Распространенность гипогликемических состояний у подростков с сахарным диабетом 1 типа в реальной клинической практике

ОБОСНОВАНИЕ

Гипогликемические состояния при лечении сахарного диабета 1 типа (СД1) представляют собой серьезный физиологический и психологический барьер на пути к достижению оптимального гликемического контроля, а симптомы, которые испытывает пациент в состоянии гипогликемии, увеличивают страх перед следующим подобным эпизодом, что значительно снижает качество жизни пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними [1–4]. По данным исследования DCCT/EDIC, чаще тяжелые гипогликемии отмечаются у подростков по сравнению со взрослыми пациентами при худших показателях компенсации заболевания: у подростков средний уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) на 1% выше, чем у взрослых людей [5][6]. В подростковом возрасте управление СД1 осложняется влиянием гормональных изменений, психологических особенностей и сопряжено с дополнительными проблемами социальной адаптации (школа, занятия спортом, поступление в вуз и др.) [7][8]. Также с переходом подростков к самоуправлению заболеванием особое беспокойство возникает у родителей пациентов в отношении возможных рисков гипогликемий, возникающих вне их контроля [9][10].

Современные технологии, такие как системы непрерывной подкожной инфузии инсулина, а также непрерывное мониторирование глюкозы (НМГ), снижают частоту гипогликемий у детей с СД1 [12][13], а также страх родителей перед гипогликемией, но в то же время их использование может усилить вероятность семейных конфликтов, усталость и тревогу у родителей, что в конечном итоге может привести к проблемам поддержания компенсации заболевания у подростков [10][11][14].

Необходимы дальнейшие исследования, позволяющие определить, могут ли передовые диабетические технологии свести к минимуму частоту и продолжительность гипогликемических состояний и их влияние на качество жизни подростков и их родителей [10].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Провести анализ распространенности и частоты гипогликемических состояний, а также основных показателей НМГ у подростков с СД1 и оценить влияние данных факторов на показатели метаболической компенсации заболевания у подростков сСД1 в реальной клинической практике в зависимости от способа введения инсулина.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное обсервационное исследование.

Изучаемые популяции

В исследование были включены подростки, соответствующие следующим критериям:

1. возраст от 12 до 19 лет (56 девочек, 61 мальчик);
2. продолжительность СД1 более 3 лет;
3. интенсифицированная инсулинотерапия методом непрерывной подкожной инфузии инсулина (НПИИ) или множественных инъекций инсулина (МИИ);
4. продолжительность использования НПИИ более 3 лет;
5. отсутствие хронических осложнений СД.

Подростки были разделены на группы в зависимости от уровня HbA_1c (<7,0% и ≥7,0%) и метода введения инсулина (НПИИ и МИИ).

Пациенты на МИИ получали инсулинотерапию аналогами инсулина длительного и аналогами инсулина короткого действия, а пациенты на НПИИ использовали помпы «Aкку-Чек Комбо» и «ММТ-722» с аналогами инсулина короткого действия.

Контроль гликемии проводился ежедневно с помощью глюкометра Contour TS (Bayer, Швейцария) с рекомендацией самоконтроля не менее 4 раз в сутки с фиксацией времени измерения и показателей в дневнике самоконтроля.

Все пациенты проходили терапевтическое обучение в школе диабета в соответствии с программой для подростков в условиях специализированного эндокринологического отделения при первичной госпитализации и в эндокринологическом центре для детей и подростков в последующие годы при амбулаторном наблюдении.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Данные о пациентах были получены в Городском детском эндокринологическом центре, а также в отделении эндокринологии на базе Детского городского многопрофильного клинического центра высоких медицинских технологий им. К.А. Раухфуса, где проводится комплексное наблюдение за детьми и подростками с СД1.

Время исследования. Сбор данных о пациентах осуществлялся с 01.09.2019 по 10.10.2020. Анализ данных проводился с 1.12.2020 по 15.05.2021 на базе кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова».

