Влияние пероральных сахароснижающих препаратов на пуриновый обмен

Подагра и сахарный диабет — обменные заболевания, в основе патогенеза которых лежит избыток в организме органических молекул, в первом случае — мочевой кислоты (МК), во втором — глюкозы. Предполагается, что МК может принимать участие и в патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД2), а инсулинорезистентность и гипергликемия — влиять на пуриновый обмен [1]. В условиях гиперурикемии (ГУ) уратиндуцированное снижение продукции клетками эндотелия NO сопровождается редукцией инсулиноопосредованного поглощения глюкозы, при этом происходит высвобождение активных молекул кислорода, что приводит к повышению местного парциального давления кислорода, развитию воспалительной реакции, снижению чувствительности к инсулину [2], а также гликированию белков и снижению транскрипции генов инсулина. И наоборот, наличие нарушений углеводного обмена может способствовать ГУ: и гиперинсулинемия, и инсулинорезистентность снижают почечную экскрецию МК [3].

Проспективное 10-летнее наблюдение за 4536 лицами, исходно не страдающими СД, показало, что отношение рисков его развития, скорректированное по ряду ключевых факторов, включая индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление (АД) и др., в верхнем квартиле (МК сыворотки >6,2 мг/дл) составило 1,68 (95% ДИ 1,22–2,30) по отношению к нижнему квартилю (МК сыворотки ≤4,5 мг/дл) [4]. В метаанализе, исследующем влияние уровня урикемии на риск развития СД2, показано, что увеличение уровня МК в сыворотке на 1 мг/дл приводило к возрастанию риска развития СД2 в среднем на 17% [5].

Оба заболевания ассоциированы с повышенным риском развития кардиоваскулярных событий. Повышение уровня МК на каждый 1 мг/дл приводит к возрастанию риска общей смерти на 9% и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 20% [6]. С СД2 связано увеличение смертности от ССЗ в 1,8 раза, частоты развития мозговых инсультов — в 1,8–6,0, фибрилляции предсердий — в 1,4 и госпитализаций по поводу острого коронарного синдрома — в 1,8 раза. Как минимум 68% пациентов с СД старше 65 лет умирают от заболеваний сердца, а 16% — от инсультов [7].

Кроме того, хроническое микрокристаллическое воспаление, которое отсутствует при бессимптомной ГУ, но является обязательным компонентом подагры, вероятно, является независимым фактором развития СД2, артериальной гипертензии и кардиоваскулярных событий [8].

Лечение обоих заболеваний стратегически схоже: при подагре целью является достижение нормального уровня МК крови, при СД2 — нормализация гликемии, а частое сочетание указанных обменных заболеваний требует учитывать влияние лекарственной терапии на сопутствующие заболевания. Так, например, аллопуринол и фебуксостат защищали крыс от вызванной фруктозой гиперинсулинемии и других проявлений метаболического синдрома [9]. В то же время влияние терапии СД2 на пуриновый обмен и подагру недостаточно освещено в отечественной литературе, что и стало целью настоящего обзора.

ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2 ТИПА

Помимо своего инсулин-независимого сахароснижающего действия, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) характеризуются такими эффектами, как снижение массы тела и АД, а также возможным улучшением показателей липидного профиля [10]. Влияние иНГЛТ-2 на пуриновый обмен рассмотрено в двух метаанализах. В первом, который включал результаты 62 исследований среди пациентов, получавших монотерапию иНГЛТ-2 или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами по крайней мере 4 нед, отмечено среднее снижение уровня МК на 37,73 мкмоль/л (95% ДИ -40,51–-34,95) [11], причем выраженность уменьшения МК снижалась при увеличении длительности СД2, более высоком уровне гликированного гемоглобина (HbA_1c) и снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Кроме того, только для дапаглифлозина было отмечено дозозависимое увеличение данного эффекта, но в то же время на величину эффекта любого иНГЛТ-2 не влияла длительность его приема. Результаты второго метаанализа [12], выполненного на результатах 31 работы, основной целью которых был контроль за динамикой сывороточного уровня МК при применении иНГЛТ-2 с использованием только зарегистрированных дозировок, с продолжительностью наблюдения не менее 12 нед, также показали значимое снижение уровня МК сыворотки для всех препаратов этого класса. Таким образом, хотя оба метаанализа не учитывали возможное влияние других препаратов на уровень МК, а также различный исходный уровень МК, продемонстрирован класс-специфический уратснижающий эффект иНГЛТ-2. Post-hoc анализ, оценивающий влияние канаглифлозина на основе исследования CANVAS [13], показал снижение риска развития подагры при его применении (4,1 vs 6,6 пациентов с событием на 1000 пациентов-лет; ОР 0,53; 95% ДИ 0,40–0,71; р<0,0001), а также вероятности приступов подагрического артрита (2,0 vs 2,6 на 1000 пациентов-лет; ОР 0,64; 95% ДИ 0,41–0,99; p=0,046).

