Неиммунный сахарный диабет у детей, обусловленный гетерозиготными мутациями в гене глюкокиназы (GCK-MODY): анализ данных 144 пациентов

ОБОСНОВАНИЕ

Моногенный сахарный диабет (МСД) — это редкая форма сахарного диабета (СД), причиной которого является наличие одной или более мутаций в одном из генов, приводящих к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Частота МСД достоверно не известна, по данным различных исследований, в детском возрасте его частота составляет 1–6% [1]. Наиболее распространенными формами МСД являются MODY (акроним названия maturity-onset diabetes of the young — диабет взрослого типа у молодых лиц). Термин MODY ввели R.B. Tattersall, S.S. Fajans в 1974–1975 гг., наблюдая 23 семьи с наследственной формой СД, в том числе семью Rinke-Wiegand, известную как семья RW, родословная которой состоит из более чем 360 членов семьи, при этом СД выявлен у 72 человек в 5 поколениях. В последующем в этой семье была выявлена гетерозиготная мутация в гене HNF4A Q268X [2][3]. Первоначально каждому подтипу MODY присваивался порядковый номер согласно очередности открытия генов: MODY1 — при гетерозиготной мутации в гене HNF4A, MODY2 — при мутациях в гене GCK и т.д. Известно 14 генов, приводящих к MODY [1]. В настоящее время от данной классификации постепенно отказываются, указывая в диагнозе непосредственно название гена: HNF4A-MODY, GCK-MODY и т.д.

Основные критерии, позволяющие заподозрить MODY: отягощенная наследственность по аутосомно-доминантного типу, отсутствие потребности или небольшая потребность в инсулине, отсутствие ожирения и инсулинорезистентности, а также отсутствие аутоантител (АТ), характерных для СД 1 типа (СД1) [1]. Золотым стандартом диагностики MODY является выявление гетерозиготных мутаций в соответствующих генах. По данным большинства авторов, в детском возрасте наиболее часто встречается GCK-MODY (MODY2), обусловленный инактивирующими гетерозиготными мутациями в гене глюкокиназы. Так, в Италии выявлено, что доля MODY среди всех форм СД у детей составляет 4,74%, причем преобладает GCK-MODY, который был верифицирован в 84,7% случаев MODY [4]. По данным W. Fendler, на долю GCK-MODY приходится 83% всех случаев MODY [5]. В исследовании А. Chakera et al. выявлена более высокая распространенность GCK-MODY — 1 на 1000 населения [6]. В России GCK-MODY встречается в 57,6–77,5% всех случаев MODY в детском возрасте [7–9].

Фермент глюкокиназа катализирует первую реакцию гликолитического метаболического пути — фосфорилирование глюкозы. Таким образом, глюкокиназа является связующим звеном между уровнем гликемии и началом секреции инсулина [10]. В настоящее время известно 679 мутаций в гене GCK, которые ассоциированы с фенотипом MODY (http://www.hgmd.cf.ac.uk). Не выявлено взаимосвязи между типом мутации, расположением мутации и степенью нарушения углеводного обмена [11].

Для GCK-MODY характерна доброкачественная, непрогрессирующая гипергликемия натощак, не требующая назначения сахароснижающей терапии [12]. Для сахарного диабета GCK-MODY также не характерно развитие микро- и макрососудистых осложнений. Приблизительно у 50% детей, у которых случайно выявлена гипергликемия, диагностирован GCK-MODY [13].

Несмотря на достаточную известность наиболее распространенных подтипов MODY, случаи моногенного диабета остаются недиагностированными и классифицируются как СД1 и СД 2 типа (СД2). По данным исследования, проведенного в рамках SEARCH, в 94% случаев среди подростков и детей наиболее распространенные формы МСД диагностировались как СД1 и СД2, и в 76% случаев данные пациенты получали терапию, которая была им не показана [14]. Все это свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения клинических характеристик GCK-MODY, что будет способствовать совершенствованию дифференциальных различных форм СД и выявлению новых случаев МСД.

Диагноз GCK-MODY позволяет прогнозировать течение заболевания, проводить генетическое консультирование родственников пациента, а также отменить получаемую пациентом сахароснижающую терапию, в том числе инсулин, что снижает инвазивность терапии, повышает качество жизни пациентов, а также снижает затраты на лечение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинические, лабораторные характеристики, а также возрастные особенности GCK-MODY у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, в детском отделении сахарного диабета.

