Место гликлазида МВ в структуре сахароснижающей терапии на примере регистра сахарного диабета Московской области

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы произошли кардинальные изменения в подходах к лечению сахарного диабета 2 типа (СД2). Кардио- и нефропротекция вошли в число приоритетных задач терапии наряду с достижением длительного гликемического контроля.

Появление новых классов сахароснижающих препаратов (инкретинов и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2)) привело к существенным изменениям в структуре терапии пациентов с СД2. Вместе с тем лидирующие позиции в качестве препарата 1-го ряда пока прочно удерживает метформин. Несмотря на возможность новых комбинаций препараты сульфонилмочевины (ПСМ) остаются в ряду наиболее часто назначаемых сахароснижающих средств 2 и 3-й линий терапии [1] благодаря их эффективности и сравнительно невысокой стоимости.

Согласно современным представлениям, выбор 2-го сахароснижающего препарата должен быть сделан с учетом клинической ситуации, текущего уровня гликемии, возраста пациента, коморбидных заболеваний и осложнений СД. При наличии хронических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и/или хронической болезни почек (ХБП) предпочтение отдается препаратам иНГЛТ-2 и агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) с доказанными кардио- и ренопротекторными свойствами.

В настоящее время нет единых рекомендаций по выбору препаратов 2-й линии терапии пациентов с СД2 без ССЗ в анамнезе. Согласно консенсусу Американской диабетической Ассоциации (American Diabetes Association, ADA) и Европейской Ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD), ПСМ рекомендуется добавлять к метформину только в случае, если стоимость лечения является приоритетом [2]. В то же время Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation, IDF) и Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (National Institute for Health and Care Excellence, Nice) Великобритании рекомендуют для пациентов с СД2 без ССЗ ПСМ наряду с иНГЛТ-2 и ингибиторами дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) [3][4]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует ПСМ как препараты выбора в качестве 2-го ряда терапии СД2 [5].

В то же время у достаточно большого числа пациентов с СД2 двойных комбинаций сахароснижающих препаратов оказывается недостаточно для достижения длительного гликемического контроля. Это актуально и для пациентов с ССЗ в анамнезе, которые получают комбинацию сахароснижающего препарата с доказанными кардиопротекторными свойствами в сочетании с метформином. Третий препарат должен быть достаточно эффективным, чтобы снизить гликемию, и безопасным, чтобы не оказать отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему.

Среди ПСМ существуют значительные отличия по риску развития гипогликемии и профилю сердечно-сосудистой безопасности. Имеется убедительная доказательная база, что гликлазид МВ в этом плане обладает определенными преимуществами перед другими ПСМ, особенно глибенкламидом [6].

Реальная клиническая практика назначений сахароснижающих препаратов должна отражать современную концепцию терапии СД2, построенную на выводах крупных рандомизированных клинических исследований.

Цель исследования — изучить данные регистра СД Московской области (МО) для оценки соответствия проводимой сахароснижающей терапии актуальным отечественным и международным рекомендациям по лечению СД2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для получения данных о структуре сахароснижающей терапии была использована информация, содержащаяся в регистре СД МО, который является частью Федерального регистра Российской Федерации, разработанного ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ при техническом сопровождении компании Aston Consulting. В регистре собраны данные о пациентах, наблюдающихся в различных лечебных учреждениях МО, и включают сведения о пациентах с СД2, получаемой ими сахароснижающей терапии (группа и вид сахароснижающего препарата, доза, дата назначения). Используя эту информацию, была проанализирована структура сахароснижающей терапии (определение доли пациентов, находящихся только на диетотерапии, получающих препараты неинсулинового ряда (ПНИР), инсулинотерапию, комбинированное лечение – в режиме одновременного использования двух и трех ПНИР).

Анализ проведен по состоянию на 02.06.2021. На эту дату в регистре СД МО содержались данные о 237 479 пациентах с СД2; из них у 188 644 возраст соответствовал 60 годам и более. Анализ данных у лиц с впервые установленным диагнозом СД2 проведен за 2020 г. Общее число пациентов, у которых СД2 был выявлен в 2020 г., составило 5088 человек.

