Структура минеральных и костных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек 5 диализной стадии с учетом наличия или отсутствия сахарного диабета 1 типа

ОБОСНОВАНИЕ

Эпидемия сахарного диабета (СД) и хронической болезни почек (ХБП) вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности (тХБП) неразрывно связана с нарастанием частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и повышением риска смертности. По последним данным, суммарно все виды заместительной почечной терапии (ЗПТ) получают более 2,5 млн человек в мире [1]. Наиболее доступными и распространенными видами ЗПТ остаются гемодиализ (ГД) и перитонеальный диализ (ПД). По данным регистра US Renal Data System (USRDS) (США), пациенты с СД преобладают среди лиц, находящихся на лечении ГД и ПД, и составляют 46,6 и 38,4% соответственно [2]. При этом ССЗ были зафиксированы у 77,3% пациентов, получавших ГД, и у 66,4% пациентов на ПД. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, различные кардиоваскулярные нарушения отмечались в 54,8% [2]. В развитие и прогрессирование ССЗ при тХБП вносят свой вклад такие факторы риска, как накопление уремических токсинов, нефрогенная анемия, вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) и дефицит витамина D, внекостная кальцификация, нарушение нутритивного статуса, липидного обмена, клиренса и ритма секреции гормонов (инсулин, глюкагон, кортизол), изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, и, безусловно, нарушение обмена глюкозы [3–7]. Особенности проведения ГД (в том числе, невозможность выполнения гемофильтрации в беспрерывном режиме), поздняя инициация ЗПТ на фоне значимых электролитных сдвигов, минеральных и костных нарушений (МКН), анемии, отечного синдрома, артериальной гипертензии (АГ) [8][9], длительный период ожидания трансплантации способствуют усугублению имеющихся осложнений и развитию новых.

Пациенты с СД, получающие лечение программным ГД (ПГД), имеют худший прогноз по сравнению с пациентами без СД. Так, по данным Soleymanian T. и соавт., частота ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) и застойную хроническую сердечную недостаточность (ХСН), была существенно выше у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД (64% vs 28%), что в конечном итоге приводило к двукратному увеличению смертности при наличии патологии углеводного обмена [10]. Длительное воздействие гипергликемии в дебюте СД запускает ряд метаболических процессов (в частности, окислительный стресс (ОС)), формирование конечных продуктов гликирования (AGE), непосредственно приводящих к развитию сосудистых осложнений [11].

Сосудистая кальцификация (СК) является широко распространенным осложнением ХБП. Ее развитие ассоциировано с нарушением фосфорно-кальциевого обмена: ВГПТ, гиперкальциемия, гиперфосфатемия — ключевые факторы риска развития СК у пациентов на ГД. Среди пациентов с ХБП манифестация СК происходит, как правило, на 10–20 лет раньше, чем в общей популяции. При этом распространенность кальцификации уже на додиализных стадиях ХБП составляет 79% [12], а при инициации диализа может достигать 100% случаев [13].

Почечная остеодистрофия (ПОД) с высоким костным обменом (фиброзный остеоит) превалирует при ХБП 3–4 стадии и при биопсии костей достигает 90% [14]. ПОД с низким костным обменом становится все более распространенной патологией при подавлении уровня паратгормона (ПТГ), в частности, у пациентов с СД. Фиброзный остеит при ХБП 5Д встречается в 25–40% случаев, ПОД с низким костным обменом — в 40–60% случаев. При этом на долю адинамической костной болезни приходится до 20–40%, остеомаляция встречается в 4–12%. Существуют исследования, показывающие, что СК значимо связана с риском позвоночных переломов, а переломы бедренной кости ассоциированы с двукратным увеличением смертности по сравнению с пациентами с аналогичным переломом без диализа [15][16].

