Этнические особенности ремоделирования костной ткани у пациенток с сахарным диабетом 2 типа

ОБОСНОВАНИЕ

Гипергликемия при сахарном диабете (СД) способствует изменениям органов и тканей, в том числе и костной. По данным ряда авторов, у лиц пожилого возраста с СД 2 типа (СД2) наблюдается высокий риск остеопоротических переломов, что позволило выделить СД2 в качестве самостоятельного фактора риска остеопороза независимо от возраста, индекса массы тела (ИМТ) и минеральной плотности костной ткани (МПК) [1]. В клинических исследованиях показаны нарушения минерализации костной ткани у СД [2][3]. При СД2 рост МПК дает количественную оценку костной массы и не отражает прочность костной ткани [4][5]. I. De Liefde и соавт. считают, что использование параметров МПК становится не всегда информативным [6]. В последние годы для оценки микроархитектоники костной ткани шире используется трабекулярный костный индекс (ТКИ), относящийся к перспективным методам диагностики [5]. Продолжаются исследования, связанные с изучением патогенетических факторов, в том числе этнического характера, способных оказывать влияние на механизм формирования обменных процессов при диабете и его осложнениях. В этой связи являются актуальными работы о состоянии костной ткани и костного метаболизма у больных СД2 в разных этнических группах [7–9]. Работы по изучению структурно-метаболических особенностей костной ткани в бурятской популяции пока не проводились.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить показатели метаболизма костной ткани, микроархитектоники и МПК у пациенток с СД2 бурятской популяции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование выполнено на базе клинико-диагностического центра ИГМАПО — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Иркутск.

Время исследования. Исследование проведено в период с 2016 по 2019 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

В исследование были включены пациентки бурятской и русской популяций с диагнозом СД2.

Критериями исключения являлись: СД 1 типа и другие заболевания, приводящие к развитию вторичного остеопороза (ревматоидный артрит, хронические заболевания печени, онкологические заболевания, тиреотоксикоз, хроническая надпочечниковая недостаточность, гиперкортицизм), переломы в анамнезе, терапия глюкокортикоидами и антирезорбтивными препаратами.

Были сформированы две группы пациенток с СД2 в зависимости от функционального состояния яичников. Первую группу составили женщины, больные СД2, репродуктивного периода, которые были разделены на две подгруппы русской и бурятской популяций. Вторую группу сформировали пациентки с СД2 постменопаузального периода, которые также были разделены разделены на две подгруппы русской и бурятской популяций.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

В исследовании применялся произвольный способ формирования выборок.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое наблюдательное одномоментное двухвыборочное сравнительное исследование.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

Всех участниц обследовали по единому протоколу: после проведения анализа анамнестической информации, общеклинического обследования с занесением в анкеты, разработанные для исследования, проводился забор венозной крови утром натощак с 8 до 9 ч. МПК и ТКИ определяли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA).

Методы

В исследование были включены пациентки бурятской и русской популяций с верифицированным диагнозом СД2 (ВОЗ, 1999–2013). Национальная принадлежность определялась женщинами, считавшими себя и своих предков (3–4 поколения) бурятами или русскими. Функциональное состояние яичников оценивалось в соответствии с критериями STRAW+10. Критерии исключения определялись на врачебном приеме с учетом анализа медицинской документации.

Уровни С-концевого телопептида коллагена I типа (β-Cross laps) и ионизированного кальция (iCa) плазмы крови, остеокальцина (ОК), N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP) и 25(ОН) витамина D сыворотки крови определялись иммунохемилюминесцентным и ионоселективным методами (анализаторы Architect i2000, Cobas 601, Konelab PRIME 30, лаборатория «Инвитро»). Оценивали МПК, используя DXA проксимального отдела бедренной кости (Total hip), шейки бедра (Neck) и поясничных позвонков (L1–L4). На основе полученных данных был определен ТКИ поясничного отдела позвоночника (денситометр Prodigy, Lunar, GE Healhcare).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Методы статистического анализа данных: статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 10 (StatSoft Inc, США). Данные представлены в виде медианы (Ме) и квартилей (25 и 75 процентили, Q25–75). Сравнение независимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна–Уитни. Анализ корреляции переменных производился по методу Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен на заседании Комитета по этике научных исследований ИГМАПО — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России от 28 января 2016 г. (протокол №1). Всеми пациентами подписаны информированные согласия на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 73 пациентки с СД2, которые в зависимости от функционального состояния яичников разделены на две группы: репродуктивного и постменопаузального периодов. В каждой группе были выделены подгруппы в зависимости от этнического статуса. Первая группа включала 34 женщины, больных СД2, репродуктивного периода, из них 16 пациенток бурятской популяции, медиана возраста 42,5 [ 41,5; 45,5] года, и 18 пациенток русской популяции, медиана возраста 44 [ 42; 47] года. Подгруппы женщин существенно не отличались по длительности СД2 и его осложнениям. Вторая группа сформирована из 39 женщин, больных СД2, постменопаузального периода, из них 17 пациенток бурятской популяции, медиана возраста 59 [ 57; 61] лет, и 22 пациентки русской популяции, медиана возраста 57,5 [ 55; 62] года. Подгруппы женщин также существенно не отличались по длительности СД и его осложнениям.