Структура назначений ПНИР была оценена в целом в процентном отношении к общему числу пациентов с СД и к общему числу назначений. Структура ПНИР была проанализирована в зависимости от числа препаратов, входящих в схему лечения: в виде монотерапии, в комбинации из 2 ПНИР, а также 3 и более препаратов. В структуре ПНИР была определена доля ПСМ, а в структуре ПСМ указана доля каждого препарата в соответствии с действующим веществом. Данная информация была проанализирована как в целом среди всех пациентов с СД2, у пациентов без инсулинотерапии и в сочетании с инсулинотерапией, так и в отдельных группах:

• при впервые установленном диагнозе СД2;
• у пациентов в возрасте старше 60 лет (доля пациентов на различных видах ПСМ);
• в комбинации с таблетированными препаратами, в том числе с иНГЛТ-2 (глифлозинами).

РЕЗУЛЬТАТЫ

На медикаментозной сахароснижающей терапии находились 97,6% пациентов с СД2 (рис. 1).

ПНИР получали 79,1%, а комбинацию ПНИР в сочетании с инсулином — 11,4% всех пациентов с СД2.

В табл. 1 представлен процент назначений различных групп сахароснижающих препаратов в целом при СД2 и при впервые выявленном СД2. В назначениях лидировал метформин. Следует отметить высокий процент назначений ПСМ в целом у пациентов с СД2, а при впервые выявленном СД2 он был несколько ниже. иДПП-4 назначали с одинаковой частотой как в целом по группе, так и при впервые выявленном СД2. иНГЛТ-2 применялся в процентном отношении даже несколько чаще при впервые выявленном СД2, чем в целом.

Большинство пациентов с СД2 находились на монотерапии (табл. 2). Наиболее часто назначался в качестве монотерапии метформин, на 2-м месте — ПСМ, на 3-м — иДПП-4. При впервые выявленном СД2 более чем в 80% случаев в качестве монотерапии использовался метформин. На 2-м месте находилось назначение ПСМ и далее следовала терапия иДПП-4 и иНГЛТ-2. При этом в качестве монотерапии иДПП-4 и иНГЛТ-2 при впервые выявленном СД2 использовали в процентном отношении чаще, чем в целом у пациентов с СД2.

В качестве двойных комбинаций чаще всего использовали комбинацию метформина и ПСМ, на 2-м месте была комбинация метформина и иДПП-4, на 3-м — метформина и иНГЛТ-2.

Тройные комбинации использовали в лечении менее 5% пациентов с СД2. При этом чаще всего использовалась комбинация метформина, ПСМ и иДПП-4, на 2-м месте — сочетание метформина, ПСМ и иНГЛТ-2. Причем при впервые выявленном СД2 эти тройные комбинации использовали примерно в одинаковом проценте случае.

По данным регистра СД МО, 79% пациентов с СД2 относились к группе 60 лет и старше. Большинство из них находились на монотерапии препаратами неинсулинового ряда (47,6%, 89 856 чел.), в то время как среди пациентов до 60 лет монотерапия использовалась реже (37,2%, 18 213 чел.). Комбинацию двух ПНИР получали 28% (52 906 чел.) среди лиц 60 лет и старше и 34% (16 766 чел.) до 60 лет, а комбинацию трех ПНИР — 5% (9402 чел.) и 9,4% (4584 чел.) соответственно (рис. 2).

У пациентов 60 лет и старше распределение по частоте назначений ПНИР было сопоставимо с общей группой пациентов с СД2: наиболее часто назначались метформин (79,3%), ПСМ (48,0%), иДПП-4 (12,8%), иНГЛТ-2 (6,9%). Из ПСМ терапию гликлазидом получали 26,0% (49 039), при этом в общей группе пациентов на терапии гликлазидом находились 22,0% (52 247 чел.). На терапии глибенкламидом находились 2,7% (5022 чел.) пациентов в возрасте 60 лет и старше, а в целом среди пациентов с СД2 — 9,9% (23550 чел. Терапию глимепиридом получали 7,7% (14 547 человек), а в общей группе — 6,2% (14 671 чел.) (рис. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

