Факторы, ассоциированные с высокой вариабельностью гликемии у больных сахарным диабетом 1 типа

ОБОСНОВАНИЕ

Вариабельность гликемии (ВГ) — один из основных параметров качества гликемического контроля у больных сахарным диабетом (СД). Растущий интерес к ВГ объясняется накоплением данных о патофизиологическом и клиническом значении этого феномена, широким внедрением в практику непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НМГ), совершенствованием аналитических подходов к анализу флуктуаций гликемии.

Установлено, что аномально высокая ВГ ассоциирована с широким спектром биохимических, клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза диабетических ангиопатий. В их числе окислительный стресс, неферментативное гликирование, хроническое воспаление, дисфункция эндотелия, нарушения гемостаза и ангио­генеза, дисфункция митохондрий, стресс эндоплазматического ретикулума, активация апоптоза, эпигенетические механизмы и изменения экспрессии генов [1][2]. Результаты клинических исследований указывают на значимость ВГ как фактора риска сосудистых осложнений и гипогликемии [3][4]. Соответственно, ВГ все чаще рассматривают как одну из терапевтических целей при СД [5]; оценка ВГ включена в международный консенсус по НМГ [6].

Проблема высокой ВГ наиболее актуальна для пациентов с СД 1 типа (СД1), имеющих низкую остаточную секрецию инсулина [7]. Терапия инсулином не в полной мере имитирует эндогенную секрецию инсулина и может быть сопряжена с ростом ВГ. В рандомизированных клинических исследованиях зафиксированы различия в параметрах ВГ у больных СД1 в зависимости от вида пролонгированного и быстродействующего инсулина [8–10]. Показано, что постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ) ассоциирована с более низкой ВГ [11]. В настоящее время очень мало исследований, оценивающих ВГ у больных СД1 в условиях реальной клинической практики. Актуальной задачей остается идентификация факторов, которые определяют формирование паттерна высокой ВГ у больных СД1.

ЦЕЛЬ

Определить факторы, ассоциированные с высокой ВГ у взрослых больных СД1.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Исследование проводилось на базе клиники НИИКЭЛ — филиал ИЦиГ СО РАН с февраля 2017 г. по декабрь 2020 г.

Изучаемая популяция

В исследование были включены пациенты с СД1, получавшие плановую специализированную или высокотехнологичную помощь в условиях эндокринологического отделения клиники.

Критерии включения: возраст от 18 до 65 лет, СД1, базис-болюсная инсулинотерапия, наличие данных НМГ длительностью не менее 72 ч.

Критерии исключения: беременность, терминальная стадия хронической болезни почек, сопутствующие заболевания, оказывающие влияние на метаболизм глюкозы: тяжелые инфекции, интоксикации, злокачественные новообразования, заболевания печени с печеночной недостаточностью, синдромы мальабсорбции, наследственные синдромы с нарушением обмена моно- и дисахаридов и др., лечение глюкокортикоидами, цитостатиками, иммуносупрессантами, проведение антиретровирусной терапии в течение 3 мес или более перед исследованием, наличие противопоказаний к проведению НМГ.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

В исследование включались все пациенты, соответствовавшие критериям включения и не имевшие критериев исключения, наблюдавшиеся в течение указанного периода.

Дизайн: одноцентровое одномоментное (поперечное) исследование.

Методы

Всем участникам исследования после подписания информированного согласия проводились сбор анамнеза, физикальное, лабораторное, инструментальное обследования, направленные на оценку качества контроля СД, скрининг/мониторинг осложнений и ассоциированных состояний. Обследования проводились в соответствии с текущей версией Алгоритмов оказания специализированной медицинской помощи больным СД [12].

