Структурные особенности поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Наблюдения за изменениями размера и объема поджелудочной железы (ПЖ) пациентов с сахарным диабетом (СД) имеют давнюю историю. Еще более 100 лет назад исследования показали снижение веса ПЖ у 25 из 90 пациентов с СД [1]. Однако результаты исследований до сих пор не однозначны, не ясны конкретные причины изменений объема ПЖ (ОПЖ), а также их последствия. Поскольку островки Лангерганса составляют только 1–2% всей ПЖ, снижение объема происходит, вероятно, из-за значительной потери именно экзокринной ткани органа.

Помимо непосредственного исследования аутопсийного материала ПЖ, ОПЖ изучался посредством множества неинвазивных методов визуализации — ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) у взрослых и детей.

В ряде исследований выявлено, что у пациентов с длительным течением СД 1 типа (СД1) ОПЖ меньше, чем у контрольных субъектов и пациентов с СД 2 типа (СД2) [2–5]. По некоторым данным, снижение ОПЖ составляет 35–45% в популяции пациентов с длительным анамнезом СД1 и около 20–25% в течение первого года заболевания [2–5].

Как показали некоторые исследования, ПЖ меньше у лиц с СД1, так как в ней снижено количество ацинарных клеток. При этом размеры ацинарных клеток остаются неизменными. В данном исследовании обнаружили, что размер ПЖ не менялся в зависимости от продолжительности заболевания [6].

Интересно, что при СД1 в 20–45% случаев отмечается развитие экзокринной недостаточности ПЖ, одним из проявлений которой является атрофия ПЖ, приводящая к снижению ОПЖ [4][5].

Таким образом, результаты работ по определению размеров и ОПЖ при СД1 с различной длительностью немногочисленны и противоречивы.

ЦЕЛЬ

Изучить размеры и ОПЖ у пациентов с СД1 с различной длительностью заболевания и возрастом дебюта.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено обсервационное одноцентровое одномоментное сравнительное нерандомизированное исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения и исключения для СД1.

Критерии включения:

1. СД1;

2. возраст от 18 до 65 лет;

3. индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 29,9 кг/м².

Критерии исключения:

1. тяжелая печеночная недостаточность или наличие воспалительных заболеваний ПЖ;

2. онкологические заболевания печени и ПЖ в анамнезе;

3. период беременности и лактации.

Критерии включения и исключения для контрольной группы.

Критерии включения:

1. отсутствие ранее известных нарушений углеводного обмена;

2. возраст от 18 до 65 лет;

3. ИМТ от 18,0 до 29,9 кг/м².

Критерии исключения:

1. тяжелая печеночная недостаточность или наличие воспалительных заболеваний ПЖ;

2. онкологические заболевания печени и ПЖ в анамнезе;

3. период беременности и лактации;

4. уровни антител (АТ) к компонентам β-клеток (глутаматдекарбоксилазе (GADA), тирозинфосфатазе (IA-2A), транспортеру цинка Т8 (ZnT8A)) выше значений референсного интервала (более 10 Ед/мл);

5. гликированный гемоглобин более 5,7% (HbA_1с).

УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ

Исследование пациентов, соответствующих критериям включения и подписавших информированное согласие, проводилось на базе отделения «Референс-центра обучения» Института диабета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено в период с 11.2018 по 02.2020 гг.

ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Размеры ОПЖ определялись посредством проведения МРТ (натощак). За сутки до проведения исследования рекомендовалось ограничение в рационе блюд, богатых клетчаткой, а также потребление газированных напитков. Всем пациентам из контрольной группы (КГ) проведен забор крови из периферической вены для проведения иммунологического исследования, включавшего определение АТ к GADA, IA-2A, ZnT8A, а также определяли уровень HbA_1с на этапе включения или исключения из исследования. У всех лиц из КГ уровень АТ к компонентам островковых клеток был в рамках референсного интервала, а уровень HbA_1с не превышал 5,7%.

ОСНОВНОЙ ИСХОД ИССЛЕДОВАНИЯ

Отмечены более низкие показатели объема и размеров ПЖ при СД1 в сравнении с КГ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИСХОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявлена ассоциация длительности СД1 и возраста дебюта заболевания с данными ОПЖ.