Описание медицинского вмешательства

Всем подросткам проводилось определение уровня HbA_1c с помощью автоматического биохимического анализатора Cobas Integra 400 plus фирмы Roche Diagnostics. Также с помощью 6-суточного НМГ «слепым» методом профессиональной системой с датчиком iPro2 (Medtronic MiniMed) проведена оценка следующих показателей: время в целевом диапазоне глюкозы (3,9–10,0 ммоль/л), время в диапазоне <3,9 ммоль/л (%), время в диапазоне <3,0 ммоль/л (%). Проведен анализ распространенности гипогликемических состояний у подростков, а также определена доля пациентов с эпизодами снижения глюкозы <3,9 ммоль/л и <3,0 ммоль/л, имеющих целевые значения HbA_1с и значения HbA_1c выше целевого уровня при использовании в лечении методов НПИИ и МИИ.

Оценка показателей НМГ проведена в соответствии с Международным консенсусом по использованию НМГ, в котором рекомендовано нахождение в целевом диапазоне (3,9–10,0 ммоль/л) более 70% времени, время нахождения в диапазоне <3,9 ммоль/л должно быть менее 4% в сутки, в диапазоне <3,0 ммоль/л — менее 1% в сутки [15]. Длительность мониторирования глюкозы в настоящем исследовании ограничена 6 сутками, исходя из технических возможностей и имеющихся в литературных источниках данных по оценке основного, согласно цели работы, показателя — гипогликемии [16][17].

Статистический анализ

Для анализа полученных в процессе выполнения работы клинических данных использовалась система STATISTICA for Windows (версия 10, лицензия BXXR310F964808FA-V). Выполнен расчет частотных таблиц (абсолютные значения и проценты в соответствующих группах и подгруппах), как одномерных, так и многоуровневых; также проведен расчет элементарных статистик (средние значения, ошибки средних, среднеквадратические отклонения, размах разброса данных, медианы и квартили). Проверка распределения показателей на нормальность выполнялась с помощью теста Колмогорова–Смирнова. При нормальном распределении количественного признака данные представлены в виде среднего значения и его стандартного отклонения — M (SD). При отличии от нормального распределения количественного признака данные представлены в виде медианы значения и его интерквартильного размаха — Me (25–75 перцентили). Различия между количественными признаками оценивались с помощью метода Манна–Уитни. Критерием статистической значимости получаемых выводов считалась величина p<0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова», выписка из протокола №9 от 19.06.2021. Пациенты и их родители дали добровольное согласие на использование их данных в научных целях.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследовании приняли участие 117 подростков с СД1 в возрасте от 12 до 19 лет (средний возраст 15,5 лет, 56 девочек и 61 мальчик). Пациенты получали инcулинотерапию методом НПИИ (n=37) и МИИ (n=80). Общие характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Медиана уровня HbA_1c у подростков составила 7,4% (6,6–8,1), и лишь у 32% (n=38) пациентов наблюдался целевой уровень HbA_1c, т.е. <7,0% (согласно ISPAD от 2019 г.). Характеристики HbA_1c в группах использующих инсулинотерапию методом НПИИ и методом МИИ не имели статистически значимых различий (Ме 7,5% (6,8–8,3) против Me 7,4% (6,55–8,1); р=0,787).

Время в целевом диапазоне 3,9–10,0 ммоль/л в общей группе пациентов составило 66% (51–76) в сутки. У 39% (n=46) подростков время в целевом диапазоне составило более 70% в сутки, а у остальных данный показатель был ниже рекомендуемого (целевое значение >70% времени в сутки в соответствии с рекомендациями International Consensus on Time in Range, 2019). Статистически значимо больше времени в целевом диапазоне проводили пациенты с HbA_1c <7,0% (рис. 1), однако различий данного показателя в группах НПИИ и МИИ не выявлено (63±19 против 63±20, p=0,884). Характеристики показателей, полученных с помощью НМГ у подростков с разным уровнем HbA_1c, а также использующих разные методы введения инсулина, отражены в табл. 2 и 3.

