Нарушения углеводного обмена и их исходы в отдаленном периоде у госпитализированных пациентов с COVID-19

ОБОСНОВАНИЕ

Новую коронавирусную инфекцию 30 января 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения международного масштаба, а 11 марта того же года уже признала ее пандемией [1]. Все возрастающее количество подтвержденных случаев заболевания и летальных исходов по всему миру дает право считать пандемию Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) одним из самых серьезных вызовов нового времени для всего человечества [2].

Исследования показали, что лица пожилого возраста, а также пациенты с сопутствующей патологией подвергаются более высокому риску тяжелого течения новой коронавирусной инфекции [3][4]. Также имеются сведения о влиянии SARS-CoV-2 науглеводный обмен с развитием гипергликемии, что, в свою очередь, безусловно, ухудшает течение COVID-19 [5]. Гипергликемия — это предрасполагающий фактор к развитию наибольшего процента инфекционных осложнений в мочеполовой и дыхательной системе. Известны следующие механизмы влияния гипергликемии на частоту инфекционных осложнений: снижение клеточного иммунитета с ухудшением хемотаксиса и фагоцитарной активности, повышение экспрессии цитокинов и других медиаторов воспаления, снижение антиоксидантной защиты, снижение гуморального иммунитета, повышение вирулентности некоторых патогенов, снижение концентрации IgA в барьерных слизистых [6]. Связь гипергликемии с высоким риском тяжелого течения COVID-19 подтверждается данными исследования Yan Y., что дает право рассматривать гипергликемию как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19 [7]. Особенный интерес вызывают данные Coppelli A., продемонстрировавшего, что пациенты с впервые выявленной гипергликемией имеют худшие исходы COVID-19 [8].

На данный момент можно выделить следующие причины нарушений углеводного обмена (НУО) у госпитализированных пациентов с COVID-19:

1. увеличение на фоне стресса и инфекционного процесса секреции контринсулярных гормонов — глюкокортикостероидов (ГКC) — и провоспалительных цитокинов, которые способствуют снижению чувствительности тканей к инсулину;
2. применение ГКС в ходе патогенетической терапии COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения;
3. прекращение приема пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) в условиях стационара или выбор неадекватной альтернативной сахароснижающей терапии;
4. прямое повреждающее действие SARS-CoV-2 на ß-клетки поджелудочной железы, как усугубляющее патогенетические дефекты предсуществующего сахарного диабета (СД), так и вызывающее впервые развившийся случай.

Повреждающее действие может объясняться тем, что SARS-CoV-2 для проникновения в клетку использует рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2), который экспрессируется не только в легких, но и во многих других органах и тканях, в том числе и в ß-клетках поджелудочной железы. Недавно установлено, что, помимо АПФ-2, вирус SARS-CoV-2 может проникать в островковый аппарат поджелудочной железы и через рецепторы дипептидилпептидазы-4 и мембрано-связанной сериновой протеазы 2 типа, из чего следует, что вирус способен вызвать непосредственное повреждение ß-клеток как в период коронавирусной инфекции, так и после нее [9].

Это позволяет говорить о существовании двунаправленной связи между COVID-19 и СД: СД ассоциирован с повышенным риском тяжелого течения COVID-19, а COVID-19, в свою очередь, приводит к ухудшению течения СД и развитию его новых случаев [10].

В то же время необходимо учитывать и то, что начавшаяся с июня 2020 г. эскалация применения системной глюкокортикоидной терапии в рамках патогенетического лечения COVID-19 стала новым серьезным фактором утраты гликемического контроля у пациентов с СД и самостоятельной причиной развития впервые выявленных НУО [11].

Изучение частоты встречаемости НУО у больных со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, их стойкости и сравнительного влияния на течение и прогноз заболевания представляет большой научный и практический интерес [12].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить распространенность и характер НУО у больных со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, а также через 6 мес после нее.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось в перепрофилированных клиниках Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМедА) для оказания помощи госпитализированным больным с COVID-19.