Лабораторное обследование включало определение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c), общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицеридов, мочевой кислоты, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI. Указанные биохимические исследования проводили на аппарате Beckman-Coulter AU-480 (Япония) с использованием тест-систем производителя аппарата. Образцы крови для определения уровня С-пептида брали из локтевой вены натощак и через 120 мин после завтрака, полученный биоматериал замораживали и хранили при -30°С до проведения анализа. Концентрацию С-пептида измеряли на иммунологическом анализаторе Immulite 2000 XPi (Siemens Healthineers, Германия) методом хемилюминесцентного твердофазного анализа.

НМГ проводился в режиме реального времени с использованием систем MMT-722 и MMT-754 (Medtronic, США). Перед началом мониторинга пациентам давались инструкции по правилам калибровки и другим аспектам процедуры. Калибровка осуществлялась глюкометрами OneTouch® Verio®Pro+ (Lifescan, США) и тест-полосками к этим глюкометрам. Длительность НМГ составляла в среднем 7 дней. Больные во время наблюдения вели дневники самоконтроля, где отображали информацию о питании, дозах инсулина. Формирование первичных отчетов НМГ выполнено с помощью программного обеспечения CareLink® Pro (Medtronic, США) в форматах pdf и Excel. Все записи CGM просматривались индивидуально для выявления и устранения калибровочных ошибок и дефектов записей. Дневные и ночные интервалы с дефектами записи более 30 мин исключались из анализа.

Расчет времени в целевом диапазоне (Time In Range: TIR; 3,9–10 ммоль/л), времени в диапазоне выше целевого (Time Above Range: TAR; >10 ммоль/л), времени в диапазоне ниже целевого (Time Below Range: TBR; <3,9 ммоль/л) проводили спомощью программы экспертного анализа данных НМГ CGMEX [13]. Для оценки ВГ рассчитывали: коэффициент вариабельности (Coefficient of Variation, CV), среднюю амплитуду колебаний гликемии (Mean Amplitude of Glycemic Excursions, MAGE) искорость изменений уровня глюкозы (Mean Absolute Glucose rate of change, MAG). Расчет параметров ВГ проводился с помощью калькулятора EasyGV v. 9.0.R2 [14]. Все показатели рассчитывали отдельно для дневных (6.00–23.59) и ночных (0.00–5.59) часов.

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с использованием программы STATISTICA 10 (StatSoft Inc, 2011, CША). Гипотезу о нормальном распределении проверяли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Учитывая, что распределение большинства изученных признаков не соответствовало закону нормального распределения, при описании количественных признаков приводили медианы, 25-е и 75-е процентили, а также минимальные и максимальные значения. Значимость различий между группами оценивали с помощью критерия Манна–Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Для выделения факторов, ассоциированных с высокой ВГ, нами использован квартильный анализ. При этом сравнивали различия по клиническим и лабораторным данным пациентов, имеющих высокую и низкую ВГ. Под высокой ВГ понимали значения CV, MAGE и MAG, лежащие в пределах верхнего (четвертого) квартиля, под низкой — значения, лежащие в пределах нижнего (первого) квартиля.

Для определения «отрезных» точек факторов, ассоциированных с высокой ВГ, проводили ROC-анализ с применением программного пакета IBM SPSS Statistics 26.0 (IBM, США). В ходе анализа рассчитывали площадь под ROC-кривой (AUC), 95% доверительный интервал (ДИ) и p-значения. Результат оценивали как значимый, если AUC с нижней границей 95% ДИ >0,5, а значение p<0,05. Значения отрезной точки были выбраны с чувствительностью (Se) и специфичностью (Sp) >0,5.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено Этическим комитетом НИИКЭЛ — филиал ИЦиГ СО РАН (протокол №1 от 14.01.2017). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая характеристика больных СД 1 типа, включенных в исследование