Время исследования. Исследование проводилось с сентября 2013 г. по декабрь 2020 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Изучаемая популяция — пациенты с GCK-MODY в возрасте до 18 лет.

Критерием включения в исследование являлось выявление гетерозиготной мутации в гене GCK. Критериями направления на молекулярно-генетическое исследование были возраст менее 18 лет, отсутствие или небольшая потребность в инсулине (менее 0,5 Ед/кг/сут), сохранная секреция инсулина и С-пептида, отсутствие специфических панкреатических аутоантител в анамнезе и/или отягощенный семейный анамнез по СД.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Выборка формировалась сплошным методом — в исследование включены пациенты с диагнозом GCK-MODY, который был установлен при выявлении гетерозиготных мутаций в гене GCK (131 пробанд и 13 сибсов).

Дизайн исследования

Исследование одноцентровое наблюдательное одномоментное одновыборочное.

Методы

Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом прямого секвенирования экзонов 1а, 2–10 и примыкающих участков интронов гена GCK или методом NGS [15]. Определялись АТ к цитоплазматическим структурам β-клеток (ICA), глутаматдекарбоксилазе (GADA), тирозинфосфатазе (IA-2) и антиинсулиновые АТ (IAA), АТ к транспортеру цинка 8 (ZnT8 Ab). Изучение клинических характеристик включало: анализ жалоб, анамнеза, семейного анамнеза, оценку антропометрических показателей. ИМТ (кг/м²) рассчитывался как отношение массы тела (кг) к квадрату длины тела (м²), оценивался по нормативам ВОЗ для конкретного возраста и пола и был представлен в виде числа стандартных отклонений от среднего (SDS — standard deviation score). За диагностический критерий ожирения был принят SDS ИМТ>2,0 (ВОЗ, 2007).

Были изучены клинико-лабораторные характеристики обследованных пациентов: уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c), уровни глюкозы, С-пептида, инсулина. Оценка состояния углеводного обмена, секреции инсулина и С-пептида проводилась при проведении стандартного орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Для оценки инсулинорезистентности (ИР) рассчитан индекс HOMA-IR (homeostasis model assessment) по формуле:

(ИРИ0×Гл0)/22,5,

где ИРИ — иммунореактивный инсулин, мкЕд/мл; Гл — глюкоза, ммоль/л.

ИР диагностировалась при значении индекса НОМА>3,2.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 26.0 (США). Данные представлены в виде медианы значения и интерквартильного размаха (Ме [25; 75 перцентиль]). Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался критерий Манна–Уитни, по качественным признакам — критерий хи-квадрат (χ²). Для анализа связи двух признаков использовался анализ ранговой корреляции по Спирмену. Критический уровень значимости различий принимался при p<0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен на заседании локального этического комитета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол №7 от 24.04.2019 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Молекулярно-генетическое исследование гена GCK была проведено 312 пациентам, диагноз MODY-GCK верифицирован у 144 пациентов (131 пробанда и 13 сибсов) в возрасте до 18 лет (46,1% случаев). Соотношение девочек к мальчикам 1:1,25.

При одноплодной беременности при сроке гестации 38–41 нед длина тела при рождении составила 51,5 см [-0,51; 1,24] (SDS 0,62 [-0,51; 1,24]), масса тела — 3145 г [ 2800; 3453] (SDS -0,63 [-1,7; 0,1]).

Особенности диагностики нарушений углеводного обмена (табл. 1). Медиана возраста диагностики нарушений углеводного обмена составила 7,6 года [ 4,0; 11,2]. Нарушения углеводного обмена в 72,2% были диагностированы случайно (n=104), в 16,7% (n=24) — обследование проведено по поводу отягощенной наследственности по СД, в 11,1% (n=13) — отмечались клинические симптомы СД (полидипсия (n=13), полиурия (n=10), снижение массы тела на 1–3 кг (n=6), глюкозурия (n=4), кетонурия (n=4)). Медиана уровня гликемии натощак при диагностике составила 6,8 ммоль/л [ 6,4; 7,3], HbA_1c — 6,4% [ 6,1; 6,7].

