность использования кластерного анализа для выделения фенотипов СД2 на российской популяции. Однако в отличие от предложенных Ahlqvist E. переменных: HbA1c, ИМТ, возраст на момент постановки диагноза и оценки индексов HOMA-IR и HOMA-В [2], мы использовали HbA1c, возраст на момент постановки диагноза, ИМТ, уровень С-пептида, пол. Выбор в качестве переменной уровня С-пептида, а не индексов HOMA-IR и HOMA-В был продиктован особенностями включенной в исследование популяции с различной длительностью диабета и инсулинотерапией. Аналогично нашей работе Pigeyre М. и соавт. при проведении кластерного анализа в когорте больных, участвовавших в исследовании ORIGIN, где пациенты получали только инсулинотерапию, использовали в качестве переменных уровень С-пептида, возраст на момент постановки диагноза, ИМТ, HbA, антитела GADA. Этим авторам удалось воспроизвести 5 кластеров: кластер 1 — аутоиммунный диабет, кластер 2 — тяжелый диабет с дефицитом инсулина, кластер 3 — тяжелый инсулинорезистентный диабет, кластер 4 — легкий диабет, связанный с ожирением, кластер 5 — легкий диабет пожилых [10].

Так, как в данном исследовании исключались пациенты старше 70 лет и больные СД при наличии антител к GADA, нами были выделены три кластера: кластер 1 с сохраненной функцией β-клеток встречался в 35,7% случаев и соответствовал ранее описанному кластеру с легким диабетом и ожирением, наши данные были такими же, как в исследовании Zou X. и соавт., — 38% [4]. Кластеру с выраженной инсулинорезистентностью в нашей работе соответствовал кластер 2 с повышенной функцией β-клеток, который был у 15,4% пациентов, что было сопоставимо с данными Pigeyre M. и соавт. — 13% [10]. Кластеру тяжелого инсулинодефицитного диабета соответствовал кластер 3 со сниженной функцией β-клеток, который регистрировался нами в 48,8%, что было значительно чаще, чем в исследовании Pigeyre M., — 23% [10]. Этот факт можно объяснить большей длительностью диабета у наших пациентов. Таким образом, для пациентов с длительным диабетом, независимо от получаемой терапии, для стратификации и определения фенотипа в качестве одной из переменных можно использовать уровень С-пептида, что расширяет возможности данного метода в клинической практике. Два ранее описанных кластера — аутоиммунного диабета и легкого диабета пожилых [2, 10] — нами не были определены, так как эти больные исключались из исследования.

Было установлено, что кластер с повышенной функцией β-клеток, так же, как и в других исследованиях, ассоциирован с более ранним развитием нефропатии [4–7][10][11]. Описанная Xing L. и соавт. [11] высокая частота поражения почек при СД2 у мужчин [11] нами выявлена только в кластере с сохраненной функцией β-клеток и составила 36,4%, у женщин — 29,3%, риск развития нефропатии в этом кластере у мужчин был выше на 27% по сравнению с женщинами (ОР (95% ДИ): 0,724 (0,530–0,988); р=0,041). В кластере с повышенной функцией β-клеток, так же, как и в работе немецких авторов [10], установлено более ранее развитие диабетической нейропатии. При этом в кластере со сниженной функцией β-клеток частота нейропатии была выше у мужчин — 56,9% по сравнению с женщинами — 49,3%, а риск развития нейропатии в данном кластере у мужчин был выше на 26% (ОР (95% ДИ): 0,735 (0,560–0,965); р=0,026) по сравнению с женщинами. В отличие от Pigeyre M. и соавт., которыми не выявлено различий в частоте развития диабетической ретинопатии при различных кластерах, Ahlqvist E. и соавт., установили, что кластер тяжелого инсулинодефицитного диабета ассоциирован с повышенным в 1,5 раза риском диабетической ретинопатии [2, 3, 7, 10]. Мы впервые отметили более ранее развитие диабетической ретинопатии в кластере с повышенной функцией β-клеток.