В исследование включены 400 больных СД1, 256 мужчин и 144 женщин от 18 до 65 лет (медиана — 36 лет). Длительность СД варьировала от 1 года до 55 лет (медиана — 16 лет). Все больные получали базис-болюсную терапию препаратами инсулина, из них в режиме многократных ежедневных инъекций инсулина (МИИ) — 289 человек, в режиме ППИИ — 111. Больные на МИИ получали следующие виды базального инсулина: гларгин 100 Ед/мл (n=116), гларгин 300 Ед/мл (n=89), детемир (n=47), деглудек 100 Ед/мл (n=24) и NPH-инсулин (n=13). В качестве болюсного инсулина использовались ультракороткие аналоги аспарт, лизпро, глулизин (n=287) или инсулины короткого действия (n=2). Пациенты на ППИИ получали следующие препараты короткодействующего инсулина: аспарт (n=62), лизпро (n=45), глулизин (n=4). Инсулин вводился посредством помпы Accu-Сheck Combo (Roche, Германия; n=48), помп производства Medtronic (США): MMT-712 (n=4), MMT-715 (n=6), MMT-722 (n=41), MMT-754 (n=9), MiniMed 640G (n=2), помпы Dana I (Advanced Therapeutics Ltd, Великобритания, n=1). Средний уровень HbA_1c составил 8,1 (7,1; 9,2)% [медиана (25; 75 процентиль)]. У большинства пациентов диагностированы осложнения СД и ассоциированные состояния: диабетическая ретинопатия (n=235), хроническая болезнь почек (n=251), диабетическая периферическая нейропатия (n=390), диабетическая автономная нейропатия (n=292), нарушение распознавания гипогликемии (n=134), синдром диабетической стопы (n=34), неалкогольная жировая болезнь печени (n=132), артериальная гипертензия (n=147), ишемическая болезнь сердца (n=20), дислипидемия (n=331). Нормальную массу тела имели 225 пациентов, сниженную — 19, избыточную — 102, ожирение — 54.

Длительность НМГ варьировала от 3 до 16 дней (медиана — 6,9). Показатель TIR составил 71,9 (57,7; 84,1) %, TAR — 23,8 (11,9; 40,3)%, TBR — 0,7 (0,0; 2,7)%, CV — 30,4 (27,6; 34,1)%, MAGE — 4,1 (3,4; 4,8) ммоль/л, MAG — 2,0 (1,7; 2,4)% ммоль/л/ч. Пациенты на ППИИ имели меньшие показатели MAGE и MAG по сравнению с больными на МИИ: 3,7 (2,9; 4,5) и 4,3 (3,5; 4,9) ммоль/л, р<0,001; 1,9 (1,5; 2,4) и 2 (1,8; 2,3) ммоль/л/ч, р=0,008 соответственно. Межгрупповое различие по CV не достигло степени статистической значимости: 29,9 (27,3; 33,2) и 31 (27,6; 34,2) %, р=0,09.

Факторы, ассоциированные с высокой ВГ

Больные СД1 с высокими значениями CV в ночные часы, по сравнению с пациентами с низкими значениями, получали более высокие суточные дозы базального инсулина, демонстрировали меньшие уровни С-пептида натощак и после еды, мочевой кислоты, а также более высокие уровни HbA_1c и рСКФ. Показатели TAR, TBR в ночные часы были выше, а TIR — ниже у больных с высокими значениями CV (табл. 1). Пациенты с высокими дневными значениями CV получали большие дозы базального иболюсного инсулина, имели меньшие концентрации C-пептида, мочевой кислоты и более высокий уровень HbA_1c. Различия по TIR, TAR и TBR были аналогичны тем, что выявлены в ночные часы (табл. 2).

Пациенты с высокой MAGE в ночные часы были старше, имели бóльшую длительность СД, более низкий уровень С-пептида натощак, более высокие показатели HbA_1c, TAR и меньший TIR по сравнению с больными с низкими значениями MAGE (табл. 3). В зависимости от дневной MAGE различия выявлены по этим критериям, а также по уровню мочевой кислоты (табл. 4). Суточные дозы инсулина были значимо выше у больных с высокой MAGE в ночные и дневные часы (табл. 3 и 4).