Установлено, что у пациенток с СД2 репродуктивного периода бурятской популяции (табл. 1) наблюдалось повышение показателей P1NP (р=0,035), ОК (р=0,047) и β-Cross laps (р=0,040) относительно пациенток с СД2 репродуктивного периода русской популяции. Показатели МПК и ТКИ женщин, больных СД2, бурятской популяции репродуктивного периода были на уровне соответствующих показателей пациенток с СД2 русской популяции репродуктивного периода (p>0,05).

У пациенток с СД2 постменопаузального периода бурятской популяции процессы ремоделирования костной ткани характеризовались увеличением уровней P1NP (р=0,016), ОК (р=0,048) и β-Cross laps (р=0,020) относительно женщин с СД2 периода постменопаузы русской популяции (табл. 2). Обращает внимание снижение значений ТКИ у пациенток с СД2 бурятской популяции сравнительно с женщинами, больными СД2, в периоде постменопаузы русской популяции на фоне отсутствия различий в показателях МПК (p=0,029).

Проведенный сравнительный анализ состояния костной ткани в зависимости от функциональной активности яичников показал, что для женщин бурятской популяции с СД2 периода постменопаузы характерно повышение маркеров остеосинтеза (ОК (р=0,004) и P1NP (р=0,019)) с увеличением маркера остеорезорбции (β-Cross laps (р=0,004)) на фоне снижения ТКИ (р=0,020) относительно соответствующих данных пациенток с СД2 репродуктивного возраста (табл. 1). У пациенток с СД2 русской популяции состояние постменопаузы сопровождалось только повышением концентрации ОК (р=0,001) и β-Cross laps (р=0,013) на фоне отсутствия различий показателей ТКИ (р=0,745) относительно пациенток с СД2 репродуктивного периода русской популяции.

У пациенток с диабетом бурятской популяции постменопаузальный период характеризовался снижением показателей МПК Neck (р=0,006), МПК Total hip (р=0,003) и МПК L1-L4 (р=0,049) по сравнению с аналогичными показателями репродуктивного периода. У женщин с СД2 русской популяции в постменопаузальном периоде также наблюдалось снижение МПК Neck (р=0,024), МПК Total hip (р=0,002) и МПК L1–L4 (р=0,001) относительно соответствующих показателей пациенток репродуктивного периода.

Корреляционный анализ установил положительные взаимосвязи 25(OH) витамина D c ОК (р=0,71), P1NP (р=0,56) у женщин, больных СД2, репродуктивного периода бурятской популяции. Кроме этого, для женщин-буряток с диабетом репродуктивного периода была характерна корреляционная взаимосвязь ТКИ и МПК L1–L4 (р=0,59), ТКИ от ИМТ (р=0,53) и отрицательная взаимосвязь ТКИ и P1NP (p=-0,56).

Выраженная тенденция к снижению концентрации 25(ОН) витамина D отмечена у пациенток с СД2 в постменопаузальном периоде бурятской популяции относительно женщин с диабетом периода постменопаузы русской популяции (р=0,052). Менее выраженная тенденция к снижению 25(ОН) витамина D наблюдалась у женщин-буряток с диабетом репродуктивного периода относительно аналогичной подгруппы женщин русской популяции (табл. 1 и 2). Сравнительный анализ показал, что особой стабильностью обладает iCa, уровни которого не отличались между группами и подгруппами женщин (p>0,05).

Во время исследования нежелательных явлений не отмечено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Набор участников исследования проводился на базе клинико-диагностическом центра ИГМАПО — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (г. Иркутск).

Сопоставление с другими публикациями

Низкие значения МПК у пациенток с СД2 в постменопаузальном периоде по сравнению с репродуктивным возрастом согласуются с данными других исследователей, которые показали увеличение темпов снижения МПК у женщин в возрасте старше 40–45 лет, что обусловлено дефицитом эстрогенов в период постменопаузы. Известно, что распространенность переломов коррелирует с низкими показателями МПК поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей [3][5]. Наши данные также показали снижение МПК поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, проксимального отдела бедренной кости у пациенток с СД2 постменопаузального периода относительно женщин репродуктивного периода как русской, так и бурятской популяций. Нами не выявлено разницы в МПК при сравнении подгрупп женщин бурятской и русской популяций как репродуктивного периода, так и постменопаузального.