Снижение уровня глюкозы <3,9 ммоль/л отмечалось у 87% (n=102) подростков. За период проведения НМГ у подростков с HbA_1c <7,0% чаще отмечались эпизоды снижения уровня глюкозы ниже целевого диапазона, т.е. <3,9 ммоль/л, по сравнению с подростками с HbA_1c≥7,0% (рис. 2), однако значимых различий данного показателя в зависимости от метода введения инсулина не выявлено (4±3 эпизода против 4±2, p=0,760). Медиана времени в диапазоне глюкозы <3,9 ммоль/л составила 5% (2–13) в сутки, а <3,0 ммоль/л — 1% (0–4), что выше рекомендуемых значений (целевой уровень времени в диапазоне <3,9 ммоль/л составил <4%, а в диапазоне <3,0 ммоль/л — <1% в сутки). Из всех пациентов, у которых отмечались эпизоды снижения глюкозы <3,9 ммоль/л, 65% (n=67) находились в данном диапазоне ≥4% времени в сутки. Пациенты с HbA_1c<7,0% находились более продолжительное время с уровнем гликемии <3,9 ммоль/л, чем пациенты, имеющие HbA_1c выше целевого уровня (рис. 3). Вместе с тем, статистически значимой разницы показателей времени в диапазоне <3,9 ммоль/л при различных методах инсулинотерапии не выявлено, что отражено в табл. 3.

У 63% (n=74) подростков были зарегистрированы эпизоды снижения глюкозы в диапазоне <3,0 ммоль/л; при этом у большинства (n=57) из них время нахождения в данном диапазоне составляло ≥1% времени в сутки. Показатель времени нахождения в диапазоне <3,0 ммоль/л не имел статистически значимых различий в зависимости от уровня HbA_1c (p=0,559), табл. 2. Также не отмечено разницы данного показателя при различных методах инсулинотерапии (НПИИ и МИИ), p=0,250, табл. 3.

Эпизоды снижения глюкозы в диапазоне <3,9 ммоль/л в ночные часы были выявлены у 68% (n=80) пациентов, в диапазоне <3,0 ммоль/л — у 46% (n=54). Медиана времени в диапазоне <3,9 ммоль/л составила 5% (0–17) ночного мониторирования , а в диапазоне <3,0 ммоль/л — 0,5% (0–4). Статистически значимых различий времени нахождения в диапазонах <3,9 ммоль/л и <3,0 ммоль/л в ночные часы в зависимости от уровня HbA_1c и при различных методах инсулинотерапии не выявлено (табл. 2, 3).

В течение исследования за период наблюдения не было отмечено тяжелых гипогликемических состояний с нарушением или потерей сознания.

ОБСУЖДЕНИЕ

По данным ряда исследований, использование НПИИ, а также дополнительных функций и возможностей, таких как НМГ, калькулятор болюса, в временной базальной скорости и считывание данных с инсулиновой помпы, способствует достижению лучших показателей гликемии [16–18], а наибольшими преимуществами в отношении снижения уровня НbА_1с и эпизодов гипогликемии перед МИИ и традиционным самоконтролем обладает помповая инсулинотерапия, дополненная НМГ [19]. Также имеются данные о том, что использование инсулинов нового поколения позволяет достичь меньшей частоты эпизодов ночной гипогликемии [20]. Вместе с тем применение НПИИ в управлении СД1 сопряжено со стремлением к более низкому уровню гликемии, что, в свою очередь, предполагает более значимые риски развития гипогликемических состояний. В клинической практике значение глюкозы <3,9 ммоль/л используется в качестве клинического предупреждения или порогового значения для начала лечения гипогликемии из-за возможности дальнейшего снижения уровня глюкозы. Уровень глюкозы <3,0 ммоль/л указывает на серьезную, клинически значимую гипогликемию. Тяжелая гипогликемия определяется как событие с тяжелыми когнитивными нарушениями, требующее посторонней помощи для активного введения углеводов, глюкагона или других корректирующих действий [15]. У 87% подростков в настоящем исследовании с длительностью СД1 более 3 лет, имеющих достаточный опыт в управлении СД, за время проведения НМГ были зарегистрированы эпизоды снижения уровня глюкозы <3,9 ммоль/л, из них у 63% подростков зарегистрированы эпизоды снижения глюкозы крови <3,0 ммоль/л. Ночные эпизоды с уровнем глюкозы <3,9 ммоль/л выявлены у 68% подростков, а с уровнем гликемии <3,0 ммоль/л — у 46% подростков. При этом гипогликемии отмечались как у пациентов с самыми низкими, так и с самыми высокими показателями HbA_1c, что сопоставимо с литературными данными. Так, в 2021 г. в Италии было проведено исследование, основанное на оценке основных показателей НМГ у 850 детей и подростков, в котором отмечалась положительная корреляция вариабельности глюкозы с временем в диапазоне <3,9 ммоль/л вне зависимости от таких показателей, как уровень HbA_1c и метод инсулинотерапии [21]. По данным проведенного нами исследования, частота гипогликемий у подростков с СД1 в реальной клинической практике зависит от степени компенсации заболевания, но при этом не зависит от способов введения инсулина. Полученные результаты подчеркивают сложность поддержания целевых уровней гликемии в возрасте пубертата, сопровождающегося влиянием как инсулинорезистентности, так и психосоциальных факторов. В систематическом обзоре М. Jensen и соавт. оценивалось влияние гипогликемии детей и подростков с СД1 на их родителей. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что высокая частота и тяжесть гипогликемии связаны с большим страхом родителей перед гипогликемией, эмоциональным расстройством и семейным бременем, оказывая негативное влияние на их самочувствие [10].