АНАЛИЗ В ПОДГРУППАХ

Все обследованные пациенты были разделены на 6 групп исходя из длительности СД1 (от момента установки диагноза: группа 1 — до 1 года, группа 2 — до 5 лет, группа 3 — до 10 лет, группа 4 — до 15 лет, группа 5 — до 20 лет и группа 6 — более 20 лет).

В зависимости от возраста дебюта СД1 пациенты были разделены на 4 группы: группа 1 — 1–10 лет, группа 2 — 11–20, группа 3 — 21–30 и группа 4 — более 30 лет.

Методы регистрации исходов

ОПЖ измерялись посредством МРТ на аппарате General Electric Optima MR450w 1.5 T (General Electric Healthcare, USA) с использованием поверхностной радиочастотной катушки, в трех плоскостях (сагиттальной, корональной и аксиальной), с толщиной среза 1,5–4 мм. Для исследования ПЖ используется стандартный МРТ протокол брюшной полости, включающий следующие импульсные последовательности:

• Т2-взвешенные изображения (ВИ) в корональной плоскости;
• Т2-ВИ, аксиальная плоскость;
• Т2-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, аксиальная плоскость;
• Т1-ВИ, аксиальная плоскость;
• магнитно-резонансная холангиопанкреатография с построением 3D-изображений;
• диффузионно-взвешенные изображения с высоким b-фактором (600, 800, 1000) с построением карты измеряемого коэффициента диффузии.

Этическая экспертиза

Все пациенты, которым проводились медицинские манипуляции в рамках исследования, подписали информированные согласия (пациенты или их законные представители).

Проведение исследования было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» МЗ РФ. Заключение ЛЭК №17 от 27.09.2017.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки.

Минимальный размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием прикладных программ STATISTICA (StatSoft inc., США, версия 13.0). Распределение количественных данных пациентов представлено в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (Q1; Q3). Распределение качественных признаков описано абсолютными (n) и относительными частотами (%). Сравнение между группами проводили с использованием критерия Краскела–Уоллиса с 3 и более группами сравнения и U-теста Манна–Уитни для сравнения 2 групп. С целью оценки межгрупповых различий применялся критерий Данна. С целью оценки корреляционной связи проводился ранговый корреляционный анализ Спирмена. Различия признавались статистически значимыми при p<0,05. В случае множественных сравнений применялась поправка Бонферрони, а значения p в диапазоне между вычисленным и 0,05 интерпретировались как статистическая тенденция.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

По данным возраста, ИМТ и площади поверхности тела (ППТ) пациентов с СД1 и лиц КГ статистически значимых различий выявлено не было (табл. 1). Количество лиц мужского пола преобладало в группе СД1, а женского — в КГ.

Все показатели размеров ОПЖ при СД1 были статистически значимо меньше, чем у лиц КГ (табл. 2, рис. 1, 2, 3).

При оценке влияния длительности течения СД1 на показатели ОПЖ нами была получена статистически значимая обратная корреляционная связь, свидетельствующая о том, что с возрастанием длительности течения СД1 данные показатели снижаются. Статистически значимой корреляционной связи между длительностью СД1 и размерами ПЖ выявлено не было, однако отмечена статистическая тенденция к снижению показателей размеров ПЖ с течением длительности СД1 (табл. 3).

С учетом выявленной статистически значимой обратной корреляционной связи между показателями размеров ОПЖ и длительностью СД1 проведен межгрупповой анализ данных показателей (табл. 4). Выявлены статистически значимые различия в показателях размеров и ОПЖ. Все три показателя ОПЖ в группах 4, 5, 6 были статистически значимо меньше, чем в группах 1 и 2, ОПЖ/ИМТ в группе 6 было статистически значимо меньше, чем в группе 3. Размеры головки в группах 1 и 2 были статистически значимо меньше, чем в группе 5. Размеры тела и хвоста ПЖ в группе 1 были статистически значимо меньше, чем в группе 5.

Была проведена оценка различий в значениях размеров и ОПЖ у пациентов с недавно диагностированным СД1 (длительность менее 1 года, группа 1 по длительности СД1) с данными у лиц без нарушений углеводного обмена. У лиц с длительностью СД1 менее 1 года ОПЖ был статистически значимо меньше, чем в КГ. По данным размеров ПЖ статистически значимых различий не выявлено, однако отмечена статистическая тенденция к меньшим размерам тела и хвоста ПЖ у лиц с длительностью СД1 менее года в сравнении с данными в КГ (табл. 5).