Трансплантация почки — оптимальный метод лечения тХБП. Необходимо отметить, что в последние годы прослеживается стойкая тенденция к увеличению числа трансплантаций органов (на 10–15% в год), а также повышению эффективности донорских и трансплантационных программ в Российской Федерации, в том числе для пациентов с СД [17]. Успешный исход трансплантации во многом зависит от состояния пациента, находящегося в листе ожидания, его рациональной подготовки, что, к сожалению, не всегда наблюдается среди пациентов с СД, получающих лечение программным ГД.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить основные биохимические и гормональные показатели, а также структуру МКН у пациентов, получающих ЗПТ ПГД, до и после ГД с учетом наличия или отсутствия СД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Обследование пациентов проводилось в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. Исследование выполнялось в период с июля 2020 г. по декабрь 2021 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

В исследование вошли 40 пациентов с тХБП, находящихся на ЗПТ ПГД, которые были распределены по двум группам: в 1-ю включены 24 пациента с СД 1 типа (СД1); во 2-ю группу — 16 пациентов, находящихся на ЗПТ ПГД, без СД.

Критерии включения: возраст от 18 до 70 лет включительно; ЗПТ ПГД; подписанное информированное согласие.

Дополнительным критерием включения в 1-ю группу явился СД1.

Критерии исключения (для обеих групп): тяжелые хронические заболевания (цереброваскулярная болезнь, ИБС, сердечная, дыхательная или печеночная недостаточность), ожирение II–III степени, СД 2 типа, гормонально-активные опухоли гипофиза, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, надпочечников, хирургические операции на почках и поджелудочной железе в анамнезе, паратиреоидэктомия в анамнезе, гипопаратиреоз, прием препаратов, влияющих на костный обмен, в день проведения процедуры (препараты кальция, фосфатбиндеры, деносумаб, бисфосфонаты, цинакальцет), онкологические заболевания, в том числе в анамнезе, перенесенное ОРВИ или обострение хронического заболевания в течение последнего месяца, тяжелые психические заболевания.

Дополнительным критерием исключения для 2-й группы было любое нарушение углеводного обмена.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Группы исследования формировались сплошным методом.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое интервенционное динамическое проспективное сравнительное исследование.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

Всем пациентам проводился спектр диагностических мероприятий, включавший общеклиническое обследование (сбор анамнеза по основной и сопутствующей патологии, оценка антропометрических данных (масса тела, рост, индекс массы тела (ИМТ)).

ГД проводился через артериовенозную фистулу, с частотой 3 раза в неделю, длительностью 4 ч, на аппарате Fresenius 5008 CorDiax, Германия.

До сеанса ГД и сразу после осуществлялся забор крови из кубитальной вены для анализа на интактный ПТГ (иПТГ), 3-нитротирозин (3-НТ), AGE и эндогенный рецептор к AGE (RAGE), глюкагон, иммунореактивный инсулин (ИРИ), кортизол ибиохимические показатели (глюкозу, кальций общий, альбумин, фосфор, щелочную фосфатазу (ЩФ)). До начала ГД также оценивались гликированный гемоглобин (HbА_1c), 25(ОН)D.

Инструментальное обследование включало эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ), дуплексное сканирование артерий нижних конечностей (УЗДГ н/к), ангиосканирование (оценка пульсового давления, жесткости артериальной стенки — индекса аугментации, скорости пульсовой волны, индекса жесткости артерии), двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию (DEXA) с оценкой трабекулярного индекса (TBS) кости, рентгенографию позвоночника по показаниям.

Методы

Все лабораторные исследования образцов сыворотки крови и мочи проводились в клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Определение уровняHbA_1с проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе BIO-RAD D10 с использованием стандартных наборов BIO-RAD.

Биохимические параметры сыворотки крови: кальций общий (референсный интервал (РИ) 2,15–2,55 ммоль/л), альбумин (РИ 34–48 г/л для женщин, 35–50 г/л для мужчин), фосфор (РИ 0,74–1,52 ммоль/л), калий (РИ 3,5–5,1 ммоль/л), глюкоза (РИ 3,1–6,1 ммоль/л) исследовали на автоматическом биохимическом анализаторе ARCHITECH с8000 (Abbott, CША). Для исключения ложно заниженных и ложно завышенных показателей кальция крови производили перерасчет его концентрации с поправкой на уровень альбумина крови по формуле:

общий кальций (ммоль/л) = измеренный уровень кальция сыворотки (ммоль/л)+0,02×(40 − измеренный уровень альбумина, г/л).