Время исследования. С декабря 2020 г. по сентябрь 2021 г. Пациенты наблюдались в период стационарного лечения (периковидный период), а также через 6 мес после выписки (постковидный период).

Изучаемые популяции (одна или несколько)

В анализируемую когорту пациентов вошли 280 госпитализированных жителей Санкт-Петербурга, заболевших COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения.

Критерии включения: возраст более 18 лет, подтвержденный COVID-19 по результатам положительного ПЦР-результата исследования мазка из носо- и ротоглотки на вирус SARS-CoV-2, рентгенологическое подтверждение коронавирусной пневмонии.

Критерии исключения: СД 1 типа (СД1), беременность и период лактации, отсутствие желания участвовать в исследовании.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Изучаемая группа была сформирована методом сплошной выборки: все пациенты, госпитализированные в ВМедА в обозначенный период с подтвержденным диагнозом COVID-19 и соответствующие критериям включения, вошли в исследование. Выборка формировалась произвольным способом.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое обсервационное проспективное одновыборочное исследование, получившее название «ПРоспективная Оценка нарушений угЛеводного Обмена у Госпитализированных пациентов с COVID-19» (ПРОЛОГ) (рис. 1).

Сбор оцениваемых параметров осуществлялся рабочей группой исследователей в период стационарного лечения и через 6 мес после выписки при очном или дистанционном контакте.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

Все пациенты, госпитализированные с новой коронавирусной инфекцией, получали лечение по поводу основного (COVID-19) и сопутствующих заболеваний в рамках существующих клинических рекомендаций. На фоне лечения проводился клинико-лабораторный мониторинг вплоть до наступления исхода заболевания: выздоровление или летальный исход. Спустя 6 мес после выписки проводилась оценка НУО или регистрация летального исхода. Медицинские вмешательства вне протокола ведения пациентов с COVID-19 и сопутствующими заболеваниями отсутствовали.

Методы

Госпитализированные пациенты имели среднетяжелую или тяжелую формы COVID-19 в соответствии с разработанными и утвержденными временными рекомендациями [13]. В целях объективизации НУО оценивались следующие данные: уровни гликемии плазмы натощак (ГПН), гликированного гемоглобина (HbA_1c), степень поражения легочной ткани по результатам КТ легких, анамнестические указания на наличие СД 2 типа (СД2) до заболевания COVID-19 , прием ГКС в качестве патогенетической терапии COVID-19. Через 6 мес после выздоровления и выписки из стационара у включенных в исследование лиц повторно оценивались НУО с исследованием ГПН и HbA_1c, либо фиксировался факт смерти. Учет и оценка сопутствующей патологии и ее динамики через 6 мес в ходе настоящего исследования не проводились. ГПН определялась спектрофотометрическим методом на биохимическом анализаторе HITACHI-917, а также с помощью глюкометра Contour TS, HbA_1c оценивался методом иммунотурбидиметрии с помощью анализатора Beckman Coulter AU 480/680. СД диагностировали в соответствии с клиническими рекомендациями с учетом лабораторных показателей, данных анамнеза и медицинской документации [14].

Статистический анализ

Объем выборки предварительно не рассчитывался. Исследуемые параметры были занесены в электронную базу данных Microsoft Office Excel 2017 (Microsoft Corp., США). Для статистической обработки использовалась программа Microsoft Office Excel 2017 (Microsoft Corp., США). Описание количественных данных, имеющих нормальное распределение, представлено средним арифметическим (М) и стандартным отклонением (SD) в виде М (SD). Количественные признаки, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде медиан и межквартильного интервала (1 и 3 квартили) — Me [Q1; Q3]. Качественные данные представлены в виде абсолютных (n) и/или относительных (%) частот.

