Анализ рисков летальности 337 991 пациента с сахарным диабетом, перенесшего COVID-19, за период 2020–2022 гг.: всероссийское ретроспективное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Пандемия коронавирусной инфекции внесла крайне негативный вклад в аспекты ведения пациентов с сахарным диабетом (СД), ставших «мишенью» вируса как в плане более тяжелого течения COVID-19, так и повышения риска осложнений и неблагоприятных исходов [1]. Мировые эпидемиологические исследования показывают, что СД является второй по распространенности сопутствующей патологией при COVID-19 [2].

На 31 августа 2022 г. в мире зарегистрировано более 602 млн подтвержденных случаев инфекции и 6,5 млн смертей от COVID-19. Показатели летальности, по данным общемировой официальной статистики, варьируют в зависимости от страны от 0,02% до 22,22% [3] и могут быть значимо выше (минимум на 35%) вследствие недоучета смертей, отнесенных к другим причинам [4]. В РФ на 31 августа 2022 г. зарегистрировано 19,5 млн подтвержденных случаев и 384 тыс. смертей, что соответствует 2% летальности вследствие COVID-19 [5].

С первых дней развития инфекции в марте 2020 г. и в течение последующих 2 лет борьбы с пандемией остается очевидным, что пациенты с СД относятся к одной из наиболее уязвимых групп риска при COVID-19 как в плане более тяжелого течения инфекции, так и повышения риска неблагоприятных исходов, в том числе риска смертности. По данным ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, летальность вследствие COVID-19 среди пациентов с СД в 7 раз выше, чем в общей популяции [6][7].

Мужской пол, пожилой возраст и худший гликемический контроль, по данным проведенных к настоящему времени исследований, являются факторами большей летальности от COVID-19 [8–11]. В то же время спорным остается вопрос о влиянии принимаемой в доинфекционный период антидиабетической терапии (АДТ) на исходы COVID-19 [12]. Так, в крупном анализе Khunti K. и соавт., включившем 2 851 465 пациентов с различной АДТ из базы данных (National Diabetes Audit), летальность была значимо выше в группе пациентов на инсулинотерапии, а снижение риска летальности было ассоциировано с приемом метформина и препаратов сульфонилмочевины (СМ) [13]. Однако данных о влиянии на исходы заболевания инновационных АДП — ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2) и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (арГПП-1) пока недостаточно.

Доказано, что клинически COVID-19 протекает тяжелее у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) и хронической болезнью почек (ХБП). Однако единого мнения о степени повышения риска летальности всвязи с данными заболеваниями не существует. Кроме того, противоречивы сведения о влиянии органопротективной терапии, блокирующей ренин-ангиотензиновую систему (РАС) — ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) — на риски исходов при COVID-19 [14].

Также на данный момент малочисленны исследования, подтверждающие протективное действие вакцинации против COVID-19 на уровень летальности в популяции пациентов с СД.

Комплексный анализ репрезентативной выборки пациентов с СД, перенесших COVID-19, позволит оценить наиболее значимые факторы риска, ассоциированные с летальным исходом, в данной группе риска, что определило цель нашего исследования.

ЦЕЛЬ

Целью исследования является анализ уровня летальности и факторов риска развития летального исхода вследствие COVID-19 у пациентов с СД в РФ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования и источники данных

Объект исследования — база данных Федерального регистра СД (ФРСД) (http://diaregistry.ru). ФРСД функционирует под эгидой ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с 1996 г., посредством которого осуществляется клинико-эпидемиологический мониторинг СД в РФ [15]. Данные регистра заполняются в режиме реального времени и охватывают все регионы РФ. Нами была проанализирована выборка, выгруженная из ФРСД 03.04.2022, содержащая в себе данные о более чем 337 тыс. пациентов с СД с зарегистрированным исходом COVID-19 (выздоровление/смерть).

С целью сбора сведений о перенесенном COVID-19 в онлайн-карту ФРСД с 20.03.2020 были введены дополнительные поля:

• «Был диагностирован COVID-19/вирусная пневмония»: да/нет;
• «COVID-19, подтвержденный лабораторно»: да/нет/диагностика не проводилась;
• «Исход заболевания»: выздоровление/смерть.