В ведущих международных руководствах по лечению СД подчеркивается, что, несмотря на появление новых высокоэффективных сахароснижающих препаратов, в целом ряде случаев назначение ПСМ остается актуальным [3][5]. Преимуществами данного класса являются быстрое достижение сахароснижающего эффекта, опосредованное снижение риска микрососудистых осложнений, низкая цена [7]. Согласно данным регистра СД МО, ПСМ остаются достаточно часто назначаемыми препаратами и используются у 50% пациентов с СД2, а при впервые выявленном СД2 — в 24% случаев. Это согласуется с показателями других баз данных пациентов с СД2. Так, анализ электронных медицинских записей США Centricity показал, что среди пациентов с СД2 в возрасте от 18 до 80 лет (n=1 023 340) ПСМ в качестве препаратов 1-й линии назначались в 8% случаев, в качестве 2-й линии — в 46% [1]. По данным Clinical Practice Research Datalink (Великобритания), сочетание метформина с ПСМ у пациентов с СД2 встречалось в 51,2% случаев (n=4655) [8]. Ретроспективное исследование, проведенное в Индии, показало, что частота назначения ПСМ возрастает с увеличением длительности СД2: с 23,12% при длительности СД от 0 до 5 лет до 70,77% при продолжительности от 10 до 15 лет [9].

ПСМ остаются наиболее часто используемыми препаратами 2-й линии в комбинации с метформином, несмотря на тенденцию к снижению их доли в структуре назначений. По данным регистра СД МО, двойная комбинация ПСМ и метформина зарегистрирована в 74% всех двойных комбинаций. Пока иДПП-4, основной «конкурент» ПСМ в качестве препарата 2-го ряда, назначался гораздо реже, лишь в 16% случаев. Полученные показатели согласуются с зарубежными исследованиями: согласно результатам анализа базы данных пациентов, в Великобритании и Германии в качестве препаратов второго ряда ПСМ использовались в 40,9% случаев, иДПП-4 — в 30,7% [10]. По данным регистра СД МО, при впервые выявленном СД2 комбинация ПСМ и метформина назначается несколько реже (55%), чем в целом у пациентов с СД2, а комбинация метформина и иДПП-4 встречается несколько чаще (23%). Видимо, это связано с большим процентом пациентов, имеющих относительно невысокие показатели гликемии и гликированного гемоглобина (HbA_1c) при впервые выявленном СД2 [11].

В качестве аргумента в пользу препаратов из класса иДПП-4 в качестве 2-й линии терапии приводится низкий риск гипогликемии, тогда как риск развития гипогликемических реакций и набора массы тела является основным ограничением ПСМ [12]. Это справедливо в отношении комбинации метформина и глибенкламида в сравнении с сочетанным назначением метформина и иДПП-4 [13]. Однако следует учитывать, что наблюдаются существенные различия в частоте гипогликемий и динамике массы тела на различных ПСМ. Из ПСМ наиболее оптимальным соотношением польза/риск обладают препараты второй генерации, что делает обоснованной необходимость именно им отдавать предпочтение при выборе препарата для комбинированной терапии. Это нашло отражение в рекомендациях ВОЗ по лечению основных неинфекционных заболеваний при оказании первичной медико-санитарной помощи в условиях нехватки ресурсов. Согласно этим рекомендациям, ПСМ (в частности, гликлазид) остаются рекомендуемыми вариантами лечения 2-й линии после метформина при лечении СД2 [14]. Канадская Диабетическая Ассоциация также рекомендует из группы ПСМ отдавать предпочтение гликлазиду для использования в комбинации с метформином [15]. Следует учесть, что, по данным некоторых исследований, иДПП-4 обладают менее выраженным сахароснижающим эффектом. По результатам анализа базы данных Великобритании и Германии, у 1986 пациентов с СД2 с исходным уровнем HbA_1с 8,5% был показан более выраженный сахароснижающий эффект гликлазида МВ по сравнению с ситаглиптином [16]. При лечении гликлазидом МВ вероятность достижения целевого уровня HbA_1c<7% была больше на 51% (относительный риск (ОР)  1,35; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15–1,57), а достижения HbA_1c≤6,5% (ОР 1,51; 95% ДИ 1,19–1,92 на 35% больше по сравнению с ситаглиптином. При этом была отмечена низкая частота гипогликемии: в группе гликлазида МВ (4,7 случая на 1000 пациенто-лет), в группе ситаглиптина (2,6 случая на 1000 пациенто-лет), отличие статистически незначимое.

