Распространённость нарушений углеводного обмена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью на терапии гемодиализом

ВВЕДЕНИЕ

Ежегодно обновляющиеся цифры международных регистров хронической болезни почек (ХБП) свидетельствуют о неуклонном возрастании количества пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН) на заместительной почечной терапии (ЗПТ), а сахарный диабет (СД), в большей степени 2 типа, продолжает занимать одну из лидирующих позиций в причинах развития почечной недостаточности.

Так, в последнем ежегодном отчете Европейской Почечной Ассоциации — Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантации (ERA-EDTA), включающем данные национальных и региональных регистров 34 стран, на конец 2019 г. у 21% больных ХБП, получающих ЗПТ, СД являлся причиной почечной недостаточности [1]. В США, согласно U.S. Renal Data System Report, распространенность СД среди пациентов с ХБП 4–5 стадий составила 46,8%, а у 60,6% пациентов, начавших ЗПТ в 2019 г., именно СД являлся причиной развития ХБП [2].

В Российской Федерации процент больных с СД на ЗПТ значительно ниже, чем в США, однако практически приблизился к европейскому показателю. Согласно сведениям Общероссийского регистра ЗПТ Российского диализного общества [3], также представленным в последнем отчете ERA-EDTA [1], на 31.12.2019 10 752 (18,2%) пациента из 59 153 получающих ЗПТ страдали СД [3]. Следует также отметить, что доля ГД в ЗПТ как в странах Европы (58%) [1], так и в России (78,4%) [3] занимает лидирующие позиции. Второе место в РФ отведено почечной трансплантации (17%), а на перитонеальный диализ (ПД) приходится лишь 4,6% [3]. В Европе почечная трансплантация также занимает второе место, однако процент пациентов выше в 2 раза (37%). Доля ПД аналогична российскому и составляет 5% [1].

Необходимость изучения и интерес к углеводному статусу пациентов с ХБП без СД, находящихся на ГД, возрастает ежегодно параллельно с увеличением количества таких пациентов [1][4].

В немногочисленных исследованиях зарубежных авторов, посвященных нарушениям углеводного обмена (НУО) у диализных больных без СД в анамнезе, отмечается, что даже нарушенная гликемия натощак (НГН) или нарушенная толерантность кглюкозе (НТГ) повышают риск смертности в краткосрочной перспективе [5].

Данный обзор посвящен изучению вопросов распространенности НУО у пациентов с тХПН без СД в анамнезе, получающих ЗПТ ГД, а также описаны особенности интерпретации некоторых лабораторных маркеров углеводного обмена у диализных пациентов. Поиск информации осуществлялся в базах данных PubMed, eLibrary, поисковой системе Google, с использованием ключевых слов: глюкоза, гемодиализ, заместительная почечная терапия, хроническая болезнь почек, сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, гликемия натощак, гликированный альбумин, гликированный гемоглобин.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ И ИНТЕРПРЕТАЦИИ ЗНАЧЕНИЙ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У ПАЦИЕНТОВ С ХБП БЕЗ СД, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗПТ ГД

На сегодня достоверно известно, что почки наравне с печенью принимают ключевое участие в поддержании метаболизма глюкозы [6]. Так, в почках осуществляется не только реабсорбция молекул глюкозы в проксимальных канальцах через натрий-глюкозные котранспортеры, но и образование глюкозы из неуглеводных соединений [7]. Также почки поддерживают гомеостаз глюкозы благодаря регуляции метаболизма молекул инсулина. В почках осуществляется инактивация до 40% молекул инсулина с помощью клубочковой фильтрации или диффузии молекул из просвета перитубулярных капилляров в эпителиальные клетки с дальнейшим разрушением под действием инсулиновой протеазы, лизосомальных ферментов [8]. Таким образом,у пациентов с почечной недостаточностью происходит снижение клиренса эндогенного инсулина, что является фактором риска развития гипогликемии вследствие уменьшения потребности в инсулине из-за увеличения его периода полураспада [9]. Снижение почечного глюконеогенеза из-за ухудшения функции почек также является одним из факторов риска развития гипогликемии у пациентов с ХБП без СД [8][9]. Так, в ретроспективном когортном исследовании с участием 243 222 пациентов сХБП гипогликемия была зафиксирована как у пациентов с СД (10,72/100 пациенто/месяцев), так и без СД (3,46/100 — пациенто/месяцев) [10].

