Ассоциация потребления холестерина в рационе питания с риском фатальных сердечно-сосудистых событий у лиц с наличием сахарного диабета 2 типа

ВВЕДЕНИЕ

Холестерин (ХЛС) является распространенным веществом в рационе человека, который обеспечивает около 30% потребности организма (70% синтезируется в печени). Основными источниками ХЛС являются мясные продукты и яйца [1].

Результаты проведенных метаанализов возможной связи ХЛС, поступающего с пищей, с риском фатального исхода от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) к настоящему моменту не дают однозначного ответа. Такое положение может быть связано с неоднородностью доступных исследований, трудностями в проведении и интерпретации данных, направленных на выявление независимого влияния ХЛС в составе рациона на риск ССЗ, а также с недостаточным объемом данных. К этому можно добавить отсутствие четких данных о связи уровня потребления ХЛС пищи с концентрацией ХЛС крови [1–4]. Другими факторами, которые могут влиять на результаты, могут быть этническая принадлежность и образ жизни, связанные с различными уровнями потребления ХЛС [5].

Исследования по этой теме продолжаются. Было показано наличие значимой связи ХЛС, поступающего с пищей, с риском ССЗ в двух больших исследованиях популяции США [6][7]. В большинстве работ, помимо оценки связи ХЛС пищи с риском смерти, авторы рассматривали и возможную связь потребления населением продуктов, богатых ХЛС, в том числе яиц.

ЦЕЛЬ

Целью нашего исследования было изучение ассоциации ХЛС рациона питания с риском фатального сердечно-сосудистого исхода у лиц с наличием сахарного диабета 2 типа (СД2), а также с потреблением яиц и мясных продуктов населения г. Новосибирска.

МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Работа выполнена на материале российской ветви международного исследования HAPIEЕ: «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе». Объектом исследования HAPIEЕ явилась представительная популяционная выборка жителей 45–69 лет двух административных районов г. Новосибирска, типичных как для Новосибирска, так и для других крупных промышленных городов Сибири. Период наблюдения за когортой длился с 2003–2005 гг. по 31 декабря 2018 г. и составил в среднем 12,8 года (min — 1,1; max — 16,0 года).

Изучаемая выборка

Выборка была сформирована на основе избирательных списков с использованием таблиц случайных чисел. Общий объем выборки из генеральной совокупности определен протоколом проекта HAPIEE. С 2003 по 2005 г. сотрудниками НИИ терапии СО РАМН (с 2017 г. — НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН) проведено обследование 9360 мужчин и женщин в указанном возрасте (принципиальные исследователи Новосибирского центра — акад. Ю.П. Никитин, проф. С.К. Малютина). Отклик составил 61% [8]. Из 9360 обследованных СД2 был у 982 человек. Исключены из настоящего анализа лица с СД2, имевшие в анамнезе на момент базового обследования нефатальный инфаркт миокарда и/или мозговой инсульт, — 139 человек, лица, у которых за наблюдаемый период причиной смерти явились не ССЗ, — 123 человека, а также 39 человек, о которых не получено информации за период наблюдения — всего 301 человек. Таким образом, в анализ включены данные базового обследования 681 человека с СД2 (284 мужчины, 397 женщин). Фатальные случаи, произошедшие за наблюдаемый период, были идентифицированы путем комбинации нескольких источников информации. Проводили выкопировку данных из «Медицинских свидетельств о смерти», полученных в Отделе регистрации актов гражданского состояния о смерти по г. Новосибирску (загс). Также собирали информацию о фатальных событиях при проведении повторных скринингов в 2006–2008 гг. и 2015–2017 гг. и двух почтовых опросов. Причины сердечно-сосудистой смерти были установлены в соответствии с кодами Международной классификации болезней 10-го пересмотра — I (0–99). За период наблюдения фатальный исход от ССЗ имел место у 207 человек (107 мужчин и 100 женщин). Всем участникам проекта на базовом скрининге проведено обследование, которое включало антропометрические измерения (рост, вес, расчет индекса массы тела (ИМТ)), сбор информации с помощью структурированного вопросника проекта HAPIEЕ о наличии СД2, о наличии артериальной гипертензии (АГ), уровне образования, семейном положении, статусе курения, физической активности [9]. Для оценки фактического питания использовали адаптированный вопросник по определению частоты потребления пищевых продуктов [10]. В анкету были включены 147 продуктов. Питание оценивали за предшествующие 3 мес при ответе на 9 вопросов по частоте потребления порции определенного продукта — от «никогда или реже одного раза в месяц» до «до шести и более раз в день», опрос проводил подготовленный интервьюер, данные по питанию были получены у 678 участников.