Определение иПТГ крови проводилось на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 (Roche, Германия); целевым уровнем считался показатель, не превышающий 2–9 норм от РИ локальной лаборатории (130–585 пг/мл для ФГБУ «НМИЦ эндокринологии») в соответствии с рекомендациями KDIGO 2017 [18]. 25(ОН)D (РИ 30–100 нг/мл) исследовался на анализаторе Liaison XL (DiaSorin, Италия).

Исследование уровней 3-НТ, AGE, RAGE проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных коммерческих наборов:

• AGE определяли в сыворотке крови набором Human AGE ELISA Kit (BIOSCIENCES);
• RAGE определяли в сыворотке крови набором Human RAGE (R&D SYSTEMS);
• 3-НТ определяли в плазме крови набором Nitrotyrosine ELISA kit (HycultBiotech).

Измерение оптической плотности ИФА наборов проводили на счетчике 1420 Multilabel Counter VICTOR2 (Perkin Elmer).

Определение уровня ИРИ (РИ 2,6–24,9 мкЕ/мл), кортизола утром (РИ 171–536 нмоль/л) проводили методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе Cobas 6000 (Roche Diagnostics).

Определение уровня глюкагона проводили методом ИФА с использованием стандартного коммерческого набора Mercodia Glucagon ELISA (Швеция).

Оценка эхографических характеристик сердца проводилась на аппарате PhilipsiE 33 (США).

УЗДГ н/к проводилась на аппарате Vivid E90 3249, ангиосканирование — на аппарате «Ангио-Скан 01».

МПК исследовалась с помощью DEXA на аппарате Lunar iDXA, США, с оценкой TBS кости с применением программного обеспечения Trabecular Index Score Software — TBS iNsight.

Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции выполнялась по показаниям в случае снижения роста на 2 см и более за 1–3 года или на 4 см и более за жизнь (n=20; 5 человек из 1-й группы и 15 из 2-й группы).

Статистический анализ

Этическая экспертиза

Локальный этический комитет при ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России постановил одобрить возможность проведения данной научно-исследовательской работы, выписка из протокола заседания №1 от 25.01.17, выписка из протокола заседания №16 от 14.10.20 (внесение дополнений). Все пациенты подписали информированное согласие на обследование согласно требованиям локального этического комитета.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В 1-ю группу включены 24 пациента с СД1 (12 мужчин и 12 женщин), медиана возраста составила 42,5 [ 36; 48] года; во 2-ю — 16 пациентов, находящихся на ЗПТ ПГД, без СД (мужчины и женщины, медиана возраста 37,5 [ 34; 58] года). Обе группы были сопоставимы по полу (р=0,240) и возрасту (р=0,978).

Для пациентов 1-й группы медиана длительности СД1 составила 30,5 года [ 20,75; 36,75], медиана HbA_1с — 8,95% [ 7,8; 9,7]. Медиана нахождения на ЗПТ ПГД для 1-й группы была 3,0 года [ 2,0; 8,0], а для 2-й — 5,0 лет [ 3,375; 8,5] (р=0,066).

В 1-й группе значения иПТГ более 585 пг/мл были зафиксированы в 8,3% случаев, менее 130 пг/мл — в 20,8% (5/24). После процедуры ГД в 1-й группе отмечалось значимое снижение уровня иПТГ (259,20 [ 191,00; 436,90] пг/мл vs 84,21 [ 43,13; 149,50] пг/мл р<0,001), а также повышение показателей кальциемии (для общего кальция 2,07 [ 2,02; 2,16] ммоль/л vs 2,38 [ 2,27; 2,52] ммоль/л, р<0,001; для альбумин-скорректированного кальция — 2,08 [ 2,03; 2,21] ммоль/л vs 2,40 [ 2,25; 2,46] ммоль/л, р<0,001), снижение уровня фосфора (1,58 [ 1,47; 1,89] ммоль/л vs 0,66 [ 0,62; 0,71] ммоль/л, р<0,001).