У пациентов с ХБП на ЗПТ ГД без СД также описываются факторы риска, приводящие к увеличению уровня глюкозы крови. Доказано, что инсулинорезистентность (ИР) является неотъемлемым компонентом и одним из ключевых факторов риска развития гипергликемии у больных с ХБП [11]. Снижение чувствительности к инсулину и компенсаторно повышенный уровень инсулина у пациентов с ХБП также могут привести к манифестации СД [12][13]. В обзорной статье H.Xu и соавт. отметили, что основными причинами, приводящими к снижению чувствительности к инсулину у пациентов с ХБП, являются: анемия, воспаление, оксидативный стресс, дефицит витамина D, метаболический ацидоз, уремическая интоксикация, нездоровый образ жизни [11]. У гемодиализных больных наличие ИР значительно увеличивает частоту возникновений сердечно-сосудистых событий [14][15].

M. Guthoff и соавт. в когортном оригинальном исследовании изучили особенности метаболизма глюкозы у гемодиализных пациентов без СД [12]. Сравнение проводилось с группой больных с нормальной почечной функцией без НУО. Авторы выявили, что у пациентов с ХБП без СД, получающих ЗПТ, значительно снижена чувствительность к инсулину (Р=0,009) и повышена секреция инсулина (Р=0,003), в том числе, за счет влияния уровней триглицеридов (P<0,0001) и липопротеидов высокой плотности (P<0,0001). Также в группе с ХБП без СД зафиксированы более низкие показатели гликемии натощак в сравнении с группой без нарушения функции почек (4,8 vs 5,2 ммоль/л, Р<0,0001) [12].

Некоторые авторы в развитии ИР при ХБП отмечают влияние провоспалительных маркеров. Так, X. Bi и соавт. в кросс-секционном исследовании с участием 79 пациентов с тХПН без СД выявили положительную корреляционную зависимость между уровнем провоспалительного маркера интерлейкина 1β и ИР [16].

Часто встречающиеся метаболический синдром и ожирение у пациентов с ХБП являются дополнительными факторами риска развития гипергликемии вследствие усугубления ИР и снижения скорости клубочковой фильтрации [17]. В то же время известно, что пациенты с ожирением и метаболическим синдромом имеют больший риск прогрессирования ХБП (ОР 1,53; P=0,03), в сравнении с пациентами без ожирения и метаболического синдрома. Также риск ухудшения ХБП имеют пациенты с ожирением и при отсутствии метаболического синдрома (ОР, 1,97; P=0,01) [17].

Кроме того, процедура гемодиализа может вызывать как снижение, так и повышение уровня глюкозы в крови у пациентов на ЗПТ. Так, гипогликемия, вызванная диффузией молекул глюкозы в эритроциты во время проведения сеанса ЗПТ, приводит к развитию гипергликемии из-за активации контррегуляторных гормонов [18]. Также сама процедура гемодиализа для пациентов является стрессовым фактором, приводящим к непосредственному повышению значения глюкозы вследствие выброса катехоламинов в кровь [19]. Использование безглюкозного диализата на фоне длительной процедуры ГД без употребления углеводов может приводить к гипогликемии [20], в то время, как процедура ГД может являться фактором риска развития гипергликемии [21].

Недостаточность витамина D у больных с тХПН и ИР также вносит свой вклад в развитие гипергликемии у данной группы пациентов [22].

Основные факторы риска, приводящие к изменению значений гликемии у пациентов с ХБП без СД, получающих ЗПТ ГД, представлены на рисунке 1.