Особенности диагностики GCK-MODY до 6 мес жизни. У 9 пациентов (6,25%) нарушения углеводного обмена были диагностированы в возрасте до 6 мес, медиана возраста диагностики составила 0,3 года [ 0,1; 0,5], минимальный возраст диагностики — 2 дня жизни, то есть GCK-MODY может входить в структуру неонатального СД. У большинства пациентов (n=8) нарушения углеводного обмена выявлены случайно при рутинном обследовании. Один пациент обследован в связи с выявленной глюкозурией. Показатели углеводного обмена не различались у пациентов при диагностике до 6 мес жизни и старше (n=136): гликемия — 6,8 ммоль/л [ 6,4; 7,0] и 6,8 ммоль/л [ 6,4; 7,3] соответственно, уровень HbA_1c — 6,4% [ 5,7; 6,9] и 6,4% [ 6,1; 6,7]. Сахароснижающая терапия не была назначена ни одному пациенту.

Данные обследования при молекулярно-генетической верификации GCK-MODY (табл. 2). Возраст на момент молекулярно-генетической верификации диагноза составил 10,3 года [ 7,4; 15,0], длительность заболевания — 1,9 года [ 0,7; 3,7]. ИМТ 17,8 кг/м² [ 15,4; 20,3], SDS ИМТ 0 [ -0,6; 0,7]. Уровень HbA_1c 6,5% [ 6,2; 6,7]. Диагностический уровень HbA_1c определялся у 50,5% пациентов. При проведении ОГТТ (n=85) уровень гликемии натощак составил 6,5 ммоль/л [ 6,1; 7,0], на 60-й минуте — 10,5 ммоль/л [ 8,9; 12,2], на 120-й минуте — 9,1 ммоль/л [ 8,0; 10,3].

Уровень гликемии натощак соответствовал нормальным значениям у 16,4% пациентов, нарушенной гликемии натощак (НГН) — у 57,8%, диабетическим значениям — 25,8%. На 120-й минуте при проведении ОГТТ у 62,3% пациентов уровень гликемии соответствовал нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), у 18,9% — диабетическим значениям, у 11,7% пациентов на 120-й минуте определялся нормальный уровень гликемии. У 77,1% пациентов хотя бы один из показателей (гликемии натощак, стимулированного уровня гликемии на 120-й минуте в ходе ОГТТ, уровень HbA_1c) достигал диабетических значений. Выявлена умеренная положительная корреляция между уровнем гликемии натощак и возрастом пациентов при обследовании (r=0,347; p<0,01) (рис. 1). Уровень HbA_1c не зависел от возраста обследования (r=0,208; p>0,05).

Уровень С-пептида натощак составил 1,5 нг/мл [ 1,0; 1,9], на 60-й минуте — 5,3 нг/мл [ 4,1; 7,1], на 120-й минуте — 4,9 нг/мл [ 3,7; 6,7]. Уровень инсулина натощак 6,2 мкЕд/мл [ 3,6; 9,0], на 60-й минуте — 38,2 мкЕд/мл [ 23,1; 54,1], на 120-й минуте — 30,2 мкЕд/мл [ 17,0; 48,2]. Выявлена умеренная положительная корреляция между возрастом обследования и уровнями С-пептида (r=0,656; p<0,001) (рис. 2) и инсулина (r=0,531; p<0,001) (рис. 3).

ИР по индексу НОМА выявлена у 21 пациентов (14,5%) — медиана индекса HOMA 1,8 [ 1,1; 2,8] при норме менее 3,2. Пациенты с выявленной ИР были старше пациентов без ИР — 14 лет [ 11,5; 16,1] против 9,9 года [ 7,2; 15,0], p>0,05. SDS ИМТ достоверно не отличалось 0,5 [-0,5; 1,2] и -0,2 [-0,8; 0,6], p>0,05. Показатели углеводного обмена в 2 группах не различались: уровень HbA_1c составлял 6,5% [ 6,3; 6,9] и 6,4% [ 6,2; 6,7], глюкоза натощак — 6,7 ммоль/л [ 6,4; 7,3] и 6,5 ммоль/л [ 6,0; 6,9], на 120-й минуте при ОГТТ — 9,0 ммоль/л [ 7,3; 10,8] и 9,2 ммоль/л [ 8,2; 10,4] у пациентов с ИР и без ИР соответственно. Экзогенно-конституциональное ожирение отмечалось у 6 пациентов (4,2%). SDS ИМТ не коррелировало с возрастом диагностики (r=0,19; p>0,05) и уровнем HbA_1c (r=-0,11; p>0,05).