По сравнению с пациентами из 1-й группы во 2-й был выше уровень иПТГ как исходно (1542,5 [ 1183,0; 3041,5] пг/мл vs 261,2 [ 186,7; 459,5] пг/мл, р<0,001), так и после ГД (935,90 [ 516,40; 1608,00] пг/мл vs 84,21 [ 43,13; 149,50] пг/мл, р<0,001). Нецелевые значения иПТГ (более 585 пг/мл) во 2-й группе были зафиксированы в 87,5% случаев. Так же, как и в 1-й группе, уровень иПТГ значимо снижался после проведения процедуры (р=0,002). Альбумин-скорректированный кальций во 2-й группе досеанса ГД был ниже, чем после (2,19 [ 2,08; 2,29] ммоль/л vs 2,41 [ 2,15; 2,50] ммоль/л, р=0,084), уровень фосфора до сеанса ГД составил 1,51 [ 1,18; 1,75] ммоль/л, после ГД — 0,76 [ 0,61; 0,88] ммоль/л (р=0,001). Уровень ЩФ был значимо выше в группе 2 (180 [ 128; 648] Ед/л vs 129 [ 96; 147] Ед/л, р=0,012). Динамика показателей фосфора и кальция в группах после процедуры ГД была схожей (табл. 1 и 2).

Группы не различались между собой по медианам уровней 25(ОН)D (15,4 [ 10,15; 21,05] нг/мл vs 15,6 [ 9,55; 19,65] нг/мл, р=0,978) (табл. 3). Тем не менее недостаточность витамина D чаще встречалась в 1-й группе (в 21,2% случаев), а дефицит — чаще во 2-й группе (81,25% случаев), хотя различие было незначимым (р>0,05). В обеих группах до ГД была выявлена высокая частота гипокальциемии (по альбумин-скорректированному кальцию в 1-й группе — в 58,3%, во 2-й группе — в 43,7% случаев, р=0,366) и гиперфосфатемии (в 66,7 и в 43,7% случаев соответственно, р=0,151). После ГД гиперфосфатемия в 1-й группе полностью нивелировалась, во 2-й группе сохранялась в 7% случаев (р=0,417). Гипокальциемия после ГД в 1-й группе сохранялась в 14%, во 2-й — в 20% случаев (р>0,05) (табл. 3).

Следует отметить, что во 2-й группе до ГД у 1 пациента была выявлена гиперкальциемия, сохраняющаяся и после ГД.

До сеанса ГД в группе 1 были значимо выше уровни RAGE, глюкагона, ИРИ, кортизола и глюкозы, чем после сеанса ГД (р<0,05) (табл. 4).

Во 2-й группе после ГД, так же, как и в 1-й группе, значимо снизились уровни глюкагона, ИРИ и кортизола (р<0,05), а уровень 3-НТ увеличился (р=0,026) (табл. 5).

Структура МКН: сосудистая кальцификация и почечная остеодистрофия

Взаимосвязь показателей минерального обмена с гормонами, участвующими в регуляции углеводного обмена

До сеанса ГД в 1-й группе выявлена отрицательная корреляция между альбумином и глюкозой (r=-0,477, p=0,019). В 1-й группе исходно гиперпаратиреоз был ассоциирован с кальцификацией по данным Эхо-КГ (r=0,501; p=0,013), высокий уровень ИРИ — со снижением МПК в поясничном отделе позвоночника (r=0,499, p=0,032), гипергликемия — со снижением МПК в лучевой кости (r=0,504; p=0,017). 25(ОН)D, как и ожидалось, имел сильную положительную корреляцию как с общим, так и сальбумин-скорректированным кальцием в обеих группах (для общего кальция: r=0,810; p<0,001 и r=0,567; p=0,022 для 1-й и 2-й групп соответственно; для альбумин-скорректированного кальция: r=0,783; p<0,001 и r=0,705; p=0,022 для 1-й и 2-й групп соответственно), а также с ИРИ во 2-й группе (r=0,515, p=0,041).

В 1-й группе после ГД снижение иПТГ было ассоциировано со снижением AGE (r=0,497; p=0,028); общий кальций положительно коррелировал с кортизолом (r=0,450; p=0,041). Отрицательная корреляция была отмечена между фосфором и RAGE (r=-0,455; p=0,038). Значимые корреляции в 1-й группе для маркеров контринсулярного ответа выявлены не были.