Этическая экспертиза

Проверка протокола этическим комитетом не осуществлялась ввиду того, что исследование носило наблюдательный характер, медицинские назначения и вмешательства вне рекомендаций ведения пациентов отсутствовали.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование были включены 280 пациентов, проходящих стационарное лечение со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. Медиана возраста исследуемых составила 61,5 [ 47,3; 75,7] года. Распределение по гендерному признаку имело относительно равномерный характер: доля мужчин составила 52,9%, доля женщин — 47,1%.

В изучаемой группе состоялось следующее стартовое распределение пациентов по степени тяжести: среднетяжелым течением COVID-19 с объемом поражения КТ 1–2 характеризовались 204 пациента, тяжелое течение (КТ 3–4) отмечено у 76 больных, при этом не достигнув значимой разницы между группами в возрасте: 59 [ 43,6; 74,4] лет и 63 [ 52,6; 73,4] года соответственно.

В когорте госпитализированных с COVID-19, сформированной методом сплошной выборки, доля пациентов, у которых диагностированы НУО, составила 188 (67%) человек из общего числа, остальные пациенты (33%) характеризовались нормогликемией. При этом медиана возраста пациентов с НУО соответствовала 63,5 [ 50,6; 76,4] года, в то время как возраст пациентов без НУО равнялся 55 [ 39,9; 70,1] годам.

Все пациенты с НУО в периковидном периоде были разделены на 4 группы в соответствии с критериями, изложенными в табл. 1.

Группу лиц с предсуществующим СД2 до COVID-19 составили 56 (20%) пациентов, группу пациентов со стероид-индуцированной гипергликемией (СИГ) — 95 (34%) человек, в группу стрессовой гипергликемии вошли 20 (7%) человек, с недиагностированным до госпитализации (впервые выявленным) СД — 17 (6%) человек.

Среди больных с НУО тяжелое течение COVID-19 (с объемом поражения КТ 3–4) было отмечено в группе СД2 в 35% случаев, в группе СИГ — в 37,5%, в группе стрессовой гипергликемии — в 10%, в группе недиагностированного (впервые выявленного) СД — в 25%. Примечательно, что у пациентов без НУО тяжелое течение COVID-19 выявлено в 15,2% случаев (табл. 2).

Средний уровень гликемии у пациентов с НУО в периковидный период составил в группе СД2 11,3 ммоль/л (95% доверительный интервал — ДИ 9,5–13,1), у пациентов с недиагностированным СД — 12,5 ммоль/л (95% ДИ 8,1–16,9), с СИГ — 7,5 ммоль/л (95% ДИ 6,8–8,4), со стрессовой гипергликемией — 7,7 ммоль/л (95% ДИ 6,8–8,6), с нормогликемией — 5,4 ммоль/л (95% ДИ 4,3 — 6,6). С учетом сохраняющейся гипергликемии пациенты выписывались на базис-болюсной инсулинотерапии вамбулаторное звено, следующий контроль гликемических показателей проводился через полгода.

В постковидном периоде через 6 мес после выписки из стационара состоялось следующее распределение пациентов по показателям, характеризующим углеводный обмен: нормогликемия в отсутствие сахароснижающих препаратов выявлена у 199 пациентов (71,4%); у 8 человек (3%) из группы СИГ сохранялась гипергликемия, которая требовала постоянного применения ПССП и была верифицирована как новые случаи СД. Группы недиагностированного (впервые выявленного) СД и СД2, будучи суммированными, составили 73 пациента (26%) (рис. 2).

В исследуемой выборке к 6-му месяцу летальность составила 3,6% (n=10) с медианой возраста 67 лет [ 47,6; 86,4]. Из них 80% (8 мужчин) пришлось на группу с СИГ: 5 пациентов в период госпитализации и 3 человека в постковидном периоде. Оставшиеся 20% (2 женщины), относившиеся к группе недиагностированного (впервые выявленного) СД, умерли в постковидном периоде (табл. 3).