Терапия GCK-MODY. При диагностике нарушений углеводного обмена в 91% случаев рекомендована диета (n=131), в 4,2% (n=6) был назначен инсулин в дозе 0,05–0,4 еД/кг/сут, в 4,2% — метформин (n=6) в дозе 500–2500 мг/сут, в одном случае — глибенкламид 1,75 мг/сут. До молекулярно-генетической верификации диагноза MODY 15,4% пациентов получали сахароснижающую терапию: 7,7% — инсулин (n=11), 5,6% — метформин (n=8), 2,1% — препараты сульфонилмочевины. Диагностика GCK-MODY позволила снизить долю пациентов, получающих сахароснижающую терапию, до 7,7%: 4,2% (n=6) — получали инсулин, 2,1% (n=3) — метформин, 1,4% (n=2) — препараты сульфонилмочевины.

Наследственный анамнез. Наследственность по СД отягощена у 88,5% пробандов (n=116), в том числе в 3 поколениях — у 50,4% (n=66). Нарушения углеводного обмена были выявлены у 79,4% (n=104) родителей пробандов (59,7% — у матери (n=62), 40,3% — у отца (n=42)), из них СД диагностирован у 40,3% (n=42), гестационный СД — у 18,2% (n=19), НГН и НТГ — у 33,6% (n=35). В 8 случаях нарушения углеводного обмена у одного из родителей были выявлены при активном обследовании в связи с подозрением на наследственную форму СД у ребенка. Возраст диагностики нарушений углеводного обмена у родителей составил 31 год [27,0; 38,0]. В большинстве случаев родители пробандов с нарушениями углеводного обмена (76,9%, n=80) сахароснижающую терапию не получали. В 20,2% (n=21) родители пробандов получали пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), в 2,9% (n=3) — инсулин.

Исследование специфических панкреатических аутоантител. У 9 пациентов определялись АТ в невысоком титре (табл. 3): у 8 пациентов определялось повышение одного типа АТ, у одной пациентки выявлено повышение двух типов АТ (ZnT8a и GAD). Не выявлено связи между наличием антител и уровнем HbA_1c (6,6% [ 6,5; 6,7] у пациентов с АТ и 6,5% [ 6,3; 6,7], p>0,05) при одинаковой длительности заболевания (2,0 года [ 1,1; 3,7] у пациентов с АТ и 2,0 года [ 0,7; 3,7] у пациентов без АТ, p>0,05). Пациенты с повышением титра АТ в терапии не нуждались.

Молекулярно-генетическое исследование. У пробандов в большинстве случаев были выявлены миссенс-мутации — 80,2% (n=105), в 7,6% (n=10) — делеции и инсерции со сдвигом рамки считывания, в 6,8% (n=9) — нонсенс-мутации, в 5,3% (n=7) — мутации в интроне. В 59,6% мутации выявлены однократно. Мутации, выявленные у нескольких неродственных пробандов, представлены в табл. 4. У одной пациентки выявлено две мутации в гене GCK — ранее описанная p.M462I [16] и неописанная p.410F.

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании проанализирована большая группа пациентов в возрасте до 18 лет с GCK-MODY — 144 человека. Как известно, в детском возрасте GCK-MODY (MODY2) является наиболее распространенным подтипом MODY: в Польше на долю GCK-MODY приходится 83% случаев моногенного СД в детском возрасте, в Италии — 84,7%, в Германии и Австрии — 62% [4][5]. В РФ, по данным различных исследований, также отмечается преобладание GCK-MODY [7–9]. Причиной персистирующей гипергликемии натощак у детей в 50% являются мутации в гене глюкокиназы [13]. По данным исследования А. Chakera и соавт., проведенном у женщин с гестационным СД, распространенность GCK-MODY составляет 1:1000 [6].