Во 2-й группе до ГД гиперпаратиреоз ассоциировался с высоким уровнем ЩФ (r=0,627; p=0,012); общий кальций положительно коррелировал с кортизолом (r=0,551; p=0,027), ИРИ — с глюкозой (r=0,747; р=0,001), 3-НТ — с альбумином (r=0,607; p=0,013). Отрицательная корреляция была отмечена между 3-НТ и снижением МПК в проксимальном отделе бедренной кости (r=-0,580; p=0,030). 25(ОН)D положительно коррелировал с ИРИ (r=0,515, p=0,041).

Так же, как и в 1-й группе, во 2-й после ГД отмечалась положительная корреляция между общим кальцием и кортизолом, но в данном случае связь была сильной (r=0,739; p=0,002). При коррекции общего кальция на альбумин связь с кортизолом сохранялась только во 2-й группе (r=0,639; p=0,010). После ГД во 2-й группе глюкагон положительно коррелировал с уровнем альбумин-скорректированного кальция (r=0,519; p=0,043). Во 2-й группе после ГД была выявлена сильная положительная корреляция между глюкозой и ИРИ (r=0,724; р=0,002), умеренная положительная корреляция AGE с 3-HT (r=0,604; р=0,013). RAGE отрицательно коррелировал с глюкагоном (r=-0,510; р=0,043), сохранялась положительная корреляция 3-НТ с альбумином (r=0,604; p=0,013).

ОБСУЖДЕНИЕ

МКН при ХБП во многом определяют прогноз у пациентов на ГД. Известно, что сосуществование сосудистых факторов риска и МКН представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов с ХБП.

При почечной недостаточности наблюдается нарушение минерального гомеостаза с изменением концентрации фосфора, кальция, иПТГ. В обеих исследуемых группах до ГД была выявлена высокая частота гипокальциемии (по альбумин-скорректированному кальцию в 1-й группе в 58,3%, во 2-й — в 43,7% случаев, р=0,366) и гиперфосфатемии (в 66,7% и в 43,7% случаев соответственно, р=0,151), которые после ГД были устранены в большинстве случаев. Динамика показателей фосфора и кальция после процедуры ГД была схожей. Учитывая отсутствие возможности постоянной гемодиафильтрации необходимо корректировать данные нарушения с помощью диеты, а также путем назначения лекарственных препаратов и коррекции режима ГД.

В 1-й группе отмечался более низкий уровень иПТГ исходно, а также после процедуры ГД, что может отражать влияние самого СД на фосфорно-кальциевый обмен. В нашем исследовании HbA_1с в 1-й группе составил 8,95 [ 7,75; 9,75]%, что отражает преимущественно нецелевые показатели гликемии у пациентов с СД1. Выявленная нами в 1-й группе до сеанса ГД отрицательная корреляция между альбумином и глюкозой (r=-0,477; p=0,019) может быть связана с более низким уровнем альбумина ввиду белково-энергетической недостаточности у пациентов на ГД, с одной стороны, и отражать процессы гликирования белковых молекул — с другой. Гипергликемия и возникающее активное гликирование белковых молекул у пациентов с СД являются основной причиной деградации белков с формированием AGE, а при уремии отмечается их активное накопление [19].