У женщин с СД2 в постменопаузе бурятской популяции установлены низкие значения ТКИ относительно пациенток с диабетом в постменопаузе русской популяции (табл. 2). Проведенный нами сравнительный анализ показал снижение ТКИ у женщин в постменопаузе относительно репродуктивного периода бурятской популяции. Как известно, снижение ТКИ может свидетельствовать о нарушении микроархитектоники костной ткани с высоким риском низкотравматичных переломов. Вместе с тем ТКИ отражает структуру трабекулярной ткани поясничных позвонков и способен более точно прогнозировать риск низкотравматических переломов при диабете [10]. Согласно исследованиям, к основным факторам нарушений костной ткани при СД2 относят деградацию микроархитектоники со снижением качественных характеристик, а не депрессию МПК [11][12].

Нами показано, что в бурятской популяции у женщин с СД2 в постменопаузе наблюдается одновременное увеличение остеорезорбции (повышение β-Cross laps) и остеосинтеза (повышение P1NP, ОК) относительно женщин репродуктивного периода (табл. 1, 2). В свою очередь, в русской популяции у пациенток с СД2 в постменопаузальном периоде выявлено одновременное повышение ОК и β-Cross laps по сравнению с женщинами репродуктивного периода. По мнению ряда авторов, процессы костного ремоделирования оказывают непосредственное влияние на состояние МПК [13–15]. Наши данные согласуются с результатами авторов, продемонстрировавших в постменопаузальном периоде параллельное повышение маркеров остеорезорбции и остеосинтеза, что ассоциируется с потерей костной массы [16][17].

Проведенное исследование показало, что у женщин с СД2 как репродуктивного, так и постменопаузального периодов бурятской популяции зафиксировано значимое повышение P1NP, ОК и β-Cross laps по сравнению с показателями аналогичных подгрупп пациенток с СД2 русской популяции, что свидетельствует об активации как остеорезорбции, так и остеосинтеза. Подобный метаболизм костной ткани в репродуктивном периоде у женщин с СД2 бурятской популяции способен приводить к негативным изменениям в костях с повышением риска переломов.

У женщин бурятской популяции до и после менопаузы отмечалась тенденция к снижению уровней 25(ОН) витамина D относительно соответствующих групп женщин русской популяции (табл. 1 и 2), что обусловлено более темным тоном кожи, а также, возможно, и эпигенетическими особенностями в метаболизме витамина D. Установленная положительная корреляционная связь 25(OH) витамина D и маркеров костного синтеза у женщин, больных СД2, репродуктивного периода бурятской популяции способна оказывать влияние на процессы костного ремоделирования.

Клиническая значимость результатов

Оптимальный выбор диагностических мероприятий способствует оценке риска структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных СД2, репродуктивного и постменопаузального периодов разных этнических групп и подтверждает роль своевременной профилактики с коррекцией наиболее значимых «управляемых» факторов риска. Полученные результаты могут быть использованы при составлении программ лечебно-профилактического характера в регионах с неоднородным по национальному составу населением.

Ограничения исследования

Одномоментный дизайн не позволяет судить о причинно-следственных взаимосвязях между признаками. Объем выборки требует осторожности при интерпретации полученных данных.

Направления дальнейших исследований

Дальнейшее изучение этнических аспектов состояния костной ткани у больных СД2 с оценкой факторов риска заключается в необходимости планирования проведения дальнейших исследований с формированием расширенных групп.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что у женщин, больных СД2, бурятской популяции независимо от состояния функции яичников наблюдается повышение маркеров костного ремоделирования (P1NP, ОК и β-Cross laps) относительно пациенток с СД2 русской популяции. МПК и ТКИ у женщин, больных СД2, репродуктивного периода бурятской популяции соответствовали показателям русской популяции. Показатели МПК у женщин с диабетом постменопаузального периода бурятской и русской популяций не отличались, однако у пациенток бурятской популяции наблюдалась депрессия ТКИ.

Таким образом, для женщин, больных СД2, репродуктивного периода бурятской популяции характерно только ускорение процессов ремоделирования костной ткани, а в периоде постменопаузы дополнительно определяются структурные изменения. Есть основания считать, что выявленные структурно-метаболические изменения костной ткани носят этнический характер и могут способствовать негативным последствиям, в том числе повышению риска переломов у женщин бурятской популяции.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование проведено за счет бюджетных средств организации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Бардымова Т.П. — концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста; Шестакова М.В. — концепция и идея; Сандаков Я.П. — дизайн исследования, анализ данных; Мистяков М.В. — анализ литературы, сбор клинического материала, статистическая обработка результатов, написание основного текста; Березина М.В. — анализ литературы, написание основного текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.