Дизайн исследования: ретроспективный анализ деперсонифицированных данных пациентов из ФРСД, перенесших COVID-19 с указанным исходом (смерть или выздоровление). Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Всего на 03 апреля 2022 г. в ФРСД было зарегистрировано 4 885 174 пациента с СД. В анализ исходов COVID-19 включены все пациенты с указанием перенесенного COVID-19 и его клинического исхода — 337 991 пациент, из них 15 712 пациентов (4,6%) с СД 1 типа (СД1) и 322 279 (95,4%) — с СД 2 типа (СД2). Исследуемые исходы: смерть вследствие COVID-19 и выздоровление. Данные об исходах были получены из графы «Исход заболевания». Летальный исход был зарегистрирован у 57 789 пациентов (17,1%), 280 202 пациента (82,9%) выздоровели.

Лабораторные и инструментальные данные, сведения об АДТ у пациентов, включенных в анализ, оценивались по данным последнего визита перед манифестацией COVID-19. Лабораторное подтверждение COVID-19 репортировано у 279 731 пациента (82,8%), 17,2% пациентов включены в анализ перенесших COVID-19 без подтверждения лабораторной диагностики (отрицательный тест/или диагностика не проводилась), так как у них были указаны данные о наличии типичной вирусной пневмонии.

Целью исследования являлся анализ ассоциаций демографических, антропологических, лабораторных, клинических характеристик, АДТ, принимаемой до развития COVID-19 (при СД2), и вакцинации против COVID-19 с риском развития летального исхода.

Летальность (%) рассчитывалась как отношение смертей (n, абсолютная частота) к общему количеству пациентов с СД1 и СД2 с перенесенным COVID-19 (N, абсолютная частота):

Летальность = (n / N) × 100%.

Ковариаты и факторы

Количественные признаки включали в себя возраст, длительность СД, уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c), индекс массы тела (ИМТ). Возраст пациентов и продолжительность СД были рассчитаны на дату выгрузки 03 апреля 2022 г. Качественные факторы: пол, АССЗ, ХБП, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, кома, кетоацидоз, гипогликемии, нейропатия, ретинопатия, синдром диабетической стопы (СДС), онкологическое заболевание, остеопороз, анемия, прием иАПФ/БРА, антиагреганты, антианемические препараты, наличие вакцинации против COVID-19, вид АДТ до COVID-19 при СД2 (инсулин, метформин, СМ, иДПП-4, иНГЛТ2, арГПП-1). Также был проанализирован факт наличия инвалидности вследствие СД.

АССЗ фиксировались по отметке в соответствующем поле регистра о наличии таких осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт и ишемическая болезнь сердца. Наличие ХБП фиксировали по отметке об осложнении в соответствующем поле регистра и по данным лабораторных показателей, соответствующих наличию осложнения, согласно «Алгоритмам специализированной помощи, 2021» [16]: соотношение альбумин/креатинин утренней мочи ≥3 мг/ммоль (30 мг/г), альбуминурия ≥30 мг/сут (20 мг/л), протеинурия ≥0,2 г/л (0,3 г/сут) и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м² по стандартной формуле CKD-EPI. Дислипидемию определяли как уровень общего холестерина >4,5 ммоль/л и/или триглицеридов >1,7 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >1,8 ммоль/л (1,4 ммоль/л при наличии АССЗ/ХБП) или факт приема гиполипидемической терапии, а также при отметке о наличии в соответствующем поле. АГ определяли при систолическом артериальном давлении (САД) ≥140 мм рт.ст., или диастолическом (ДАД) ≥90 мм рт.ст., или приеме антигипертензивной терапии, или при отметке в соответствующем поле.

Этический комитет

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Эндокринологического научного центра, Москва, Россия, 30 апреля 2020 г., протокол №6.

Ограничения исследования

Исследование имеет ряд объективных ограничений, присущих анализам, основанным на данных регистров, которые могли повлиять на исходы COVID-19, а именно: лечение COVID-19 осуществлялось в различных медицинских учреждениях РФ, использующих различные протоколы лечения и имеющих различное лекарственное обеспечение. В регистре отсутствуют точные сведения о виде лечения (амбулаторное/стационарное) и методах терапии COVID-19.