Витамин D играет важную роль в регуляции гомеостаза кальция, что подтверждается выявленной положительной корреляцией 25(ОН)D как с общим, так и с альбумин-скорректированным кальцием в обеих группах, а также в регуляции уровней фосфора и ПТГ, метаболизма костной ткани. С другой стороны, помимо классических эффектов на минеральный обмен, витамин D вовлечен во множество других физиологических процессов. Исследования показывают обратную зависимость между уровнем витамина D и ССЗ как в общей популяции [22], так и среди больных с ХБП [23]. Кроме того, существует более высокая распространенность дефицита витамина D в популяции ХБП [24]. Более низкие уровни 1,25(OH)₂D, характерные для больныхс ХБП, ассоциированы с усилением коронарного кальциноза [25], предполагая независимую от уровня иПТГ связь между уровнем витамина D и выживаемостью. М. Teng и соавт. [26] в ретроспективном когортном исследовании пациентов на ГД (n=51 037) показали, что прием препаратов витамина D, по сравнению с его отсутствием, был ассоциирован с лучшими показателями двухлетней выживаемости. В нашем исследовании суммарно дефицит и недостаточность витамина D в 1-й группе встречались в 91,7% случаев (n=22), во 2-й группе — в 87,5% случаев (n=14). В обеих группах, как и ожидалось, была выявлена сильная взаимосвязь низкого уровня витамина D с низким уровнем кальция. Учитывая «неклассические» эффекты витамина D, в том числе направленные на сердечно-сосудистую систему, профилактику прогрессирования осложнений ХБП, современное руководство KDIGO 2017 указывает на необходимость исходного определения уровня 25(OH)D всем пациентам с ХБП независимо от ее стадии и на дальнейшее восполнение дефицита/недостаточности витамина D по принципам, утвержденным для общей популяции [18].

После ГД во 2-й группе отмечена положительная корреляция 25(ОН)D c ИРИ (r=0,515; p=0,041). Известно, что витамин D воздействует на β-клетки поджелудочной железы: увеличивает секрецию инсулина путем уменьшения апоптоза β-клеток, модуляции кальциевых потоков в β-клетках, регуляции функции кальбиндина, а в жировой ткани стимулирует экспрессию инсулиновых рецепторов, увеличивая чувствительность к инсулину [27]. Результаты трех метаанализов указывают на более низкие уровни 25(OH)D у пациентов с СД1 в сравнении с контролем [27–30]. У лиц с СД1 также отмечена более высокая в сравнении с контролем потеря витамин D-связывающего белка с мочой и метаболитов витамина D (25(OH)D и 1,25(OH)₂D), прогрессирующая при увеличении длительности СД и выраженности альбуминурии [31]. В работе Collette С. и соавт. при оценке метаболизма витамина D у лиц с СД1, получающих инсулинотерапию в различных режимах, сделано предположение о возможном стимулирующем эффекте инсулина в отношении 25-гидроксилазы, так как у лиц, получавших инсулинотерапию путем интраперитонеальной инфузии инсулина и имеющих более высокую концентрацию инсулина в портальной вене, отмечались более высокие уровни 25(OH)D, но идентичные уровни 1,25(OH)₂D в сравнении с получавшими подкожные инъекции инсулина [32].

Не вызывает сомнения, что ГД влияет на гомеостаз глюкозы. Отмечено, что при ГД снижаются регулирующие глюкозу гормоны, такие как инсулин и глюкагон [33]. В нашем исследовании гипогликемия во время ГД была зафиксирована у 2 пациентов сСД1. Низкие концентрации глюкозы в диализате вызывают диффузию глюкозы из плазмы в диализат посредством градиента концентрации, что может приводить к гипогликемии [34], а постпрандиальная гипергликемия может быть ассоциирована нетолько с выведением инсулина при ГД, анурией, а также секрецией контринсулярных гормонов [4]. При СД1 имеет место глубокое анатомическое и функциональное нарушение внутриостровковых взаимоотношений между α- и β-клетками, вызывающее потерю перекрестных сигналов, таких как снижение внутриостровкового инсулина во время гипогликемии. Это событие приводит к притупленному или даже отсутствующему ответу глюкагона на гипогликемию даже в течение первого года после постановки диагноза СД. Потеря реакции глюкагона на гипогликемию у людей с СД1, по-видимому, является «избирательным» сниженным ответом α-клеток на глюкозный стимул. При СД наблюдается двойная островковая аномалия: дефицит секреции инсулина в ответ на гипергликемию и секреции глюкагона в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. Последний дефект увеличивает риск гипогликемии во время процедуры ГД.