Особый интерес вызывают пациенты, у которых в постковидном периоде СИГ реализовалась в СД (n=8). Среди них 6 лиц мужского пола (возраст 50–57 лет) перенесли COVID-19 среднетяжелого течения (с объемом поражения легких от 20 до 44%) и 2 женщины (возрастом 61 и 64 года) в период госпитализации характеризовались тяжелым течением коронавирусной пневмонии с объемом поражения легких 60 и 65%. Все пациенты имели сопутствующую коморбидную патологию: у 2 мужчин — ишемическая болезнь сердца без хронической сердечной недостаточности; 2 мужчин страдали гипертонической болезнью I стадии, 3 мужчин имели алиментарное ожирение 1-й степени, 3 — избыточную массу тела, у обеих женщин диагностирована гипертоническая болезни II стадии, алиментарное ожирение 2-й и 3-й степени. В период госпитализации СИГ была верифицирована на основании выявления ГПН от 7,1 до 8,86 ммоль/л на фоне применения ГКС-терапии, при HbA_1c<6,5%. Максимальные дозы ГКС-терапии были представлены (в пересчете на дексаметазон) следующим образом: 1 мужчина — 40 мг, 3 мужчин — 20 мг, 2 мужчин — 6 мг, 2 женщины — 24 мг с последующим снижением доз и отменой не позднее 10 сут после начала терапии. Сахароснижающая терапия у данных пациентов в период госпитализации была представлена базис-болюсной инсулинотерапией в диапазоне общей суточной дозы 18–106 Ед. В среднем срок стационарного лечения в данной группе составил 13,5 койко-дня. После установления стойкого характера НУО и верификации СД пациентам на амбулаторном этапе назначена пероральная сахароснижающая терапия с положительным эффектом.

Нежелательные явления в ходе исследования не выявлены.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборки и резюме исследования

В ходе исследования ПРОЛОГ продемонстрировано, что НУО в период стационарного лечения COVID-19 встречаются у большинства пациентов — в 67% случаев. Впервые выявленные гипергликемии (при HbA_1с<6,5%) преобладают среди НУО и составляют 41% объема всей выборки (61,2% выборки больных с НУО), встречаясь в 34% случаев в виде СИГ (50,5% выборки больных с НУО) и в 7% случаев, интерпретированных нами как стрессовая гипергликемия (10,6% выборки больных с НУО). На долю диагностированного и недиагностированного СД приходится лишь 20 и 6% пациентов соответственно. Через 6 мес после выписки из 41% с впервые выявленной гипергликемией отмечено лишь 3% (7% выборки больных с НУО) пациентов со стойкими НУО (все из группы СИГ), которые верифицированы как новые случаи СД. Таким образом, в 93% случаев впервые выявленные в стационаре гипергликемии (стероид-индуцированная и стрессовая) в постковидный период полностью нивелируются.

Летальность в исследовании составила 3,6% (n=10), будучи наиболее высокой в группе СИГ (n=8). Остальные смертельные исходы (n=2) состоялись в постковидный период в группе, которая была интерпретирована в стационаре как недиагностированный (впервые выявленный) СД.