Дизайн исследования

1. Кросс-секционное одномоментное исследование с 2003 по 2005 гг.: формирование когорты участников обследования с наличием СД2; анализ данных структурированных вопросников проекта HAPIEE, антропометрическое исследование, биохимический анализ крови.
2. Одноцентровое наблюдательное когортное проспективное исследование с 2003– 2005 по декабрь 2018 гг.: регистрация «конечных точек» о фатальных событиях.

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета прикладных программ SPSS v.13.0. Оценку нормальности распределения количественных признаков проводили с использованием теста Колмогорова–Смирнова. По результатам проверки для сравнения двух независимых групп использовали непараметрический критерий Манна–Уитни U. Данные представлены в виде медианы и квартилей – Me [Q25; Q75]. Оценка отношения рисков (HR) проведена с использованием модели регрессии Кокса с учетом влияющих факторов: тертили потребления исследованных компонентов питания, пол, возраст, энергетическая ценность (ЭЦ) питания, ИМТ, уровень образования (ниже среднего, среднее, высшее), семейное положение (одинокий/живет с партнером), курение (курит/не курит), АГ, физическая активность (количество часов занятия спортом в неделю). Критический уровень статистической значимости различий принимался при p<0,05.

Этическая экспертиза

Данное исследование одобрено этическим комитетом НИИ терапии и профилактической медицины — филиал ИЦиГ СО РАН (протокол № 118а от 17.12 2018). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследованной когорте населения г. Новосибирска с наличием СД2 потребление ХЛС в рационе питания было выше нормы и составило 372 мг/день (рекомендовано 300 мг/день [11]). Уровень липидов крови был выше нормы: общий холестерин крови (ОХС) — 262 мг/дл (норма <200 мг/дл), триглицеридов крови (ТГ) — 207 мг/дл (норма — <150 мг/дл), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) крови — 112 мг/дл (норма для лиц с СД среднего риска <100,5 мг/дл) [12]. При сравнении группы лиц с/без фатального сердечно-сосудистого исхода у пациентов с фатальным исходом средний возраст был на 4 года выше, ЭЦ питания на 121 ккал ниже, а ИМТ значимо не различался. Потребление всех мясных продуктов в расчете на 1000 ккал ЭЦ питания, а также отдельно красного мяса (говядины, свинины, баранины) и курицы значимо не различалось между группами с фатальным исходом и без. Потребление куриных яиц было значимо выше в группе с фатальным исходом. Также в этой группе потребление как ХЛС всех продуктов питания в расчете на 1000 ккал, так и ХЛС из яиц на 1000 ккал было значимо выше. Показатели липидов крови у лиц с фатальным исходом, по сравнению с группой без фатального исхода, значимо не различались, за исключением ТГ — у лиц с фатальным исходом имело место более низкое значение. Доли (%) вклада белков, жиров и углеводов в рацион питания в обеих группах населения не различались, можно отметить, что питание в обеих группах отличалось от рекомендованных показателей — повышенное потребление жиров и пониженное потребление углеводов (табл. 1).

Было установлено, что при разделении на тертили потребления ХЛС/1000 ккал у лиц в третьем тертиле, по сравнению с первым, наблюдалось значимо более высокое потребление яиц — в 5,7 раза (менее 1 яйца vs ≈5 штук в неделю, р<0,001), а также мясных продуктов на 34% (р<0,001). Важно отметить, что уровень липидов крови — ОХС, ТГ, ЛПВП и ЛПНП значимо не различался между лицами в 1 тертиле потребления ХЛС пищи и в 3 тертиле. В рационе питания в 3 тертиле потребления ХЛС/1000 ккал отмечались более низкая доля потребления углеводов и более высокая доля потребления белков и жиров (табл. 2).