С целью оценки влияния возраста дебюта СД1 на показатели размеров и ОПЖ нами был проведен корреляционный анализ данных показателей в зависимости от возраста дебюта заболевания. У пациентов с более ранним возрастом дебюта СД1 отмечались наименьшие показатели ОПЖ, а также статистическая тенденция к меньшим показателям размеров головки, тела и хвоста ПЖ (табл. 6).

На основании выявленной статистической тенденции к корреляции показателей размеров и ОПЖ с возрастом дебюта СД1 проведен межгрупповой анализ данных значений. Пациенты были разделены по возрасту дебюта СД1 на 4 группы: 1–10 лет, 11–20 лет, 21–30 лет и более 31 года на момент дебюта СД (табл. 7). Выявлены статистически значимые различия по данным всех трех показателей ОПЖ. По данным размеров ПЖ статистически значимых различий не выявлено. В группе дебюта СД1 в возрасте 1–10 лет показатели ОПЖ, ОПЖ/ИМТ, ОПЖ/ППТ были статистически значимо меньше, чем в группах 3 и 4. В группе 10–20 лет ОПЖ и ОПЖ/ИМТ были статистически значимо меньше, чем в группах 3 и 4. ОПЖ/ППТ в группе 2 было статистически значимо меньше, чем в группе 4. Размеры головки ПЖ в группах 1 и 2 были статистически значимо меньше, чем в группе 4.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОПЖ определяется посредством множества различных методов исследования. Среди неинвазивных методов визуализации превалируют МРТ, КТ, несколько реже — УЗИ. В нашем исследовании, как и в ряде других работ [3–7], методом визуализации и определения ОПЖ послужила МРТ. Благодаря прекрасному контрасту мягких тканей МРТ может очертить границы ПЖ от соседних органов, что, в свою очередь, может быть использовано для количественной оценки размера и объема ПЖ. Однако и данные КТ, согласно исследованию Goda K. et al. (2001), могут регистрировать изменение ОПЖ у пациентов с СД1. В проведенном нами исследовании выявлено, что показатели размеров и ОПЖ были статистически значимо меньше при СД1 в сравнении с КГ (p<0,001) [8].

Нормальный диапазон ОПЖ у взрослых, по данным ряда исследований, составляет 57–83 см³, без статистически значимой разницы между мужчинами и женщинами [9–11]. ОПЖ, определенный нами в КГ, варьировал от 47 до 70 мл, а при СД1 — от 13 до 45 мл.

В исследовании Williams J.M. и соавт. (2020) рассматривались факторы, способные в той или иной степени повлиять на результат определения ОПЖ при проведении МРТ [12]. Было установлено, что объем желудка (степень наполненности) никак не коррелировал с ОПЖ. Результаты аналогичны и в случае, когда ОПЖ корректируют по ППТ и ИМТ, которые являются одними из основных факторов, определяющих массу железы. Влияния пола пациентов на объем и размеры органа также не было отмечено [6]. Антропометрические данные пациентов могут оказывать влияние на объем ПЖ, в том числе ИМТ и ППТ [9]. В исследовании Campbell-Thompson M. и соавт. (2012) данной взаимосвязи выявлено не было [13]. Однако уже в следующей проведенной работе с большей выборкой пациентов авторы сообщают о наличии корреляции ИМТ и ППТ с ОПЖ [14].

В нашей работе пациенты с СД1 и лица из КГ были однородны по возрасту, ИМТ и ППТ, что подтверждается отсутствием статистически значимых различий при их сравнении. При этом, даже с учетом пересчета ОПЖ на ППТ и ИМТ, различия в исследуемых данных изучаемых групп оставались существенными.

По данным Lindkvist B. и соавт. (2013), корреляция между ОПЖ и длительностью СД подтверждается, а в исследовании Alistair J.K. и соавт. (2012) опровергается [15][16]. Нами выявлено, что с увеличением длительности СД1 уменьшаются показатели объема, что подтверждается статистически значимой обратной корреляционной связью между данными показателями и длительностью СД1. Также стоит отметить выявленную нами статистическую тенденцию к снижению размеров ПЖ по мере увеличения длительности течения СД1.