В исследование были включены пациенты не только с лабораторно подтвержденным COVID-19 (у 82,8%), но и также указанием об отсутствии лабораторной диагностики (1,8%) и ее отрицательном результате (15,4%), что не позволяет исключить COVID-19-генез репортированной вирусной пневмонии — такие пациенты включены как случаи с высоковероятным COVID-19.

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился в программных пакетах Statistica 13.0 (Tibco, США), SPSS 26 (IBM, США) и в среде R (версия 3.6.3). Описательная статистика была представлена медианами и первым, третьим квартилями (Mediana [Q₁; Q₃]) для количественных признаков, абсолютными и относительными частотами — для качественных.

Сравнение двух независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Манна–Уитни (U-тест). Частоты качественных признаков сравнивались между собой с помощью критерия Хи-квадрат (χ²) и критерия Фишера.

Кроме того, некоторые количественные признаки (возраст, HbA_1c, ИМТ, длительность СД) были представлены в виде бинарных факторов путем деления их на 2 группы относительно следующих отрезных точек: возраст — ≥ и <65 лет, HbA_1c — ≥ и <7%, ИМТ — ≥ и <30 кг/м², длительность СД — ≥ и <10 лет.

Ассоциации между анализируемыми признаками и риском летального исхода вследствие COVID-19 представлены в значениях отношения шансов (OШ) и их 95% доверительных интервалов (ДИ). OШ>1 — повышение риска летального исхода, а значение <1 — снижение. С учетом множества предикторов выполнялась коррекция ОШ на признаки, показавшие статистически значимые различия между анализируемыми группами.

1. На первом этапе выполнялось вычисление ОШ для каждого потенциального фактора риска.
2. На втором этапе с целью отбора совокупности наиболее значимых факторов, ассоциированных с летальным исходом COVID-19, был выполнен пошаговый логистический регрессионный анализ. Данный метод на 1 шаге включает все анализируемые предикторы, далее исключались предикторы с наименьшим статистическим влиянием на определяемый исход. В результате работы алгоритма на последнем шаге остается значимая совокупность предикторов.

Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. С учетом множественных сравнений показателей проводился перерасчет критического уровня значимости (Р₀) статистических результатов с учетом поправки Бонферрони. Значения р в диапазоне от критического до 0,05 описаны как индикаторы статистической тенденции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 337 991 пациент с СД1 и СД2 из 85 субъектов РФ, в том числе 107 509 (32%) мужчин и 230 482 (68%) женщины. Медиана возраста составила 66 лет.

В общей группе СД летальность вследствие COVID-19 составила 17,1%, в том числе при СД1 — 8,8% (1386 из 15 712), выздоровели 91,2% пациентов (14 326 из 15 712); при СД2 — 17,5% (56 403 из 322 279), выздоровели 82,5% (265 876 из 322 279). Клиническая характеристика пациентов в зависимости от исхода заболевания представлена для пациентов с СД1 — в табл. 1, с СД2 — в табл. 2.

Сравнительный анализ показал, что пациенты с СД1 с летальным исходом в отличие от группы выздоровевших были с большей длительностью СД, более старшего возраста, с бóльшим ИМТ, чаще имели в анамнезе такие заболевания и осложнения, как АССЗ, ХБП, АГ, нейропатию, СДС, ретинопатию и анемию. Межгрупповые различия были статистически значимы. Группа пациентов с летальным исходом COVID-19 была статистически значимо чаще представлена пациентами, имеющими инвалидность и принимающими антиагреганты, антианемические препараты и терапию БРА (что отражает факт большей частоты АССЗ и ХБП в данной группе).

При этом в группе выздоровевших была значительно выше доля пациентов с проведенной вакцинацией против COVID-19, что указывает на протективное влияние данного фактора.