Разные стимулы запускают разные паттерны активности кальция в α-клетке. В литературе отмечено, что реакция α-клетки в виде секреции глюкагона в ответ на воздействие глюкозы бимодальная: в то время как при низком уровне глюкозы существует положительная корреляция между содержанием ионов кальция в α-клетке и секрецией, при высоком уровне глюкозы уровень кальция в α-клетке не связан с ее секреторной активностью [35]. Внеклеточный кальций может быть необходим как фактор, повышающий чувствительность α-клеток поджелудочной железы к глюкозе. При длительном воздействии низкой концентрации глюкозы накопление внутриклеточного кальция может оказывать тормозящее действие по принципу обратной связи на секреторные процессы [36]. Гипергликемия вызывает гораздо более медленный метаболический ответ: проходит несколько минут, прежде чем стимул трансформируется в повышение уровня кальция и снижение секреции глюкагона.

Ионы кальция оказывают существенное влияние на β-клетки. Несмотря на гетерогенность β-клеток, они демонстрируют удивительно синхронный и точный ответ на индуцированное глюкозой изменение активности кальция, при этом соседние β-клетки склонны действовать как единое целое. Кальций способствует переносу секреторных гранул к периферии клетки и последующему выделению инсулина в межклеточное пространство, а затем в кровь [37].

Уровень глюкозы плазмы у пациентов, имеющих тенденцию к гипогликемии, поддерживается посредством повышения секреции контринсулярных гормонов, таких как глюкагон, АКТГ и кортизол [8]. Способность к гликогенолизу и глюконеогенезу также может быть снижена у пациентов на ГД. В нашем исследовании в обеих группах пациентов отмечалось статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы после процедуры ГД, обусловленное главным образом диффузией глюкозы по градиенту концентраций в диализат. Это сопровождалось соответствующим снижением ИРИ, а также контринсулярных гормонов. При этом у пациентов без СД ответ на снижение уровня глюкозы был сохранен, в отличие от пациентов с СД1, что подтверждают выявленные нами во 2-й группе корреляции между ИРИ и глюкозой, а также глюкозой и кортизолом. Это обуславливает крайне высокий риск гипогликемии во 2-й половине процедуры ГД как одной из причин сердечно-сосудистых событий, определяющей экстремально высокий риск у пациентов с СД1. У пациентов во 2-й группе корреляция между кальцием и кортизолом была сильнее, что также объясняется сохранным контринсулярным ответом по сравнению с 1-й группой.

СК является широко распространенным осложнением ХБП. Исследование The Hemodialysis study (HEMO) с участием 1846 человек (из них 46% были с СД) показало, что 40% пациентов с ХБП на этапе инициации диализной терапии уже имеют ССЗ, а причиной 63% случаев госпитализаций пациентов, находящихся на лечении диализом, явились заболевания коронарных артерий [38]. Наличие СД и декомпенсация углеводного обмена у пациентов на ГД в значительной степени определяют больший риск ССЗ, в том числе развития кальцификации, вне зависимости от наличия МКН и продолжительности гемодиализа. У пациентов на ГД с СД фиброкальциноз клапанов сердца по данным Эхо-КГ и кальцификация артерий нижних конечностей поданным УЗДГ встречались чаще, чем в группе без СД, а при проведении ангиосканирования кальцификация диагностирована в одинаковом проценте случаев у обеих групп.