При разделении на тертили потребления куриных яиц/1000 ккал в 3 тертиле количество потребляемых яиц было в разы выше по сравнению с 1 тертилем, при этом потребление мясных продуктов между группами значимо не различалось. Величина потребления ХЛС пищи также была значимо выше в 3 тертиле по сравнению с минимальным тертилем, показатели липидов крови значимо не различались. Вклад общих углеводов в рацион питания в 3 тертиле потребления куриных яиц/1000 ккал не различался при сравнении с 1 тертилем. Доля (%) белков и жиров между 1 и 3 тертилями не различалась (табл. 3).

В тертилях потребления мясных продуктов/1000 ккал: величина потребляемого ХЛС в пище была выше в 3 тертиле в сравнении с 1 тертилем; количество потребляемых яиц в 1 и 3 тертилях было равным. Показатели липидов крови не различались в изучаемых тертилях потребления мясных продуктов. В 3 тертиле, по сравнению с 1 тертилем, отмечались более низкая доля потребления углеводов и более высокая доля потребления белков и жиров (табл. 4).

Анализ связи потребления ХЛС/1000 ккал в составе рациона питания с риском фатального исхода от ССЗ проведен с использованием модели регрессии Кокса при учете влияющих факторов (табл. 5). Было установлено, что высокое потребление ХЛС в 3 тертиле по сравнению с 1 тертилем было связано с повышением риска сердечно-сосудистой смерти на 56%, р=0,009.

Был проведен также анализ связи потребления продуктов с высоким содержанием ХЛС — куриных яиц и мясных продуктов с риском фатального исхода от ССЗ в изучаемой когорте. В максимальном тертиле потребления яиц/1000 ккал, по сравнению с минимальным, выявлено повышение риска фатального исхода от ССЗ на 64%, р=0,003.

Потребление мясных продуктов/1000 ккал (г/день) в рамках нашего исследования не оказало значимой ассоциации с риском смерти от ССЗ (табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность СД2 среди жителей Новосибирска (45–69 лет) составила 11,3% и не различалась между мужчинами и женщинами [13]. Ранее мы отметили, что фактическое питание жителей Новосибирска в данной возрастной группе является несбалансированным и не соответствующим рекомендациям по питанию [14]. У лиц с СД2 средний уровень потребления ХЛС пищи составил 372,0 мг/день, доля лиц, в рационе питания которых потребление ХЛС с пищей было более 300 мг/день, составила 59,7%. Полученные данные близки к показателям потребления ХЛС рациона питания населения г. Новосибирска (45–69 лет, n=9322) — 382 мг/день (62% лиц, у которых уровень потребления ХЛС пищи более 300 мг/день).

Для сравнения: среднее потребление ХЛС населением США старше 20 лет (n=5047) составило в общем 293 мг/день. Доля лиц, потреблявших ХЛС >300 мг/день, составила 39% [5]. В странах Восточной Европы среднее потребление ХЛС достаточно высоко, например, в Латвии — 367 мг/день, Белоруссии — 352 мг/день, Литве — 348 мг/день, Румынии — 439 мг/день. Среднее потребление ХЛС жителями Западной Европы близко к рекомендациям и составляло 290 мг/день [15].

Проведенный анализ связи ХЛС пищи с риском фатального исхода от ССЗ показал, что высокий уровень ХЛС в рационе питания в максимальном тертиле ХЛС/1000 ккал значимо повышает риск смерти у лиц с наличием СД2 в 1,56 раза по сравнению с минимальным. Важно отметить, что в данном исследовании не наблюдалось значимого изменения уровня липидов крови (ОХС, ЛПВП, ТГ и ЛПНП) при сравнении 3 тертиля потребления ХЛС/1000 ккал с 1 тертилем, что указывает на отсутствие связи между потреблением ХЛС рациона питания и изменением уровня липидов крови в изучаемой выборке.

Оценка связи потребления куриных яиц, продукта с богатым содержанием ХЛС, с риском смерти от ССЗ показала, что количество яиц в рационе питания (≈5 штук в неделю) в максимальном тертиле повышало риск фатального исхода от ССЗ по сравнению с минимальным в 1,52 раза (р=0,014).