При СД2 отмечались аналогичные различия, как при СД1. Помимо этого, при СД2 в группе летального исхода были статистически значимо хуже показатели контроля углеводного обмена (уровень HbA_1c, бóльшая частота диабетической комы и кетоацидоза в анамнезе), выше частота онкологии в анамнезе и больше лиц мужского пола по сравнению с выздоровевшими пациентами. Отдельного внимания заслуживают данные частоты использования органопротективной терапии: при относительно сопоставимом количестве пациентов с АССЗ и ХБП в обеих группах в группе летального исхода значимо меньшее количество пациентов принимали иАПФ/БРА в целом, и особенно их было меньше в целевой группе, имеющей прямые показания к данной терапии в связи с наличием поражения органов-мишеней ХБП/АССЗ.

Значимые различия отмечались и в плане АДТ: в группе выздоровевших пациентов в составе АДТ до инфекции чаще использовались метформин, иДПП-4, иНГЛТ2 и арГПП-1, в группе умерших пациенты с СД2 чаще исходно находились на инсулинотерапии и принимали препараты СМ.

Анализ предикторов летального исхода COVID-19

Анализ включал 2 этапа: однофакторный анализ — расчет показателей ОШ риска летального исхода для каждого отдельного фактора; многофакторный анализ — выделение совокупности наиболее значимых предикторов посредством обратной пошаговой логистической регрессии с исключением менее значимых признаков.

Однофакторный анализ показателей ОШ риска летальности

При СД1 было проанализировано 25 факторов, из них показали статистически значимую ассоциацию с риском летального исхода 7 факторов (табл. 3); при СД2 проанализирован 31 фактор, из них статистически значимая ассоциация выявлена у 13 факторов (табл. 4).

Многофакторный анализ: выделение совокупности факторов, значимо ассоциированных с летальным исходом COVID-19

На втором этапе оценки вероятности рисков был выполнен многофакторный пошаговый логистический регрессионный анализ, в результате которого были определены совокупности наиболее значимых предикторов летального исхода COVID-19.

В перечень анализируемых предикторов были включены все исследованные факторы: при СД1 — 25 факторов, для СД2 — включено на 6 факторов больше вследствие различных вариантов АДТ при данном типе СД — 31 фактор.

При СД1 в итоговую совокупность вошло 3 значимых предиктора риска — возраст старше 65 лет, наличие АГ и СДС в анамнезе, которые статистически значимо ассоциировали с летальным исходом COVID-19 (ОШ>1), т.е. являлись факторами риска. Вакцинация обладала отрицательной ассоциацией (ОШ<1), тем самым являясь протективным фактором (рис. 2).

При СД2 в итоговую совокупность наиболее значимых предикторов вошли 9 факторов риска: мужской пол, длительность СД≥10 лет, возраст ≥65 лет, ИМТ≥30 кг/м², наличие АССЗ/ХБП и комы в анамнезе, наличие инвалидности, среди АДТ инсулинотерапия и препараты СМ были ассоциированы с повышением риска летального исхода COVID-19. Вакцинация, терапия иДПП-4 и иНГЛТ2 являлись факторами снижения риска летального исхода при СД2 (рис. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании были проанализированы данные 337 991 пациента с СД: летальность составила 17,1%: при СД1 — 8,8%, при СД2 — 17,5%, что значимо выше средних показателей летальности вследствие COVID-19 в общей популяции РФ, составляющей 2% (в 4,4 раза при СД1 и в 8,8 раза при СД2) [5]. Таким образом, пациенты с СД относятся к группе высокого риска смертности вследствие кумуляции различных факторов, ассоциированных с данной патологией, что обусловливает актуальность исследований по оценке предикторов развития летального исхода с целью оптимизации тактики ведения данной когорты пациентов.

В результате многофакторного анализа, направленного на поэтапный отбор признаков, ассоциированных с летальным исходом, были установлены наиболее значимые предикторы, характеризующие группу риска смертности: 3 фактора при СД1 (возраст ≥65 лет, наличие СДС и АГ в анамнезе) и 9 факторов при СД2 — возраст ≥65 лет, мужской пол, длительность СД≥10 лет, ИМТ≥30 кг/м², наличие в анамнезе диабетических осложнений: кома и АССЗ/ХБП, инвалидность, а также вид АДТ в период, предшествующий развитию инфекции. Обращает внимание значимо большее количество факторов риска у пациентов с СД2, что может свидетельствовать о большей тяжести данной группы в плане коморбидности и множественного сочетания неблагоприятных факторов, ведущих к более высокому риску летальности.