Однако в настоящее время неизвестно, являются ли данные структурные изменения ПЖ следствием развития СД либо начинаются задолго до дебюта заболевания. В нескольких исследованиях оценивались структурные изменения органа в группе пациентов с недавно диагностированным СД1 в сравнении с КГ, и, по данным авторов, снижение ОПЖ может происходить еще до дебюта СД1 [17].

Возможно, ацинарные клетки подвергаются аутоиммунному повреждению при СД1 [18]. С другой стороны, ранние исследования трупных материалов ПЖ с недавно диагностированным СД1 выявили атрофию экзокринных клеток, а также инсулит [19]. Таким образом, локальная паракринная передача сигналов может способствовать изменениям в экзокринной ткани. Обсуждается измененный приток крови к экзокринной ткани или измененные процессы развития ПЖ, приводящие к уменьшению размера ПЖ до начала заболевания.

В нашем исследовании у пациентов с длительностью СД1 менее 1 года показатели ОПЖ были также статистически значимо меньше, чем в КГ (p<0,001). Кроме того, отмечена статистическая тенденция к более низким показателям размеров тела и хвоста ПЖ у пациентов с длительностью СД1 менее 1 года в сравнении с данными КГ.

В исследовании Williams J.M. и соавт. (2020) было показано, что у пациентов с СД1 ОПЖ уменьшается на 26% в течение нескольких месяцев после постановки диагноза, что позволяет предположить, что атрофия начинается за годы до начала клинического заболевания [12]. Таким образом, атрофия ПЖ у отдельных лиц может служить потенциальным клиническим маркером прогрессирования заболевания.

Еще одним параметром, определяющим структурные изменения ПЖ при СД1, является возраст дебюта заболевания. В исследовании Dozio N. и соавт. (2021) была выявлена ассоциация между возрастом дебюта СД1 и структурными изменениями органа [20]. В нашем исследовании выявлено, что у пациентов с более ранним возрастом дебюта СД1 размеры и ОПЖ меньше. Получена статистически значимая прямая корреляционная связь между ОПЖ, ОПЖ/ИМТ, ОПЖ/ППТ, а также статистическая тенденция к корреляции между размерами головки, тела, хвоста органа и возрастом дебюта СД1. При сравнении показателей ОПЖ по группам в зависимости от возраста пациентов на момент дебюта СД1 нами были получены статистически значимые различия. Выявлено, что ОПЖ у пациентов с дебютом СД1 в возрасте до 20 лет был статистически значимо меньше, чем у тех, у кого заболевание манифестировало после 21 года. При подобном сравнении размеров головки, тела и хвоста ПЖ статистически значимых различий выявлено не было, однако стоит отметить, что размеры головки ПЖ были статистически значимо меньше у пациентов в группах дебюта СД1 до 10 и до 20 лет в сравнении с данными при возрасте дебюта после 31 года.

ВЫВОДЫ

В проведенном нами исследовании размеры и ОПЖ у пациентов с СД1 были меньше, чем у лиц в КГ. Наиболее низкие величины ОПЖ были выявлены у пациентов с длительным анамнезом (более 10 лет) СД1. ОПЖ снижается по мере увеличения длительности течения СД1, так же, как и размеры органа. У пациентов с ранним дебютом СД1 объем и размеры ПЖ меньше, чем у лиц с более поздним возрастом дебюта заболевания.

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

У пациентов с длительно существующим СД1 заболевание было диагностировано в значительно более молодом возрасте, чем у пациентов с впервые выявленным СД1, и мы не можем исключить, что могут существовать некоторые различия в патофизиологии между СД1 с дебютом в детстве и у взрослых. Также ограничением исследования являлся размер выборок пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В нашем исследовании продемонстрировано, что размеры и ОПЖ у пациентов с СД1 меньше, чем у лиц КГ. Так как экзокринная ткань составляет большую часть массы ПЖ, выявленное снижение объема и размеров органа при СД1 может стать основанием для комплексной диагностики экзокринной функции ПЖ и, при необходимости, ее коррекции.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено на средства гранта Российского научного фонда № 17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Участие авторов. Рагимов М.Р. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Бабаева Д.М., Владимирова В.П. — проведение и анализ результатов МРТ, написание текста; Никонова Т.В., Шестакова М.В. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Благодарности. Выражаем благодарность пациентам и лицам контрольной группы за участие в исследовании.