Различий в частоте возникновения ССЗ при различных кластерах выявлено не было, что сопоставимо с результатами других подобных исследований [13][14]. Однако в работе Kahkoska А. и соавт. [12], которые объединили пациентов с недавно диагностированным диабетом из трех глобальных исследований (DEVOTE, LEADER, SUSTAIN-6) и провели кластерный анализ на основе трех переменных (возраста на момент постановки диагноза, исходного уровня HbA1c и ИМТ), была установлена повышенная частота сердечно-сосудистых событий в кластере с высоким HbA1c и низким ИМТ [12].

При анализе медикаментозной стратегии, основанной на кластерном анализе, так же как и Dennis J.M. и соавт., которые выявили, что кластеры имеют различия в ответе на сахароснижающую терапию [13], нами выявлено, что в кластере 2 (с повышенной функцией β-клеток) достоверно чаще регистрировался хороший ответ на монотерапию МФ и комбинированную терапию МФ и СМ. Частота назначения инсулина была достоверно выше в кластере 3 (со сниженной функцией β-клеток), в котором инсулин был терапией первой линии у 52,8%. Dennis J.M. и соавт. проанализировал результаты двух проспективных исследований — ADOPT и RECORD, где сахароснижающая терапия у пациентов с впервые выявленным СД2 была представлена МФ, СМ и тиазолидиндионами. Авторами было отмечено преимущество по удержанию гликемического контроля в кластере тяжелого инсулинорезистентного диабета при использовании тиазолидиндионов и в кластере легкого диабета пожилых — препаратов СМ [13]. А исследование Pigeyre M. подтвердило целесообразность раннего назначения инсулина в группе инсулинодефицитного диабета [10].

Клиническая значимость результатов

В настоящее время нет клинических рекомендаций, основанных на кластерах диабета, но наши результаты в сочетании с данными других авторов позволяют предположить, что людям с выраженной инсулинорезистентностью и повышением функции β-клеток необходимо как можно раньше диагностировать хроническую болезнь почек с целью предотвращения неблагоприятных почечных исходов. А оценка специфичных для кластера вариантов эффективной сахароснижающей терапии может помочь в выборе класса сахароснижающих препаратов при гипергликемии. Таким образом, подход, сочетающий фенотипические показатели для прогнозирования осложнений диабета и ответа на терапию, имеет большую клиническую ценность.

Ограничения исследования

Наше исследование имеет несколько важных недостатков: умеренный размер выборки и включение пациентов с различной длительностью СД2, что может влиять на размер кластеров, увеличивая количество пациентов в кластере со сниженной функцией β-клеток и уменьшая количество больных в кластере с повышенной функцией β-клеток.

Направления дальнейших исследований

В настоящее время продолжается наблюдение за включенными в исследование пациентами для анализа риска развития осложнений и исходов в зависимости от клинического фенотипа СД2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основе 5 переменных (HbA1c, возраст на момент постановки диагноза, ИМТ, уровень С-пептида, пол) выделено три кластера СД2: кластер 1 представлен 1003 пациентами (35,7%) с сохраненной функцией β-клеток, кластер 2 состоял из 432 пациентов (15,4%) с повышенной функцией β-клеток, кластер 3 представлен 1370 пациентами (48,8%) со сниженной функцией β-клеток. Выявлены клинические особенности СД в каждом кластере: кластер 2 (с повышенной функцией β-клеток) достоверно отличался большей частотой больных мужского пола, меньшей длительностью диабета, более низкими показателями глюкозы крови натощак и более высоким уровнем диастолического АД. В кластере 3 (со сниженной функцией β-клеток) отмечены наибольшая длительность диабета, высокий уровень глюкозы натощак, более низкое диастолическое АД. Кластер 1 (с сохраненной функцией β-клеток) имел промежуточные клинические и лабораторные параметры. Установлено более раннее развитие диабетических микрососудистых осложнений в кластере 2 по сравнению с кластерами 1 и 3. В кластере со сниженной функцией β-клеток терапией первой линии был инсулин в 52,8%, а в кластере с повышенной функцией β-клеток значимо чаще регистрировался хороший ответ на препараты, влияющие на инсулинорезистентность: монотерапию МФ и комбинированную терапию МФ и СМ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Бондарь И.А. — существенный вклад в концепцию исследования, в интерпретацию результатов исследования; внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Шабельникова О.Ю. — существенный вклад в концепцию исследования, в получение, анализ данных и интерпретацию результатов исследования, написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность профессиональному математику Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН» Лилии Валерьевне Щербаковой за помощь в проведении кластерного анализа.