Важно отметить не только частоту гипогликемий, но и длительность нахождения пациента в состоянии с низкими (ниже минимальных целевых значений) показателями гликемии. Более продолжительные гипогликемические состояния отмечались у пациентов с целевым уровнем HbA_1c, и находились они в диапазоне ниже целевого уровня выше рекомендуемых значений, т.е. более 4% времени в сутки в диапазоне ниже 3,9 ммоль/л и более 1% времени в диапазоне ниже 3,0 ммоль/л. Следует также отметить то, что более низкий уровень HbA_1c отмечается у подростков, находящихся в условиях строгого специализированного медицинского наблюдения.

Таким образом, применение метода НПИИ у подростков с СД1 не позволяет выявить значимых преимуществ в профилактике гипогликемических состояний и в управлении заболеванием по сравнению с терапией МИИ при отсутствии строгого метаболического контроля. Длительный гликемический контроль вне зависимости от способа введения инсулина является определяющим в поддержании компенсации заболевания у подростков [22][23]. Вместе с тем вероятность развития тяжелой гипогликемии весьма высока как при лечении МИИ, так и при использовании НПИИ, что определяет необходимость дополнительных вариантов терапевтического обучения пациентов с постоянным обновлением информации о необратимых последствиях тяжелых гипогликемий и возможностях их профилактики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Риск развития гипогликемических состояний у подростков с СД1 с уровнем гликемии <3,9 ммоль/л в реальной клинической практике встречается с одинаковой частотой при использовании МИИ и НПИИ. Стремление к достижению целевого уровня HbA_1c<7% сопровождается высоким риском гипогликемических состояний вне зависимости от способа введения инсулина.

Риск развития гипогликемических состояний у подростков определяет дополнительные меры по их профилактике, а также наличие средств, необходимых для их лечения. Традиционные подходы к профилактике гипогликемии, включая информирование пациентов об изменяемых факторах риска гипогликемии (изменения в дозе инсулине, питании и физических упражнениях), а также частота самоконтроля глюкозы остаются важными в профилактике гипогликемии. При этом следует рассмотреть возможность определения для каждого подростка с СД1 индивидуальных целевых значений гликемии и HbA_1c для того, чтобы нивелировать риски тяжелых гипогликемических состояний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование проведено в рамках бюджетного финансирования учреждения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Царгасова И.М. — отбор пациентов, сбор клинического материала, обзор публикаций на тему статьи, обработка и анализ полученных данных, написание текста; Башнина Е.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование, финальное утверждение рукописи; Ворохобина Н.В. — внесение в рукопись важных правок; Дубинина Т.А. — вклад в получение и анализ данных результатов; Досовицкая Е.Р. — вклад в получение и анализ данных; Платонов В.В. — вклад в получение и анализ данных. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.