Основным аргументом в пользу использования препаратов (иНГЛТ-2 и АР ГПП-1) в качестве 2-й линии терапии является их нефро- и кардиопротективное действия, что нашло отражение в современных национальных и международных рекомендациях.

Риск ССЗ и сердечно-сосудистой смерти на ПСМ остается предметом дискуссии. В британском проспективном исследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) после 10 лет интенсивной сахароснижающей терапии с применением ПСМ не наблюдалось увеличения частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [17]. Аналогичным образом в исследовании Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) не было значимых различий в уровне смертности от сердечно-сосудистых причин за средний период наблюдения 5 лет среди пациентов в группе, получающей ПСМ в сравнении с группой плацебо [18]. В то же время в одном из исследований было отмечено 30% увеличение риска на больших дозах глибенкламида [19]. В ретроспективном исследовании, проведенном в МО, по данным регистра СД за 5 лет, было отмечено увеличение сердечно-сосудистой смертности на фоне приема ПСМ по сравнению с метформином [20]. Однако при сравнении отдельных ПСМ с метформином были отмечены увеличение сердечно-сосудистой смертности при приеме глибенкламида и отсутствие разницы в сердечно-сосудистой смертности между группами метформина и гликлазида [20].

Следует учесть, что убедительные преимущества иНГЛТ-2 и арГПП-1 в плане снижения сердечно-сосудистого риска продемонстрированы в основном у пациентов с ограниченными критериями отбора. Многие пациенты с СД2, наблюдаемые в клинической практике (60–92%), не соответствовали критериям отбора для включения в рандомизированные клинические исследования по кардиобезопасности арГПП-1 и иНГЛТ-2 из-за сопутствующих состояний и заболеваний. Это не позволяет экстраполировать данные этих исследований по эффективности и безопасности на пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, хронической мочеполовой инфекцией и рядом других состояний. Поэтому вопросы выбора оптимальной сахароснижающей терапии у таких пациентов остаются актуальными.

ПСМ различаются по своему действию на сердечно-сосудистую систему. Самый низкий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий для ПСМ ассоциирован с приемом гликлазида. Метаанализ исследований ПСМ показал, что гликлазид был связан со значительно более низким риском сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,60; 95% ДИ 0,45–00,84) и смертности от всех причин (ОР 0,65; 95% ДИ 0,53–0,79) по сравнению с глибенкламидом и другими ПСМ [21]. В ADVANCE интенсивное снижение уровня глюкозы с помощью режима комбинации метформин + оригинальный гликлазид также снижало риск микрососудистых событий, а позитивное влияние интенсивного лечения на профилактику микро- и макрососудистых исходов было продемонстрировано у пациентов с различным уровнем исходной функции почек. Это следует учитывать при выборе 2-го или 3-го препарата для комбинированной терапии у пациентов с СД2 и ССЗ или высоким риском их развития.

Актуальной является возможность комбинации ПСМ с новыми ПНИР. В 2018 г. был опубликован метаанализ Qian D. и соавт., в который было включено 24 рандомизированных клинических исследования с участием 10 032 пациентов [22]. Его целью было оценить эффективность и безопасность таких комбинаций. Все классы ПНИР в комбинации с ПСМ продемонстрировали улучшение показателей гликемического контроля, при этом наиболее оптимальной выделена комбинация иНГЛТ-2 и ПСМ, так как она показала отсутствие повышения риска гипогликемических состояний (ОР 1,35; 95% ДИ 0,81–2,25) и дополнительный эффект в плане снижения массы тела (OP -1,00; 95% ДИ -1,73; -0,27).

В регистре СД МО пока нет пациентов, получающих комбинацию ПСМ и иНГЛТ-2, однако такое сочетание препаратов применялось в составе тройной комбинации с метформином у 3044 пациентов. Учитывая данные Qian D. и соавт. из приведенного выше метаанализа, такую комбинацию препаратов можно назначать более активно.