Золотым стандартом в оценке углеводного статуса, признанным ВОЗ, является гликированный гемоглобин (HbA_1c) [23]. В рекомендациях ADA (American Diabetes Association) [24], в 10-ом выпуске отечественных «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [25] отмечено, что при значении HbA_1c ≥6,5% в сочетании с явными симптомами острой метаболической декомпенсации выставляется диагноз СД. Однако известно, что у пациентов с ХБП, находящихся на ЗПТ, HbA_1c может некорректно отображать реальную гликемическую картину из-за ложного снижения его значения, следовательно, снижать выявляемость СД. Среди причин, влияющих на лабильность показателей HbA_1c у пациентов сХБП на гемодиализе, выделяют: анемию [26], снижение жизненного цикла эритроцита [27], накопление уремических токсинов [28]. Так, M. Guthoff и соавт. в когортном исследовании выявили значительно сниженные уровни HbA_1c в группе с ХБП на диализе без НУО в сравнении с пациентами с сохранной почечной функцией. Авторы отметили, что выявление нормальных значений HbA_1c не исключает наличие CД у диализных пациентов вследствие влияния вышеуказанных причин [12][26–28].Поэтому в последних национальных клинических рекомендациях «Лечение пациентов с ХБП 5 стадии методами гемодиализа и гемодиафильтрации» указано, что измерение глюкозы проводится 4 раза в год всем пациентам [29].

Несмотря на определенную недостоверность значений HbA_1c в оценке гликемического статуса у диализных пациентов, данный показатель может использоваться для оценки риска смертности у больных с ХБП [30]. S. Ok и соавт. в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 489 гемодиализных пациентов без СД выявили с помощью регрессионного анализа Кокса, что значение HbA_1c>5,04% независимо ассоциировано как с общей (ОР=3,60, 95% ДИ 1,57–8,27, p=0,002), так и с сердечно-сосудистой (ОР=6,66, 95% ДИ 1,51–29,4; p=0,01) смертностями. С помощью метода Каплана–Мейера установили, что худший прогноз выживаемости имели пациенты с самым низким (<4,69%) и с самым высоким показателями HbA_1c (>5,04%), период наблюдения составил 3 года [30].

P.P. Wu и соавт. представили интересные результаты, показывающие, что процедура диализа как таковая может являться протективным механизмом в развитии СД (выявлена значительная негативная корреляция между диализными пациентами и случаями впервые выявленного СД) [20]. Аналогию можно провести с так называемом «burnt-out diabetes» (выгоревший диабет). У гемодиализных пациентов с СД данный феномен приводит к снижению показателей гликемии, вплоть до нормогликемии и значению HbA_1c ниже целевого, и возможности уменьшения дозировки или отмены сахароснижающей терапии [31][32], что связано с вышеописанным механизмом повышения концентрации инсулина из-за снижения его деградации почками. Однако у данного феномена есть и отрицательные моменты: гипогликемия является тяжелым осложнением, приводящим к ухудшению течения заболевания и прогнозу в целом у больных с СД [18][24].

Альтернативой HbA_1c, по мнению F.G. Mаrtino и соавт., является гликированный альбумин (ГА) [33]. В оригинальном клиническом исследовании проводилось сравнение прогностической способности ГА и HbA_1c в выявлении гликометаболических отклонений у 160 гемодиализных пациентов. ГА показал большую прогностическую способность в выявлении новых случаев СД у гемодиализных пациентов. Чувствительность ГА к HbA_1c составила 84,77 против 39,51 (p<0,001). Использование двух биохимических маркеров одновременно, по мнению авторов, необходимо в мониторировании углеводного статуса у гемодиализных пациентов [33]. Также ГА может выступать в качестве предиктора ухудшения почечной функции в популяции: наблюдается возрастание значения ГА при снижении скорости клубочковой фильтрации [34–36].