Так же, как и в случае с потреблением ХЛС пищи, не наблюдалось значимого изменения уровня липидов крови в тертилях потребления яиц/1000 ккал.

Наши данные согласуются с результатами последних публикаций по изучению связи потребления ХЛС рациона пищи и яиц с риском фатального исхода.

В большом исследовании населения США (521 120 участников, средний возраст 62,2 года, период наблюдения 16 лет) было установлено, что повышение на 300 мг/день потребления ХЛС пищи было значимо связано с увеличением риска ССЗ на 16% (p<0,001) и смертности от всех причин на 19% (p<0,001). Анализ связи потребления яиц с фатальным исходом показал, что каждая дополнительная половина яйца в рационе была значимо связана с повышением риска смерти на 7%, как от ССЗ, так и от всех причин (p<0,001) [6]. В другом исследовании населения США (выборка включала 29615 взрослых, средний возраст 51,6 год, медиана наблюдения 17,5 лет) было установлено, что ХЛС пищи был значимо связан с повышением риска ССЗ на 17% (HR=1,17; ДИ 1,09–1,26) и смертности от всех причин на 18% (HR=1,18; ДИ 1,10–1,26). В этой работе также показано, что потребление дополнительно половины яйца в день была значимо связана с повышением риска ССЗ на 6% (HR=1,06; ДИ 1,03–1,10) и смерти от всех причин на 8% (HR=1,08; ДИ 1,04–1,11) [7]. Исследование питания жителей Италии (20 562 мужчин (53%) и женщин (47%), средний возраст 54 года, период наблюдения 8,3 года) показал, что употребление в пищу более 4 яиц в неделю, по сравнению с низким потреблением (до 1 яйца в неделю), было связано с увеличением риска фатального исхода от всех причин на 50% (HR=1,50; ДИ 1,13–1,99) и от ССЗ на 75% (HR=1,75; ДИ 1,07–2,87). Также пищевой холестерин был значимо связан с риском фатального исхода. Так, каждые дополнительные 186 мг/день холестерина пищи были связаны с повышением риска смерти от всех причин на 28% (HR=1,28; ДИ 1,07–1,51) и смерти от ССЗ на 39% (HR=1,39; ДИ 1,03–1,88). Важно отметить, что ХЛС пищи, как и в нашем исследовании, не был значимо связан с уровнем липидов крови, возможно, его неблагоприятное воздействие может передаваться через иные механизмы, не связанные с контролем уровня липидов крови [16].

Интересные данные приведены в статье Xia P-F и соавт., 2020 (жители США, 37 121 участник, средний возраст 50,2 года, период наблюдения 7,8 года), где установили U-образную зависимость между потреблением ХЛС питания и смертностью от всех причин. Пороговое значение 250 мг/день потребления ХЛС было поворотной точкой U-образной ассоциации, т.е. в группе лиц с потреблением ХЛС <250 мг/день наблюдалось значимое снижение риска смерти (HR=0,87; ДИ 0,77–0,098) и при потреблении >250 мг/день — повышение риска смерти от всех причин (HR=1,07; ДИ 1,01–1,12). При этом в данной работе не было установлено значимой связи потребления ХЛС пищи со смертностью от ССЗ [17].

В пользу наличия связи потребления яиц с риском смерти свидетельствуют результаты ранее проведенного проспективного когортного исследования в США (21 327 участников, 40–86 лет), в котором установлена связь потребления куриных яиц с относительным риском смерти от всех причин при сравнении максимального квинтиля потребления (≥7 яиц/неделю) с минимальным (<1 яйца/неделю) (HR=1,22; ДИ 1,09–1,35), причем среди лиц с СД2 риск смерти был выше в 2 раза (HR=2,01; ДИ 1,26–3,20) [18]. Проспективное исследование жителей Греции с наличием СД (1013 участников) показало, что среди исследованных продуктов питания (овощи, бобовые, картофель, молочные продукты, зерновые, мясные продукты, рыба и морепродукты, яйца) только потребление яиц было значимо связано с риском фатального исхода. Увеличение суточного потребления яиц на 10 г повышало риск общей смертности на 31% (HR=1,31; ДИ 1,07–1,60) [19].