Общим фактором риска при обоих типах СД являлся старший возраст, повышая риск летального исхода в 4 раза при СД1, в 2,3 раза — при СД2, что согласуется с результатами большинства исследований [10][17–19], выполненных в различные периоды в течение пандемии (первая, вторая волна и т.д.), что говорит о независимом влиянии данного фактора от штамма COVID-19 и накопленного опыта лечения. Так, в одном из последних крупных метаанализов Kastora S. и соавт. было продемонстрировано увеличение риска летального исхода в возрастной группе старше 65 лет при СД1 и СД2 в 3,3 раза [20].

В нашем исследовании мужской пол являлся фактором риска только у пациентов с СД2, однако нельзя исключить, что отсутствие значимости этого признака при СД1 связано с меньшим количеством пациентов в группе, поскольку при однофакторном анализе у пациентов с СД1 мужской пол увеличивал риск летального исхода в 1,3 раза. По данным многочисленных исследований, несмотря на сопоставимость частоты инфицирования и диапазона возрастных групп между полами, мужской пол рассматривается в качестве общепопуляционного фактора риска [21][22]. В настоящее время существует несколько гипотез, объясняющих гендерные различия летальности. Первая гипотеза заключается в предположении, что одна из двух Х-хромосом у женщин обеспечивает более сильный иммунитет; вторая — эстрогены в большей степени защищают от COVID-19, чем тестостерон; третья — рецепторы АПФ2 у мужчин могут быть более чувствительны к вирусу SARS-CоV-2 вследствие неких конформационных отличий [23], однако ни одна из гипотез пока не получила убедительного подтверждения.

Другим немодифицируемым фактором риска летальности при СД2 являлась большая длительность диабета (более 10 лет), что, по всей видимости, является косвенным отражением большей длительности воздействия гипергликемии и, соответственно, большей тяжести этих пациентов в связи с большей частотой осложнений, развивающихся со временем.

Тем не менее, влияние неудовлетворительного контроля углеводного обмена на риски летальности вследствие COVID-19 является одним из наиболее дискутабельных вопросов, в отношении которого взгляды менялись по мере накопленного опыта. В исследованиях 2020 г. повышение уровня HbA_1c и гликемии рассматривалось в качестве одного из наиболее значимых факторов тяжелого течения COVID-19, большей длительности госпитализации, потребности в ОРИТ и риска летального исхода [9][24]. Так, Zhu L. и соавт. продемонстрировали, что летальность статистически значимо выше при уровне гликемии, стабильно превышающем 10 ммоль/л, по сравнению с диапазоном гликемии в пределах удовлетворительного контроля (от 3,9 до10,0 ммоль/л) [24]. Популяционное исследование в Англии (n=7466) выявило увеличение летальности в 1,23 раза у пациентов с HbA_1c>7,5% и в 1,62 раза у пациентов с HbA_1c>10% [9]. Однако при дальнейшем изучении данные оказались не столь однозначны, и в ряде работ уровень HbA_1c не показал значимой ассоциации с риском летального исхода [19][25][26]. В частности, это может быть связано с многофакторностью поражения при COVID-19, на фоне которого влияние гликемического контроля может нивелироваться. В нашем первом анализе факторов риска летальности у пациентов с СД2, 2020 г. (n=400) не было выявлено статистически значимого влияния уровня HbA_1c на риск смерти по ОШ, при этом в группе пациентов сHbA_1c>7% уровень летальности был значимо выше: 12,1% против 6,0% [7]. В настоящем анализе при значительном увеличении выборки пациентов, что повысило статистическую мощность исследования, HbA_1c≥7% увеличивал риск летального исхода в1,2 раза у пациентов с СД2, но не с СД1. Тем не менее в ряде работ 2022 г. продемонстрировано значимое влияние HbA_1c на увеличение риска летальности: в метаанализе Kastora S  и соавт. — в 2,8 раза [20], в исследовании Alhakak А. и соавт. — в 9,7 раза [27]. По всей видимости, влияние HbA_1c как интегрального показателя гликемического контроля во многом зависит от конкретных условий проведения исследования, факторов формирования выборки и т.д. Так, в нашем анализе данных регистра расчеты проводились для пациентов с указанным параметром уровня HbA_1c от последнего визита в интервале до 6 мес перед инфекцией, что, учитывая возможность изменения показателя, могло повлиять на полученные результаты и является ограничением нашего анализа.