Среди пациентов с СД2 можно выделить особые группы, рекомендации по лечению которых могут иметь некоторые особенности, — это больные старшей возрастной группы и пациенты с ХБП. Среди пациентов с СД2 в возрасте старше 60 лет достаточно большое число получают ПСМ. При этом в структуре ПСМ у пациентов старшей возрастной группы все еще определенная доля (2,7%) принадлежит глибенкламиду. Учитывая, что, согласно рекомендациям 2021 г. [7], пациентам старшей возрастной группы назначение глибенкламида не рекомендовано, а также то, что в этой группе больных, как правило, высока распространенность кардиоваскулярных заболеваний, целесообразно отдавать предпочтение препаратам, доказавшим свою кардиобезопасность, в частности, гликлазиду МВ.

В ряде случаев выбор сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 представляет трудность, если течение заболевания осложнено ХБП. В том случае если расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥45 мл/мин/1,73 м², к приоритетным препаратам, наряду с иНГЛТ-2 и АР ГПП-1, относится гликлазид МВ. Эта рекомендация нашла свое отражение в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [7]. Она обусловлена результатами, полученными в исследовании ADVANCE, показавшими, что интенсивная стратегия лечения, основанная на гликлазиде МВ, позволяет безопасно улучшить микрососудистые, и в особенности почечные, исходы [18].

В последнее время появился еще один фактор, влияние которого на риск осложнений при СД2 привлекает пристальное внимание. Известно, что пациенты с СД2 и сопутствующими заболеваниями подвержены повышенному риску тяжелых осложнений COVID-19, а смертность от COVID-19 в этой группе населения в 2–3 раза выше, чем у людей без СД [23]. Воспалительные процессы при COVID-19, вероятно, являются основными пусковыми механизмами развития коагулопатий. Венозная тромбоэмболия, артериальный тромбоз и тромботическая микроангиопатия в значительной степени способствуют повышению заболеваемости и смертности пациентов с СД2, переболевших COVID-19 [24]. В крупном исследовании, основанном на базе данных пациентов с СД в Великобритании, было выявлено, что метформин, иНГЛТ-2 и ПСМ были связаны со снижением риска смертности, связанной с COVID-19, тогда как инсулин и иДПП-4 были связаны с увеличением риска. Нейтральные результаты были получены для арГПП-1 и тиазолидиндионов [25]. При этом пациенты на иНГЛТ-2 были моложе и имели более высокие показатели скорости клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами на иДПП-4. Данный материал требует дальнейшего углубленного анализа с учетом таких факторов, как длительность СД, наличие коморбидной патологии, скорость клубочковой фильтрации и ряд других.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным регистра СД2 МО, терапию ПСМ используют половина пациентов с СД2.

В качестве монотерапии ПСМ используют четверть пациентов с СД2, и препараты этой группы занимают 2-е место после метформина в качестве 1-й линии терапии.

Среди всех пациентов с СД2 60 лет и старше 2,7% все еще получают терапию глибенкламидом. В то же время лечение гликлазидом получают четверть (26%) пациентов старшей возрастной группы, что существенно превосходит применение глибенкламида.

ПСМ остаются наиболее часто назначаемой терапией 2-го ряда, в комбинации с метформином их применяют 74% всех пациентов на двойных комбинациях. Наиболее часто назначаемой тройной комбинацией является терапия метформином, ПСМ и иДПП-4 (60%). В то же время достаточно активно назначается комбинация метформина, ПСМ и иНГЛТ-2 (28%) среди всех тройных комбинаций.

Назначения ПСМ остаются достаточно частыми как при впервые выявленном СД2, так и при более длительном течении заболевании с целью интенсификации терапии. Этот выбор может быть оправдан, если предпочтение отдается препаратам с оптимальным соотношением эффективности и безопасности в плане развития гипогликемических состояний, а также когда необходимо учитывать стоимость лечения. В старшей возрастной группе из ПСМ предпочтение отдается гликлазиду МВ, что является оправданным, учитывая нефропротективные свойства и безопасность в отношении сердечно-сосудистых исходов оригинального гликлазида.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Участие авторов. Мисникова И.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи; Ковалева Ю.А. — сбор и обработка материала, написание текста, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи, статистическая обработка данных; Губкина В.А. — сбор и обработка материала, написание текста, статистическая обработка данных; Древаль А.В. — редактирование, утверждение окончательного варианта статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.