Вероятно, о важной роли потребления яиц свидетельствуют данные статьи, где показано, что в верхних квартилях потребления ХЛС питания жителями США (у мужчин 731 мг/день, 519 мг/день у женщин) основной вклад вносили именно яйца, которые и являются преобладающим источником среди лиц с высоким потреблением ХЛС [5]. Нужно отметить, что, помимо данных о наличии связи потребления яиц с риском смерти, сообщалось об отсутствии такой ассоциации на большой выборке (более 117 000 участников из 50 стран) [20]. Результаты исследования потребления куриных яиц населением Китая (выборка 461 213 участников) показали значимое снижение риска смерти от ССЗ у лиц, которые потребляли около 1 яйца в день, по сравнению с лицами с крайне низким уровнем потребления (никогда или <1 яйца в месяц) [21]. Все это указывает на неоднозначность результатов и необходимость дальнейших исследований.

В нашем исследовании мы не наблюдали значимой связи потребления мясных продуктов/1000 ккал со смертностью от ССЗ, что может быть связано с небольшой разницей в потреблении ХЛС в максимальном тертиле мясных продуктов/1000 ккал в сравнении с минимальным (в 1 тертиле величина ХЛС рациона питания составила 327 мг/день, в 3 тертиле — 415 мг/день).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования рациона питания жителей Новосибирска (45–69 лет) показали, что уровень потребления ХЛС в рационе питания в исследованной когорте лиц с СД2 был высоким — у 60% участников обследования он был выше рекомендованных показателей. Было установлено, что повышенный уровень потребления ХЛС/1000 ккал (мг/день) пищи был ассоциирован с увеличением риска фатального исхода ССЗ при учете влияющих факторов. В связи с этим следует обратить внимание на контроль потребления продуктов, богатых ХЛС (яйца, красное мясо, обработанное мясо), в рационе питания у лиц с СД2. В нашей работе не наблюдалось значимой связи ХЛС пищи с уровнем липидов крови, предикторов ССЗ, что ставит вопрос о важности дальнейшего изучения возможного механизма действия.

Данные исследования могут свидетельствовать в пользу необходимости для лиц с СД2 более строгого контроля уровня ХЛС питания в рационе и более оптимального типа диеты для данной категории населения

Необходимо отметить наличие ограничений данного исследования. Во-первых, возраст обследуемых составил 45–69 лет, что не позволяет полученные данные распространять для более широкой возрастной группы. Во-вторых, объем выборки был ограничен, не были проанализированы данные отдельно у мужчин и женщин. Использование в анализе общей выборки связано с повышением мощности статистического анализа. В-третьих, потребление продуктов питания измерялось только на исходном уровне обследования, поэтому вполне допустимо изменение в питании в течение периода наблюдения. В-четвертых, желательно учитывать и социально-экономический статус (благосостояние или доход семьи) при оценке связи питания с уровнем состояния здоровья населения. В-пятых, использовали полуколичественный частотный вопросник (FFQ) для оценки рациона питания, который не является мерой оценки абсолютного потребления продуктов, но подходит для квалификации людей по категориям потребления и является часто применяемым инструментом в популяционных исследованиях.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках бюджетной темы РНФ № 20-15-00371 и бюджетными темами НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН ГЗ № АААА-А17-117112850280-2 и № 0259-2019-0006. Базовый проект HAPIEE поддержан грантами Wellcome Trust (81081/Z/06/Z); National Institute of Aging (1R01 AG23522).

Вклад авторов: Кунцевич А.К. — обработка материала, анализ данных, написание текста; Рымар О.Д., — концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста; Мустафина С.В. — сбор материалов, анализ данных; Симонова Г.И. — анализ данных; Щербакова Л.В. — формирование базы данных, анализ данных; Веревкин Е.Г. — формирование базы данных, анализ данных; Щетинина А.О. — сбор и обработка материалов; Малютина С.К. — исследователь HAPIEE, анализ данных, редактирование текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.