Еще одним важным метаболическим параметром, который рассматривается в качестве неблагоприятного фактора при COVID-19, является наличие ожирения, показавшего повышение риска тяжести течения и летальности в ряде ранних работ. В нашем исследовании наличие ожирения (ИМТ>30 кг/м²) ассоциировалось с повышенным риском летального исхода (ОШ=1,50; 95% ДИ 1,30–1,73; р<0,001) при СД2 и не показало статистической значимости при СД1 (ОШ=1,94; р=0,08). Следует отметить, что, несмотря на патогенетическую связь ожирения с рисками сердечно-сосудистых осложнений и, соответственно, риском смерти, патологическое влияние ожирения на исходы COVID-19 не подтвердилось в большинстве последних исследований [18][28][29]. Это позволяет предположить, что, хотя ожирение и ассоциировано с более тяжелым течением COVID-19, как это ни парадоксально, данные взаимосвязи не всегда реализуются в повышение риска смерти, поскольку являются одним из множества факторов.

В связи с актуальностью позиционирования групп наиболее высокого риска среди пациентов с СД мы выполнили анализ в зависимости от наличия в анамнезе классических эквивалентов повышения риска смертности — АССЗ и ХБП. Аналогично нашему предыдущему анализу 227 тыс. пациентов, показавшему повышение риска при СД1 в 1,4 раза при наличии АССЗ и в 1,3 раза при ХБП [6], в данном исследовании отмечалось большее количество пациентов, имеющих АССЗ или ХБП в группе умерших по сравнению с выздоровевшими при СД1, однако в группе СД2 доля пациентов с АССЗ/ХБП среди умерших была меньше, что могло быть связано с большой гетерогенностью пациентов с АССЗ/ХБП, в большей степени проявляющейся при СД2. Поэтому мы провели дополнительный анализ групп с АССЗ/ХБП, принимающих и не принимающих блокаторы РАС, чтобы оценить риск смертности в адресной когорте пациентов, получающих органопротективную терапию при данной патологии. После коррекции факта приема органопротективной терапии на факторы, по которым отмечались достоверные различия между группами, было показано, что прием иАПФ или БРА при наличии АССЗ или ХБП у пациентов с СД1 снижает риск летального исхода на 30%, у пациентов с СД2 — на 4%, однако данное снижение не достигло статистической значимости (ОШ=0,70; 95% ДИ 0,40–1,23; р=0,211; ОШ=0,96; 95% ДИ 0,86–1,07; р=0,502 соответственно). Среди других осложнений с повышением риска летальности ассоциировалось наличие диабетической комы в анамнезе (при СД2) и СДС (при СД1), что является отражением большей соматической тяжести и, вероятно, худшего долгосрочного гликемического контроля в анамнезе, приведшего к развитию осложнений и повышению риска смертности у данной когорты пациентов.

Особое внимание следует уделить результатам анализа летальности больных с СД2 в зависимости от АДТ, предшествовавшей развитию инфекции. Нами выявлено, что более высокий риск летальности отмечался у пациентов на инсулинотерапии (ОШ=1,45; 95% ДИ 1,20–1,75; р<0,001) и препаратах СМ (ОШ=1,23; 95% ДИ 1,07–1,41; р=0,003), напротив, риск летальности был статистически значимо ниже у пациентов, получавших иДПП-4 (ОШ=0,71; 95% ДИ 0,58–0,88; р=0,001) и иНГЛТ2 (ОШ=0,69; 95% ДИ 0,53–0,90; р=0,006).