Вследствие воздействия различных механизмов у пациентов на ГД в целом отмечается активизация процессов неферментативного гликирования белков, что отражает статистически значимо более высокий уровень AGE с сопутствующим увеличением уровней циркулирующих RAGE, значимо ассоциированные с ССЗ вне зависимости от предсуществующего СД. Это подтверждает прогностическую роль AGE и RAGE у пациентов на ГД вне зависимости от причины ХБП в отношении сердечно-сосудистого риска [39]. При СД накопление активных форм кислорода приводит к активации AGE/RAGE. Активация передачи сигнала AGE/RAGE, в том числе, запускает кальцификацию сосудов in vitro и in vivo [40]. У пациентов с ХБП повышение процессов ОС является ключевой характеристикой уремического состояния, что в значительной степени ассоциировано с повышенной СК [41]. В нашей работе были получены статистически значимые корреляции уровня иПТГ с AGE в группе пациентов без СД, отражая четкую взаимосвязь данных процессов. При сравнении групп по показателям AGE и RAGE выявлены статистически значимые различия в группе пациентов с СД1 до и после сеанса ГД (уровень RAGE повышался после сеанса ГД, AGE снижался). В группе пациентов без СД по RAGE тенденция была сходной, но не достигала статистической значимости, возможно, ввиду меньшего объема выборки, со стороны AGE наблюдалось даже некоторое их повышение. При сравнении групп пациентов между собой статистически значимых различий получено не было, что может являться отражением того факта, что само по себе наличие тХБП и проведение ГД являются основными факторами, определяющими активность процессов ОС и формирования AGE. В 1-й группе нами выявлена отрицательная корреляция между фосфором и RAGE (r=-0;455; p=0,038). Гиперфосфатемия снижает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов и усиливает воспаление и сосудистый фиброз из-за нарушения баланса AGE/RAGE, снижает антиоксидантные эффекты. Диета с низким содержанием фосфатов, применение фосфат-биндеров и, в итоге, нормализация уровня фосфора приводят к улучшению сосудистой функции [42].

3-НТ — конечный продукт реакции между пероксинитритом и свободным тирозином или белками, содержащими тирозин по данным исследований, отражающий именно диабетические осложнения. Повышение его уровня ассоциировано с развитием атеросклероза [11]. В нашем исследовании более высокий уровень 3-НТ отмечался во 2-й группе после ГД (р=0,026), что отражает напряженность процессов ОС.

Ограничения исследования

Основными ограничениями нашего исследования выступают малые объемы выборок пациентов в группах, что могло сыграть роль в отсутствии четких связей между главными показателями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Терминальная стадия ХБП, как и сама процедура ГД, способствует формированию значимых метаболических нарушений, в том числе дезорганизации кальций-фосфорного и углеводного обмена. Для пациентов с СД характерны более низкие значения иПТГ исходно, как до, так и после процедуры ГД, что может отражать влияние хронической гипергликемии на функцию паратиреоцитов и способствовать более частому развитию ПОД с низким обменом. Для диагностики костных нарушений у пациентов на ГД, особенно при сочетании с нарушениями углеводного обмена, показано дополнительное проведение рентгенографии, так как частота компрессионных переломов может достигать 60%. Наличие СД и декомпенсация углеводного обмена у пациентов на ГД в значительной степени определяют больший риск ССЗ, в том числе внескелетной кальцификации клапанов и периферических крупных артерий, вне зависимости от наличия МКН и продолжительности ГД. При сравнении групп пациентов по ключевым гормонам, участвующим в регуляции углеводного обмена, статистически значимых различий получено не было, что может являться отражением того факта, что само по себе наличие тХБП и проведение ГД являются основными факторами, определяющими активность процессов ОС и формирования конечных продуктов гликирования. Требуются дальнейшие исследования на больших выборках пациентов, в том числе имеющих различные степени компенсации углеводного обмена, для уточнения выявленных ассоциаций.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Минздрава России (АААА-А20-120011790181-1).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Маганева И.С. — разработка концепции исследования, проведение обследования участникам исследования, сбор материала, анализ данных, написание текста статьи; Еремкина А.К. — анализ данных и литературы, написание текста статьи; Милютина А.П.— обработка материала, статистический анализ данных; Мартынов С.А. — разработка концепции исследования, проведение обследования участникам исследования, сбор материала, анализ данных; Северина А.С. — разработка концепции исследования, проведение обследования участникам исследования, сбор материала, анализ данных, написание текста статьи; Салимханов Р.Х. — сбор, анализ и интерпретация данных; Евлоева М.И. — сбор, анализ и интерпретация данных; Шамхалова М.Ш. — разработка концепции исследования, анализ данных, редактирование текста статьи; Шестакова М.В. — разработка концепции исследования, анализ данных, редактирование текста статьи; Мокрышева Н.Г. — разработка концепции исследования, анализ данных, редактирование текста статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты публикации, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Выражается благодарность всем пациентам, участвовавшим в данном исследовании, а также сотрудникам ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», участвовавшим в лечении и обследовании пациентов.