Список литературы

1. Del Prato S. Heterogeneity of diabetes: heralding the era of precision medicine. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):659-661. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30218-9

2. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):361-369. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30051-2

3. Bennet L, Nilsson C, Mansour-Aly D, et al. Adult-onset diabetes in Middle Eastern immigrants to Sweden: Novel subgroups and diabetic complications-The All New Diabetes in Scania cohort diabetic complications and ethnicity. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(6):e3419. doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.3419

4. Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(1):9-11. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30316-4

5. Tanabe H, Saito H, Kudo A, et al. Factors associated with risk of diabetic complications in novel cluster-based diabetes subgroups: A Japanese retrospective cohort study. J Clin Med. 2020;9(7):2083. doi: https://doi.org/10.3390/jcm9072083

6. Anjana RM, Baskar V, Nair ATN, et ai. Novel subgroups of type 2 diabetes and their association with microvascular outcomes in an Asian Indian population: a data-driven cluster analysis: the INSPIRED study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001506. doi: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001506

7. Zaharia OP, Strassburger K, Strom A, et al. German Diabetes Study Group. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year followup study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):684-694. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30187-1

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (10-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24 — №S1 — С. 1-235. doi: https://doi.org/10.14341/DM12802

9. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №3. — С. 204-221. doi: https://doi.org/10.14341/DM12759

10. Pigeyre M, Hess S, Gomez MF, et al. Validation of the classification for type 2 diabetes into five subgroups: a report from the ORIGIN trial. Diabetologia. 2022;65(1):206-215. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-021-05567-4

11. Xing L, Peng F, Liang Q, et al. Clinical characteristics and risk of diabetic complications in data-driven clusters among type 2 diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12(7):2083. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.617628

12. Kahkoska AR, Geybels MS, Klein KR, et al. Validation of distinct type 2 diabetes clusters and their association with diabetes complications in the DEVOTE, LEADER and SUSTAIN-6 cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1537-1547. doi: https://doi.org/10.1111/dom.14063

13. Dennis JM, Shields BM, Henley WE, et al. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):442-451. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30087-7

14. Dennis JM. precision medicine in type 2 diabetes: Using individualized prediction models to optimize selection of treatment. Diabetes. 2020;69(10):2075-2085. doi: https://doi.org/10.2337/dbi20-0002


Об авторах

И. А. Бондарь
Новосибирский государственный медицинский университет
Россия

Бондарь Ирина Аркадьевна - доктор медицинских наук, профессор

630091, Новосибирск, Красный проспект, д. 52


Конфликт интересов:

авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи



О. Ю. Шабельникова
Новосибирская областная клиническая больница
Россия

Шабельникова Олеся Юрьевна - кандидат медицинских наук.

Новосибирск


Конфликт интересов:

авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи



Дополнительные файлы

1. Рисунок 1. Время до развития диабетической нефропатии, нейропатии и ретинопатии при различных кластерах сахарного диабета 2 типа (кривая Каплана–Майера).
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (282KB)    
Метаданные ▾

Рецензия

Для цитирования:


Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Кластеры сахарного диабета 2 типа в Новосибирской области. Сахарный диабет. 2023;26(3):243-251. https://doi.org/10.14341/DM12993

For citation:


Bondar I.A., Shabelnikova O.Y. Type 2 diabetes clusters in the Novosibirsk region. Diabetes mellitus. 2023;26(3):243-251. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM12993

Просмотров: 779


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)