Риск летальности у пациентов с СД2 в нашем исследовании, получающих инсулинотерапию, оказался в 1,45 раза выше по сравнению с пациентами, не принимающими инсулин. Данный результат согласовывается с мировыми данными. Так, согласно метаанализам Wang W. и соавт., Nguyen N. и соавт., пациенты на инсулинотерапии имели риск летального исхода в 1,7 и 2,6 раза выше, чем пациенты без инсулина (ОШ=2,59; 95% ДИ 1,66–4,05; ОШ=1,70; 95% ДИ 1,33–2,19 соответственно) [30][ 31]. Аналогичный результат был также продемонстрирован в ряде исследований Kastora S. и соавт., Smati S. и соавт., Yeh H.C. и соавт., Khunti K. и соавт. [13][20][32][33]. Мы предлагаем с осторожностью интерпретировать данные результаты. Более высокая летальность при СД2 на инсулинотерапии связана не с инсулином как таковым, а, вероятно, с большей тяжестью и коморбидностью данной группы пациентов. Это может быть связано с худшим контролем гликемии у таких больных, большей длительностью СД и большей тяжестью его течения за счет коморбидного состояния (сердечно-сосудистого и почечного). Так, метаанализ, проведенный Yang и соавт., продемонстрировал, что у пациентов с СД2, получавших инсулинотерапию, было гораздо больше сопутствующих заболеваний, чем без инсулина [34]. Частота АССЗ, высокого АД и ХБП составила 32, 81 и 68% у лиц, применяющих инсулин, по сравнению с 21, 73 и 51% у лиц, не применяющих инсулин (p<0,001 соответственно). Однако необходимо отметить, что во всех приведенных исследованиях (как и в нашем) инсулин уже применялся до развития острой респираторной инфекции. При обсуждении влияния инсулина на риски смертности этот факт имеет принципиальное значение. Так, у пациентов с СД, ранее не применявших препараты инсулина, перевод с пероральных АДП на инсулинотерапию в остром периоде тяжелого течения COVID-19, напротив, рассматривается в качестве фактора, улучшающего прогноз пациентов [35].

Другим терапевтическим фактором риска в нашем исследовании были препараты СМ, однако столь же однозначного мнения, как при инсулинотерапии, в отношении препаратов СМ нет. Так, анализ Luk и соавт. [36], согласно которому прием СМ повышает риск неблагоприятного исхода, подтверждает данные, полученные нами. Согласно данным других исследований, препараты СМ не ассоциированы с летальным исходом COVID-19 [31][37][38]. В анализе Khunti К. и соавт. [13], в частности, отмечалось снижение риска летальности на терапии препаратами СМ.

Протективное влияние терапии метформином подтверждается результатами множества исследований [33][38][39]. В нашем исследовании у пациентов, принимающих метформин, наблюдалось снижение риска летального исхода на 7%, однако снижение не достигало статистической значимости. Факт снижения риска смертности больных СД с хроническими респираторными заболеваниями, длительно принимающих метформин, был выявлен в масштабном исследовании Mendy А. и соавт. ещедо пандемии COVID-19 [40]. Кроме того, было опубликовано исследование, посвященное наблюдению за находящимися в ОРИТ пациентами с СД2. В результате было установлено, что прием метформина за 3 мес до заболевания коронавирусной инфекцией снижает летальность на 17–20% [41]. Теоретическое обоснование защитных свойств метформина при коронавирусной инфекции заключается в способности метформина фосфорилировать АПФ2-рецептор вируса SARS-CoV-2. В результате происходит изменение его конформационных свойств и снижение связывания с коронавирусом [42]. Возможно, именно этот механизм позволяет защитить клетки от избыточного вторжения коронавируса и обеспечивает протективное действие метформина.