Ген глюкокиназы локализован на 12 хромосоме и состоит из 12 экзонов, кодирует 465 аминокислот, экспрессируется в поджелудочной железе, печени, головном мозге, эндокринных клетках ЖКТ [30]. Глюкокиназа играет важнейшую роль в регуляции секреции инсулина, она является связующим звеном между уровнем гликемии и началом секреции инсулина, поэтому ее называют сенсором глюкозы в β-клетках поджелудочной железы. Регуляция секреции инсулина осуществляется благодаря его кинетике — скорость фосфорилирования глюкозы изменяется пропорционально ее концентрации в крови [10].

Мутации в гене GCK ассоциированы с двумя фенотипами СД. Перманентный неонатальный СД развивается при гомозиготных или компаундных гетерозиготных инактивирующих мутациях в гене GCK [31]. При инактивирующих гетерозиготных мутациях наблюдается фенотип GCK-MODY. При инактивирующих гетерозиготных мутациях в гене GCK фосфорилирование глюкозы и, следовательно, секреция инсулина происходят при более высоких показателях гликемии. Также у пациентов с GCK-MODY отмечаются снижение продукции гликогена в печени и усиленный глюконеогенез после еды. При проведении эугликемического клэмпа отмечено снижение супрессии глюконеогенеза в печени при физиологической концентрации инсулина [32]. Таким образом, гомеостаз глюкозы осуществляется при более высоких значениях гликемии, хотя регуляция секреции инсулина не нарушена, что клинически проявляется в виде стабильной гипергликемии. Клиническое течение GCK-MODY — наиболее мягкое из всех подтипов MODY и в связи с наибольшей распространенностью определяет отношение к MODY как легкой форме диабете.

В нашем исследовании нарушения углеводного обмена у детей с GCK-MODY в 88,9% носили асимптоматический характер и были диагностированы случайно или при обследовании в связи с отягощенной наследственностью по СД. Лишь у 13 пациентов отмечались клинические симптомы СД. В том числе у 4 пациентов поводом для исследования углеводного обмена послужила выявленная кетонурия, при обследовании гликемия составляла 5,6–9,0 ммоль/л, уровень HbA_1c — 5,3–6,8%. В то же время кетоацидоз не характерен для MODY, более того, он является критерием исключения MODY [1]. Мы не нашли в доступной литературе описания случаев кетонурии или кетоацидоза при GCK-MODY, вероятно, кетонурия у детей в нашем исследовании не обусловлена нарушениями углеводного обмена, а является проявлением ацетонемического синдрома у детей. Тем не менее наличие кетонурии при мягкой гипергликемии не должно быть основанием для исключения MODY. Глюкозурия не характерна для GCK-MODY, но была выявлена у 4 детей при диагностике нарушений углеводного обмена, при обследовании гликемия составляла 6,6–8,0 ммоль/л, уровень HbA_1c — 5,9–6,7%. Глюкозурия в других исследованиях также выявлена в 6,5% случаев [33].

Возраст диагностики нарушений углеводного обмена варьировал в широком диапазоне — от 2 дней жизни до 16,5 года. У 9 пациентов (6,25%) дебют нарушений углеводного обмена был в возрасте до 6 мес, таким образом, MODY-GCK может входить в структуру неонатального СД. Однако даже при столь ранней диагностике нарушения углеводного обмена носили асимптоматический характер и не требовали назначения сахароснижающей терапии. A. Huges et al. описали три клинических случая неонатальной гипергликемии, обусловленной гетерозиготными мутациями в гене GCK. И.И. Дедов и соавт. также описали три случая диагностики GCK-MODY в возрасте до 6 мес. Во всех случаях гипергликемия была выявлена случайно в возрасте от 1 сут жизни до 6 мес, сахароснижающая терапия не назначалась [34][35]. Таким образом, по возрасту диагностики нарушений углеводного обмена GCK-MODY может классифицироваться как неонатальный СД, однако данные нарушения имеют доброкачественный характер и не требуют назначения инсулина.