Пациенты с высокими значениями MAG в ночные часы имели более низкий индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), уровни холестерина и мочевой кислоты, более высокий уровень HbA_1c по сравнению с пациентами с низкими значениями MAG (табл. 5). Суточные дозы базального инсулина были выше у больных с высокой MAG. Пациенты с высокими дневными значениями MAG, в сравнении с пациентами с низкими значениями, получали более высокие суточные дозы болюсного ибазального инсулина, при этом имели меньший ИМТ, ОТ и концентрацию мочевой кислоты, более высокие значения рСКФ и HbA_1c (табл. 6). Особенности TIR и TAR были сходными с теми, что отмечались при анализе других индексов ВГ.

Нежелательные явления

В ходе НМГ зафиксирован 1641 эпизод гипогликемии длительностью 15 мин и более, в том числе 252 эпизода с уровнем глюкозы <3,0 ммоль/л.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании мы идентифицировали факторы, ассоциированные с высокой ВГ, у больных СД1. Полученные данные позволяют считать, что высокая ВГ при СД1 ассоциирована с отсутствием остаточной функции β-клеток, резистентности к инсулину, сохранной функцией почек, применением супрафизиологических доз инсулина, повышением времени в диапазонах гипер- и гипогликемии (TAR и TBR) и нецелевыми значениями HbA_1c и TIR. Пациенты на ППИИ имеют меньшую ВГ, чем больные на МИИ.

Репрезентативность выборок

Большое число пациентов, включенных в исследование (400 человек), отобранных с минимальным набором критериев исключения, позволяет считать, что выборка пациентов в целом является репрезентативной в отношении популяции больных СД1 молодого и среднего возраста, получающих плановую специализированную и высокотехнологичную медицинскую помощь в стационарных условиях.

Сопоставление с другими публикациями

В проведенном исследовании впервые оценивались связи параметров ВГ с широким набором клинических и лабораторных характеристик у госпитализированных пациентов с СД1. Оценка ВГ проводилась на основе индексов, характеризующих дисперсию значений (CV), амплитуду колебаний (MAGE) и скорость изменения концентрации глюкозы (MAG). В отличие от других исследований, в нашем проанализированы параметры ВГ раздельно в дневные и ночные часы, учитывая различия в спектре эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на колебания уровня глюкозы в разное время суток, а также разницу в абсолютных значениях параметров ВГ в дневные и ночные часы [15]. Еще одной особенностью нашего исследования явился квартильный анализ, позволивший выделить пациентов с высокой и низкой ВГ и сравнить их между собой.

Нами показано, что высокая ВГ ассоциирована с недостижением целевых уровней HbA_1c, TIR, а также более высокими значениями TAR и TBR в дневные и ночные часы. Это соответствует данным других исследователей об ассоциации ВГ как с гипер-, так и с гипогликемией [16].

Абсолютный дефицит инсулина является первичным дефектом, который увеличивает уровень и амплитуду колебаний глюкозы у больных СД1. Известно, что темпы снижения инсулинпродуцирующей функции β-клеток при СД1 различны; некоторые пациенты сохраняют остаточную секрецию инсулина даже при очень большой длительности заболевания [17]. Нами установлено, что пациенты с более высоким уровнем С-пептида в состоянии натощак и после еды имеют меньшую ВГ. Это согласуется с данными Gibb F.W. и соавт., свидетельствующими, что наличие секреции С-пептида у больных СД1 ассоциировано с более редкими эпизодами гипогликемии и меньшей ВГ, оцененной по данным флэш-мониторинга [7].

Не только секреция, но и чувствительность к инсулину могут оказывать влияние на ВГ [18]. В нашем исследовании больные с высокой ВГ имели меньший ИМТ, ОТ и более низкий уровень мочевой кислоты, что может указывать на бóльшую чувствительность к инсулину. Ранее с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмпа показано, что ИМТ и ОТ обратно коррелируют с чувствительностью к инсулину у больных СД1 [19].