Однако значение ГА не лишено погрешности у пациентов с ХБП из-за влияния протеинурии [37]. Основные характеристики показателей ГА и HbA_1c, их преимущества и недостатки при диагностическом использовании у пациентов с тХПН, обобщенные E. Dozio и соавт. в обзорной статье [38], представлены в таблице 1.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НУО У ГЕМОДИАЛИЗНЫХ БОЛЬНЫХ БЕЗ РАНЕЕ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА СД

Количество работ, освещающих вопрос частоты возникновения предиабета и впервые выявленного СД у пациентов с тХПН, находящихся на ЗПТ ГД, незначительно [5][20][39–44].

В таблице 2 суммированы данные о распространенности НУО и риске смертности, связанной с гипергликемией, у пациентов на ГД без СД.

На сегодня обращает внимание, что большинство исследований, посвященных данной проблеме, выполнено в Тайване [5][20][41][42][44]. Это объясняется наличием в государстве Тайваньской национальной базы данных исследований в области медицинского страхования, включающих сведения о диализных больных [40].

Имеются исследования, продемонстрировавшие, что ГД и тХПН увеличивают риск развития СД и смертности у пациентов без СД, получающих ЗПТ. Так, в продольном когортном исследовании в Тайване (51 487 пациентов, из них 47 880 на ГД) изучили влияние предиабета и СД у диализных больных на риск смертности в течение 10 лет, а также исследовали заболеваемость и распространенность СД [41]. Были сформированы три группы пациентов: 1-я группа — без СД (среди них 20 651 наГД), 2-я группа — впервые выявленный СД (3044 на ГД), 3-я группа — раннее установленный СД (24 185 на ГД). Результаты показали, что за период наблюдения (около 10 лет) заболеваемость СД составила 29/1000 пациенто/лет (6%), а распространенность — 12,8% после начала сеансов ГД. Авторы отметили, что впервые выявленный СД повышает риск смертности на 10% (ОР 1,10; 95% ДИ 1,03–1,17) и ассоциирован с отсроченной смертностью у гемодиализных больных [41]. Кроме того, с каждым годом наблюдения риск развития СД увеличивался у диализных пациентов: от 4% в 1-й год наблюдения до 21% в 9-й год наблюдения. Авторы также отметили, что к факторам, увеличивающим вероятность развития СД относятся: гипертензия (ОР 1,08; 95% ДИ 1,00–1,17), острый инфаркт миокарда (ОР 1,26; 95% ДИ 1,14–1,38), ишемическая болезнь сердца (ОР 1,19; 95% ДИ 1,08–1,31) и хроническая обструктивная болезнь легких (ОР 1,20; 95% ДИ 1,07–1,35) [41].

D.T. Lin-Tan и соавт. представили результаты многоцентрового продольного исследования, продемонстрировавшие неблагоприятное влияние НТГ и НГН на краткосрочную смертность у пациентов на ЗПТ без СД [5]. После исключения других важных связанных факторов значительными факторами риска смерти в течение года являлись НГН (ОР 1,049; 95% ДИ 1,007–1,093; Р=0,0232) или наличие НТГ (ОР 3,798; 95% ДИ 1,168–12,344; Р=0,0265) [5]. В другом исследовании выявлено, что у пациентов наГД увеличен риск развития впервые выявленного СД как в первые 6 мес после старта сеансов (p<0,001) со скорректированным ОР 1,41 [ 95% ДИ 1,12–1,78], так и после 6 мес от начала ГД (p<0,001) со скорректированным ОР 2,01 (95% ДИ 1,77–2,29) [42]. Авторы отметили, что развитие впервые выявленного СД ассоциируется с повышенным риском смертности c ОР 1,42 (95% ДИ 1,32–1,52; р<0,001) [43].

M.O. Salifu и соавт. в ретроспективном когортном исследовании изучили данные 59 340 гемодиализных пациентов после изучения United States Renal Data System (USRDS) [43]. Полученные результаты продемонстрировали, что распространенность впервые выявленного СД составляет 7,6%, а частота возникновения новых случаев СД в течение 3-летнего наблюдательного периода составила 20/1000 пациенто/лет. Впервые выявленный СД после инициации сеансов ГД повышал риск смертности в сравнении с группой без СД (ОР 1,20; 95% ДИ 1,14–1,25) [43].