Для GCK-MODY характерен достаточно специфический фенотип — гипергликемия натощак в сочетании с НТГ на 120-й минуте при проведении ОГТТ. В нашем исследовании у детей в 83,6% случаев были выявлены НГН или диабетический уровень гликемии натощак. При проведении ОГТТ у 62,3% пациентов была выявлена НТГ. У 22,9% детей с мутацией в гене GCK ни один из показателей углеводного обмена не достигал диагностических критериев СД. При изучении GCK-MODY среди взрослых лиц отмечается прогрессирование уровня HbA_1c по мере увеличения возраста (0,2 ммоль/моль в год), которое, однако, оказалось сопоставимо (p=0,06) с прогрессированием уровня HbA_1c в группе контроля (здоровые члены семей) [36]. Нами выявлена умеренная положительная корреляция между уровнем гликемии натощак и возрастом пациентов, однако не выявлено повышения уровня HbA_1c с увеличением возраста обследования. Таким образом, нельзя однозначно говорить об отсутствии прогрессирования нарушений углеводного обмена в детском возрасте при GCK-MODY.

В нашем исследовании экзогенно-конституциональное ожирение было выявлено у 4,2% детей, что сопоставимо (p>0,05) с данными мультицентрового исследования (Астрахань, Екатеринбург, Красноярск, Самара, Санкт-Петербург) по изучению частоты ожирения среди детского населения, в котором распространенность ожирения составила 5,7% [37]. Для MODY ожирение не характерно, однако с наблюдающимся распространением ожирения в детском возрасте любая форма СД может сочетаться с ожирением, приводя к гипердиагностике СД2 у детей. В исследовании TODAY у 4,5% детей с СД2 диагностирован MODY, из них у 31,8% — GCK-MODY [38]. По данным исследований SEARCH, TODAY у детей с ожирением при отсутствии АТ необходимо проведение молекулярно-генетического исследования для исключения GCK-MODY [14][38].

Вопрос ИР при GCK также остается открытым. Ожирение и ассоциированная с ожирением ИР обсуждаются в качестве фактора более ранней диагностики всех типов СД, в том числе и MODY [39][40]. Мы не получили данных о более ранней диагностике нарушений углеводного обмена у пациентов с GCK-MODY с ИР по сравнению с пациентами без ИР. Наличие ИР у пациентов не оказывало влияния на показатели углеводного обмена. Однако пациенты с ИР были значимо старше пациентов без ИР, также была выявлена положительная корреляция между возрастом обследования и индексом HOMA. Более низкая чувствительность к инсулину при GCK-MODY у детей в возрасте 13–18 лет по сравнению с допубертатными детьми и лицами старше 18 лет выявлена в исследовании K. Clément. Авторы объясняют сниженную чувствительность к инсулину пубертатной ИР [41]. Эти данные позволяют предполагать, что в развитие ИР у детей с мутацией в гене GCK наибольший вклад вносит пубертатная ИР, которая отмечается у детей с нормальной массой тела и без нарушений углеводного обмена [42].

Высокая концентрация СД в семье (отягощенный анамнез по СД в 3 поколениях) является одним из ключевых критериев, позволяющих заподозрить моногенную форму заболевания. Однако в нашем исследовании только у 50,4% пробандов наследственность была отягощена в 3 поколениях, что, вероятнее всего, обусловлено недостаточной осведомленностью пациентов о состоянии здоровья родственников 2-й степени родства, а также в связи с мягкостью клинических проявлений GCK-MODY. У 8 родителей нарушения углеводного обмена были выявлены активно в связи с подозрением на наличие моногенной формы СД у ребенка. У 21,6% родителей нарушений углеводного обмена не установлено. Это может быть обусловлено недостаточной информированностью о состоянии здоровья одного из родителей по социальным причинам (развод, смерть одного из родителей и т.д.). Аутосомно-доминантное наследование не будет также прослеживаться при мутациях de novo. В исследовании в двух национальных центрах Словакии и Чехии проведено молекулярно-генетическое исследование генов GCK, HNF1a, HNF4a у 150 пробандов без АТ, выраженного ожирения и отягощенной наследственности. В изучаемой когорте пациентов диагноз MODY был подтвержден в 39% случаев (58 пробандов), в том числе GCK-MODY — в 29,3% (44 пробандов), из них в 18 случаях имелось бессимптомное носительство мутации родителей, в 6 случаях — мутации de novo [43].