В нашей выборке больные с ВГ в пределах верхнего квартиля получали более высокие дозы инсулина, чем больные с наименьшей ВГ. Как и следовало ожидать, различия в ночных параметрах ВГ преимущественно зависели от дозы базального инсулина, в то время как дневные показатели были связаны с дозами и базального, и болюсного инсулина. Анализ ROC-кривых показал, что высокая ВГ ассоциирована с превышением суточных доз инсулина более 0,675–0,69 Ед/кг. Помимо хронической передозировки инсулина (синдром Сомоджи), причиной высокой ВГ у больных с нецелевым HbA_1c и TIR на фоне супрафизиологических доз инсулина могут являться липогипертрофии, нарушающие абсорбцию инсулина из мест введения [21]. Этот фактор в данной работе мы не оценивали.

Помповая инсулинотерапия является одной из наиболее перспективных терапевтических опций для больных СД1. Метаанализ 25 рандомизированных клинических исследований показал возможность достижения более низкого уровня HbA_1c без повышения частоты эпизодов гипогликемии у детей и взрослых с СД1 на ППИИ в сравнении с режимом множественных инъекций инсулина [22]. Сходные данные получены в России путем анализа данных специализированного регистра детей и подростков с СД1, переведенных на ППИИ [23]. Наши данные свидетельствуют о преимуществах ППИИ с точки зрения влияния на ВГ.

Клиническая значимость результатов

Полученные данные позволяют выделить факторы риска высокой ВГ среди больных СД1 (рис. 1). К ним относятся: отсутствие остаточной секреции инсулина (неопределяемый уровень С-пептида), применение супрафизиологических доз инсулина, высокий уровень HbA_1c. Напротив, абдоминальное ожирение, снижение функции почек, терапия с помощью помп (ППИИ) ассоциированы со снижением ВГ у больных СД1. Отрезные точки ряда факторов риска, найденные нами с помощью ROC-анализа, могут использоваться в клинической практике.

Лица с высокой ВГ представляют собой проблемную группу пациентов из-за повышенного риска гипогликемии и экстремальной гипергликемии, трудностей подбора доз инсулина. Снижение среднего уровня глюкозы (HbA_1c) без коррекции ВГ у этих пациентов ведет к увеличению риска гипогликемии [24]. Терапевтические воздействия, направленные на минимизацию ВГ, должны являться необходимым этапом в пошаговой коррекции лечения в данной группе.

Ограничения исследования

К числу ограничений исследования следует отнести одномоментный дизайн, не позволяющий судить о причинно-следственных связях между признаками, а также набор больных в одном клиническом центре. Длительность НМГ в нашем исследовании меньше, чем рекомендованная в международном консенсусе по НМГ [6]. Это объясняется, с одной стороны, относительно короткими (в среднем 7–8 дней) сроками госпитализации, а с другой — сложившейся в России реальной клинической практикой. В данном исследовании мы не учитывали влияние на ВГ особенностей питания и физических нагрузок. Заметим, что обследование больных в условиях стационара до известной степени способствовало унификации режима питания и физической активности.

Направления дальнейших исследований

Представляется перспективным дальнейшее изучение факторов, влияющих на ВГ у больных СД1, в том числе в условиях повседневной жизни. Заслуживает внимания изучение особенностей ВГ у пациентов с инсулинорезистентностью, хронической болезнью почек и другими осложнениями. Значимость различных характеристик ВГ для развития осложнений СД также нуждается в дальнейших исследованиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные данные позволяют считать, что высокая ВГ при СД1 ассоциирована с низкой остаточной функцией β-клеток, нормальной и пониженной массой тела, сохранной функцией почек, применением супрафизиологических доз инсулина, повышением времени в диапазонах гипер- и гипогликемии (TAR и TBR) и нецелевыми значениями HbA_1c и TIR. Пациенты на ППИИ имеют меньшую ВГ, чем больные на МИИ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №20-15-00057).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Климонтов В.В. — концепция и дизайн исследования, анализ результатов, написание текста; Семенова Ю.Ф. — сбор материала, обработка данных НМГ, анализ результатов, написание текста; Корбут А.И. — статистический анализ, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.