Однако в ряде исследований описано, что ГД и тХПН уменьшают риск развития СД при сохраняющемся высоком уровне смертности. Так, по результатам общенационального ретроспективного когортного исследования в Тайване СД выявлен лишь у97 из 2092 пациентов на ГД (коэффициент заболеваемости 8,69/1000 пациенто/лет), что значительно ниже, чем в группе сравнения (недиализные пациенты, коэффициент заболеваемости 15,88/1000 пациенто/лет) [20]. Диализная когорта имела меньший риск развития СД (4,89% vs 9,75%, p<0,001), однако выше уровень смертности (30,12% vs 14,03%, p<0,001) в течение наблюдательного периода длительностью около 5–6 лет в сравнении с пациентами без СД и без ХБП, не получающими ЗПТ [20].

Способ диализа также имеет значение в развитии НУО. При сравнении пациентов без СД, получающих ГД и ПД, риск развития СД был ниже в группе ГД (ОР 0,49; 95% ДИ 0,37–0,58; p<0,0001), чем в группе ПД (ОР 0,84; 95% ДИ 0,47–1,51; p=0,56). По мнению авторов, это связано с использованием глюкозосодержащего диализата для проведения процедуры ПД [20].

Сходные результаты с вышеупомянутым исследованием получили I.K. Wang и соавт. в ретроспективном когортном исследовании с участием 43 261 пациента без СД в анамнезе (из них 36 879 гемодиализных пациентов) при оценке риска возникновения впервые выявленного СД. Авторы также продемонстрировали, что пациенты с тХПН на ГД без СД подвержены меньшему риску развития СД, нежели группа ПД (8,18/1000 пациенто/лет против 9,16/1000 пациенто/лет) [44]. C.Y. Сhou исоавт. в наблюдательном когортном исследовании с участием 10 192 пациентов на ГД без СД получили противоположные результаты [42]. Так, более высокому риску возникновения СД подвержены пациенты на ГД, чем на ПД (частота возникновения 3,7/100 пациенто/лет и 2,4/100 пациенто/лет соответственно). Кроме того, на показатели углеводного обмена могут влиять диализные и недиализные дни. Так, в оригинальном кросс-секционном исследовании изучили гликемические различия в гемодиализные и негемодиализные дни у пациентов с ХБП (148 пациентов, из них 57 без СД) c использованием капиллярных глюкометров, а также частоту возникновения постгемодиализной гипергликемии (глюкоза через 2 ч после первого приема пищи во время гемодиализа ≥11,1 ммоль/л) [21]. Результаты показали, что у гемодиализных пациентов с СД в анамнезе гипергликемия после процедуры встречается чаще, чем у пациентов без СД (72,5% vs 27,5%; OР 4,5, ДИ 2,2–9,6), 11 пациентов (19,3%) без СД испытывали интрадиалитическую гипогликемию. В целом у пациентов без СД, получающих гемодиализ, наблюдались более низкие показатели гликемии как в диализные, так и недиализные дни. Но тем не менее, стоит отметить, что процент постдиализной гипергликемии у пациентов без СД составил 27,5% [21].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на различия полученных данных в исследованиях относительно риска развития СД у больных с тХПН на ГД, авторы схожи в одном мнении: впервые выявленные НУО у пациентов с ХБП без предшествующего анамнеза СД, находящихся на ГД, увеличивают риск смертности. Раннее выявление НУО у пациентов с ХБП без СД, получающих ЗПТ ГД, позволит отсрочить развитие микро- и макроваскулярных осложнений, тем самым увеличив продолжительность жизни и повысив ее качество [45]. Всвязи со склонностью гемодиализных пациентов к гипогликемии, а также некорректностью показателей HbA_1c требуется дальнейшее выявление более чувствительных маркеров НУО у данной группы пациентов и рассмотрение вопроса об их внедрении в рутинную практику.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование работы. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Маркова Т.Н. — концепция и дизайн статьи, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Яворская В.О. — сбор и обработка материалов, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.