В нашем исследовании препараты иДПП-4 и иНГЛТ2 снижали риск летального исхода вследствие COVID-19. Относительно иДПП-4 мировые данные оказались противоречивы. К настоящему времени получено множество свидетельств кардиоваскулярной безопасности терапии иДПП-4 [43] и снижения рисков сердечно-сосудистых исходов на терапии иНГЛТ2 [44]. Снижение риска летального исхода у пациентов, принимающих препараты иДПП-4, было продемонстрировано в метаанализе Chen Y. и соавт. (ОШ=0,88; 95% ДИ 0,78–1,00) [39]. Однако, согласно метаанализу Nguyen N. и соавт., препараты иДПП-4 повышали риск госпитальной летальности вследствие COVID-19 (ОШ=1,23; 95% ДИ 1,07–1,42) [31]. В отношении препаратов иНГЛТ2 результаты обоих приведенных выше метаанализов согласуются. Факт приема иНГЛТ2 ассоциирован со снижением риска летального исхода в 1,7 и 1,2 раза (ОШ=0,60, 95% ДИ 0,40–0,88; ОШ=0,82, 95% ДИ 0,76–0,88) [31][39]. Развитие защитного действия иНГЛТ2 при COVID-19 связывают с множественными плейотропными свойствами, включающими противовоспалительное действие, профилактику тромбозов путем снижения активации тромбоцитов и уменьшения выраженности окислительного стресса, улучшения функции миокарда, эндотелия, доставки кислорода к тканям. Кроме того, миокардит, связанный с COVID-19, и цитокиновый шторм могут способствовать развитию сердечной недостаточности. Таким образом, снижая риск развития сердечной недостаточности, иНГЛТ2 могут оказывать непосредственный эффект на снижение риска смертности при коронавирусной инфекции [45–48].

Протективным фактором летального исхода при обоих типах СД в нашем исследовании была вакцинация против COVID-19, которая снижала риск смертности на 84% при СД1 и 78% — при СД2. Аналогичный результат был получен в исследовании Dispinseri S. и соавт. [49]. Защитный эффект нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 был подтвержден в общей популяции, включавшей пациентов с СД (ОШ=0,28; 95% ДИ 0,08–0,98; p=0,046). Однако в результатах данного исследования не указано, были ли антитела результатом вакцинации или перенесенного ранее COVID-19. Убедительные статистические данные протективного влияния вакцинации были представлены Управлением национальной статистики Великобритании, продемонстрировавшим, что стандартизированный по возрасту уровень смертности от COVID-19 среди непривитых людей в 32 раза выше, чем среди тех, кто получил полную дозу вакцины (849,7 случая против 26,2 на 100 000 человеко-лет соответственно) [50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при ретроспективном анализе 337 991 пациента с СД и перенесенной коронавирусной инфекцией нами были установлены совокупности независимых предикторов летальности вследствие COVID-19 при СД1 и СД2. Общим фактором риска летального исхода при СД1 и СД2 был возраст ≥65 лет; при СД1 — наличие АГ и СДС в анамнезе. При СД2 факторами риска являлись мужской пол, длительность СД≥10 лет, ИМТ≥30 кг/м², наличие инвалидности, АССЗ/ХБП и диабетической комы в анамнезе. Выраженные различия в рисках летального исхода отмечались при СД2 в зависимости от характера предшествовавшей развитию инфекции АДТ: терапия инсулином и СМ ассоциировались с повышением, иДПП-4 и иНГЛТ2 — со снижением риска летальности. Вакцинация в 5 раз снижала риск летального исхода вследствие COVID-19 при обоих типах СД.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование оценки исходов COVID-19 у пациентов СД выполнено в рамках государственного задания Минздрава России, НИОКТР № 122012100183-1.

Конфликт интересов. Исаков М.А. является также сотрудником ЗАО «Астон Консалтинг», обеспечивающего техническое сопровождение ФРСД в онлайн-формате (компания ЗАО «Астон Консалтинг» не являлась спонсором исследования, не принимала участия в анализе данных, их интерпретации и подготовке статьи, не состояла в финансовых отношениях с другими членами авторского коллектива).

Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мокрышева Н.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение в рукопись существенных правок; Шестакова М.В. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, написание статьи; Викулова О.К. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, написание статьи; Елфимова А.Р. — анализ и интерпретация данных, написание статьи; Исаков М.А. — выгрузка данных, подготовка статистических таблиц и анализ данных; Гинс Н.А. — анализ данных, написание статьи; Девяткин А.А. — анализ данных, подготовка графических материалов для статьи; Дедов И.И. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение в рукопись финальной правки. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность главным внештатным специалистам, врачам, медсестрам и другим медицинским специалистам, обеспечивающим активный ввод сведений в базу данных ФРСД, а также всем врачам, которые лечат пациентов с новой коронавирусной инфекцией и успешно борются с пандемией.