Сопоставление с другими публикациями и клиническая значимость результатов

К настоящему времени в целом ряде исследований продемонстрировано, что СД увеличивает тяжесть течения COVID-19, а гипергликемия является уставленным предиктором более высокой смертности у больных COVID-19 [15]. Вместе с тем анализ выживаемости пациентов с COVID-19 показывает, что пациенты с впервые возникшей гипергликемией в период активного инфекционного процесса имеют худшие исходы по сравнению с больными с гипергликемией предсуществующего СД [8]. Это придает особое значение впервые выявленным в исследовании гипергликемиям, основную долю которых в настоящее время составляют НУО, вызванные приемом ГКС. В мировом медицинском сообществе сегодня применяется термин СИГ [16][17], которая отделяется от стероид-индуцированного СД следующими критериями: последний диагностируется при длительном (>12 нед) применении супрафизиологических доз ГКС (>20 мг/сут преднизолона или его эквивалента), а также при HbA_1c≥6,5% и/или значениями гликемии, соответствующими диабетическому диапазону [18]. Таким образом, в условиях краткосрочной глюкокортикоидной терапии при среднетяжелых и тяжелых формах COVID-19, обычно не превышающей 10–14 дней, и с учетом исходного уровня HbA_1с<6,5% более обоснованным видится, что данное НУО следует интерпретировать как синдром гипергликемии, преходящий характер которого убедительно доказан в нашем исследовании. Принято считать, что распространенность СИГ зависит от дозы и способа применения препарата из класса ГКС. Пожилой возраст, индекс массы тела ≥30 кг/м² с приоритетным распределением жира в области живота, семейный анамнез диабета или его большая длительность, факт гестационного диабета в анамнезе влияют на риск ее развития. Предыдущие исследования показывают, что 2% случаев диабета в популяции первичной медицинской помощи связаны с терапией ГКС, а соотношение появления диабета с началом лечения ГКС в различных исследованиях описано в диапазоне от 1,36 до 2,31% [19]. В некоторых работах показано, что у пациентов без СД в анамнезе в 70% случаев развивается гипергликемия при введении соответствующих доз ГКС [20]. Согласно другим исследованиям, частота СИГ составляет от 20 до 50% [21][22]. На данный разброс значений может оказывать ряд факторов: возраст исследуемых, доминирующая патология, дозировка применяемых препаратов, особенности гликемического контроля. Диагностические подходы к выявлению СИГ у пациентов, принимающих ГКС, имеют особенности: на фоне высокой среднесуточной гликемии уровень ГПН может быть нормальным, особенно когда ГКС короткого или промежуточного действия вводят однократно утром, что может в начале госпитализации приводить к гиподиагностике, в связи с чем необходимо оценивать уровень гликемии во второй половине дня [23].

Ретроспективные данные показали, что, подобно гипергликемии при СД, СИГ также отрицательно влияет на результаты лечения пациентов, повышая вероятность неблагоприятных исходов [24]. Однако сегодня отсутствуют исследования по сравнительной оценке СИГ и гипергликемии у больных СД, связанной с утратой гликемического контроля. В настоящем исследовании ПРОЛОГ в условиях COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения выявлено, что, несмотря на менее выраженную гипергликемию, СИГ демонстрирует более негативное влияние на углеводный обмен и прогноз. При этом важно учесть, что пациенты из групп СИГ и СД2 характеризовалась сопоставимой тяжестью течения COVID-19 и объемом поражения легких.

Еще одним вариантом впервые возникшей гипергликемии в стационаре у пациентов с COVID-19 является стрессовая гипергликемия, которая соответствует критериям СД, но с HbA_1c<6,5%. Стрессовая гипергликемия возникает на фоне тяжелой соматической патологии (стресса) и нивелируется по мере улучшения состояния или выздоровления. Стрессовая гипергликемия всегда носит транзиторный характер и обусловлена прежде всего повышенной продукцией контринсулярных гормонов в ответ на стресс, индуцированный основным заболеванием. В этом смысле патофизиологическая основа для развития стрессовой гипергликемии во многом пересекается с СИГ, при которой высокий уровень ГКС обусловлен не эндогенной продукцией, а экзогенным введением. В ряде исследований показано, что отрицательное влияние стрессовой гипергликемии на прогноз у пациентов, не страдающих СД, как минимум такое же, как у больных СД [25]. Несмотря на малую выборку умерших пациентов, нельзя не отметить, что в нашем исследовании больные со стрессовой гипергликемией имели более благоприятные исходы в течение 6 мес наблюдения, чем пациенты с СИГ. По-видимому, это отражает «дозозависимый» характер вызываемых метаболических нарушений, которые индуцирует сравнительно меньшая стрессовая эндогенная продукция контринсулярных гормонов по сравнению с супрафизиологическими концентрациями экзогенных ГКС. Кроме того, нельзя не учитывать и то, что группа стрессовой гипергликемии включала пациентов с меньшим объемом поражения легочной ткани, что также могло определять более позитивный прогноз.