GCK-MODY — это неиммунная форма СД, однако в нашем исследовании мы не исключали пациентов с повышением титра АТ при наличии у них отягощенной наследственности по СД, что позволило выявить мутации в гене GCK у 9 пациентов с АТ. АТ определялись в невысоком титре, превышающем верхнюю границу нормы не более чем в 2 раза. Наличие АТ не оказывало влияния на течение заболевания — сахароснижающая терапия не была назначена ни одному пациенту, уровень HbA_1c при одинаковой длительности заболевания был сопоставим с уровнем HbA_1c у пациентов без АТ. Однако требуется дальнейшее наблюдение за пациентами с GCK-MODY с АТ для оценки влияния наличия АТ на прогрессирование нарушений углеводного обмена.

В гене GCK не выявлено частых мутаций, в основном мутации (59%) встречаются в одной семье каждая [16]. В нашем исследовании также в большинстве случаев (59,6%) мутации встречались однократно. Наиболее часто встречались миссенс-мутации p.G261R и p.G258C, выявленные у 7 и 6 неродственных пробандов соответственно.

Во многих исследованиях показано, что пациентам с GCK-MODY для компенсации углеводного обмена достаточно диетотерапии, за исключением случаев гестационного СД, обусловленного мутациями в гене GCK, когда показана терапия инсулином при риске макросомии плода [44]. Более того, показано, что сахароснижающая терапия при GCK-MODY не приводит к улучшению показателей углеводного обмена. Предполагается, что отсутствие эффективности терапии тесно связано с особенностями регуляции углеводного обмена при GCK-MODY, который осуществляется на более высоких показателях гликемии, чем у здоровых людей. Сниженный синтез гликогена в печени, повышенный глюконеогенез после еды, а также ранний контррегуляторный ответ на гипогликемию противодействуют сахароснижающему эффекту от лечения, кроме того, введение экзогенного инсулина приводит к снижению секреции собственного инсулина. В исследовании А. Stride и соавт. не было выявлено разницы между уровнем HbA_1c у пациентов, получающих сахароснижающую терапию (6,5%) и диетотерапию (6,4%). При отмене сахароснижающей терапии (инсулин и ПССП) через 3 мес уровень HbA_1c не повышался [12]. Таким образом, пациентам с GCK-MODY не показана терапия инсулином или ПССП [1][32]. Если пациент получает сахароснижающую терапию при выявлении гетерозиготных мутаций в гене GCK, возможна отмена сахароснижающей терапии, в том числе инсулина [12]. В нашем исследовании верификация диагноза позволила снизить долю пациентов, получающих терапию, с 15,4 до 7,7%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У детей нарушения углеводного обмена при GCK-MODY диагностируются чаще всего случайно, асимптоматически в любом возрасте, в том числе с рождения, характеризуются сочетанием НГН и НТГ и, как правило, не требуют назначения сахароснижающей терапии. Основными догенетическими критериями диагностики MODY являются: возраст диагностики СД 10–45 лет, отягощенная наследственность по аутосомно-доминантному типу, отсутствие потребности или небольшая потребность в инсулине при длительности заболевания (3 года и более), отсутствие ожирения и ИР, отсутствие повышения АТ. Однако анализ собственных данных и литературы показал, что не всегда GCK-MODY соответствует всем критериям MODY. При мутациях de novo, асимптоматическом течении нарушений углеводного обмена или низкой осведомленности о состоянии здоровья родственников может отсутствовать положительный семейный анамнез по СД. Ожирение при GCK-MODY может встречаться с популяционной частотой. У детей с GCK-MODY отмечается пубертатная ИР, встречающаяся и у здоровых детей. Нарушения углеводного обмена при GCK носят неиммунный характер, однако при выявлении персистирующей гипергликемии натощак у детей с невысоким титром одного или двух типов специфических панкреатических АТ при отягощенной наследственности по СД необходимо также проводить исследование гена GCK. Данный подход к диагностике GCK-MODY приведет к более частому выявлению новых случаев заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания «Персонализированный подход к прогнозированию развития и дифференциальной диагностике сахарного диабета 1 типа у детей и подростков», регистрационный номер АААА-А20-120012190131-9.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Сечко Е.А. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Кураева Т.Л. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Зильберман Л.И. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Лаптев Д.Н. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Безлепкина О.Б. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Петеркова В.А. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.