Новые случаи СД (3% исходной выборки), в которые реализовалась СИГ, выявленные спустя 6 мес после выписки из стационара, требуют анализа, осмысления и динамического наблюдения. Формулировка их диагноза в данном контексте в настоящее время не определена не только ввиду отсутствия четких критериев, но и в связи с отсутствием понимания этиологии, перспективной длительности возникшего состояния, типа диабета, стойкости патофизиологических изменений ß-клеток и их характера. Эксперты ВОЗ, пересмотревшие в 2019 г. классификацию СД (пока не принята в РАЭ), предусмотрели группу «неклассифицированный сахарный диабет» [26]. И сегодня, в условиях неопределенности, в данную группу, по-видимому, можно отнести эти случаи впервые возникшего СД после перенесенного COVID-19. Но важно отметить, что через 6 мес после COVID-19 эти пациенты, дебютировавшие с новыми случаями СД, достигают целевых значений гликемии, принимая ПССП. Это позволяет предположить патофизиологический сценарий СД2, что, возможно, будет скорректировано при последующем наблюдении за этими пациентами. Дальнейшие исследования этого нового состояния прольют свет на его патогенетические и клинические особенности и позволят более точно определить диагноз и подходы к лечению.

Ограничения исследования

Исследование носило наблюдательный характер. Ограничениями данного исследования являются небольшая выборка пациентов и отсутствие оценки коморбидной патологии в ходе исследования с многофакторным статистическим анализом данных, повлиявшие на течение и исходы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НУО было свойственно преимущественно пожилой возрастной группе: медиана возраста 63,5 [ 50,6; 76,4] года, группа без НУО во время лечения характеризовалась возрастом 55 [ 39,9; 70,1] лет. Течение COVID-19 сопровождалось в 67% случаев НУО, при этом в 34% случаев дисгликемия имела стероид-индуцированный характер. Применение системных ГКС в лечении инфекционного заболевания (COVID-19) приводит к возникновению значимой СИГ обратимого характера преимущественно у пациентов пожилого возраста. Нормализация уровня гликемии после выписки из стационара и прекращение применения ГКС закономерно наблюдались в 93% случаев, увеличив группу с нормальным уровнем гликемии до 71% (без приема сахароснижающих препаратов). У 3% пациентов во время стационарного лечения или после выписки был диагностирован СД. Важно отметить, что гипергликемия имела значимо более высокие значения у пациентов, страдающих недиагностированным СД в период лечения COVID-19, по сравнению с остальными больными. Наибольшая летальность отмечена в группе СИГ, которая пришлась на периковидный период, и, в существенно меньшей степени, в группе недиагностированного СД в постковидный период. Таким образом, именно впервые возникшая СИГ ассоциирована с более неблагоприятным прогнозом и более высокой частотой НУО в отдаленном периоде.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием и публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Салухов В.В. — научное руководство проводимым исследованием, разработка концепции исследования, интерпретация результатов, анализ литературы, написание текста статьи, редакционная правка; Минаков А.А. — дизайн исследования, анализ литературы, анализ данных, интерпретация результатов, написание текста рукописи; Шарыпова Т.Г. — обработка материала и написание текста статьи; Кононова А.А. — обработка материала и написание текста статьи; Сурхаева В.А. — обработка материала и написание текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам 1-й кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) им. академика Н.С. Молчанова, внесшим значительный вклад в выполнение исследования ПРОЛОГ в период работы в режиме перепрофилированного стационара для оказания помощи больным с COVID-19.