Механизм, с помощью которого иНГЛТ-2 уменьшают сывороточную МК, вероятно, обусловлен тем, что избыточное содержание глюкозы в первичной моче в сочетании с ингибированием НГЛТ-2 приводит к активации другого транспортера — GLUT9 для снижения глюкозурии, который является антипортом, одновременно усиливая выведение МК в обмен на глюкозу. Кроме того, как для СД2, так и для подагры важно нефропротективное действие иНГЛТ-2, которое в перспективе может стать самостоятельным показанием для их назначения даже в отсутствие нарушений углеводного обмена. Блокада НГЛТ-2 может уменьшать избыток глюкозы в проксимальных тубулярных клетках, тем самым препятствуя их апоптозу, снижать окислительное повреждение путем подавления экспрессии фермента НАДФ(H)-оксидазы, а также выраженность альбуминурии, экскрецию KIM-1 (kidney injury molecule-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) с мочой [14].

Ингибирование НГЛТ-2 может непосредственно снижать экспрессию провоспалительных медиаторов или подавлять их высвобождение. Так, эмпаглифлозин ингибировал экспрессию генов MCP-1 (macrophage chemotactic protein‐1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-β) в экспериментальной модели диабетической нефропатии [15]. Кроме того, в исследованиях на животных эмпаглифлозин снижал экспрессию мРНК и циркулирующие уровни МСР-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в бляшках аорты и жировой ткани, а также ядерный фактор κB (NF-κB) и ИЛ-6 в почечной ткани [16]. Аналогично, дапаглифлозин подавлял экспрессию ФНО-α, ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ) в клетках печени и адипоцитах мышей с диабетом [17]. Отдельный интерес представляет исследование, в котором канаглифлозин, но не другие иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин и дапаглифлозин) в терапевтических концентрациях активировал AMPK (аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу) в человеческих эндотелиальных клетках in vitro, которая подавляет обусловленное кристаллами моноурата воспаление и интерлейкин-1β-обусловленную секрецию ИЛ-6 и MCP-1 [18].

Среднее снижение веса, по данным РКИ длительностью 1–2 года, составляло -2,477 кг (от -2,568 до -2,385) через 1 год и -2,990 кг (от -3,642 до -2,337) через 2 года по сравнению с плацебо. Терапия иНГЛТ-2 приводит к снижению АД. Основным механизмом, вероятно, является увеличение выведения натрия с мочой. иНГЛТ-2 снижают как систолическое (-4,0 мм рт.cт., 95% ДИ -4,4–-3,5), так и диастолическое АД (-1,6 мм рт.ст., 95% ДИ -1,9–-1,3). Данные эффекты также могут оказывать положительное влияние в отношении ГУ [14].

Таким образом, иНГЛТ-2 на сегодняшний день являются, вероятно, одним из наилучших классов сахароснижающих препаратов в отношении уратснижающего эффекта, который может дополняться ингибированием аутовоспаления, имеющего важное значение при подагре.

БИГУАНИДЫ

Метформин (МФ) является препаратом с множеством положительных эффектов не только в отношении углеводного обмена, однако механизм действия длительное время оставался не до конца изученным. На сегодняшний день доминирующей концепцией является активация AMPK, которая приводит к множеству эффектов, в том числе ингибированию мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR — mammalian target of rapamycin) [19]. Основной субклеточной мишенью МФ являются митохондрии, где препарат ингибирует НАДН-убихинон-оксидоредуктазу («комплекс I» цепи переноса электронов), что приводит к снижению энергетического потенциала клетки и проявляется снижением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), а также увеличением соотношения АМФ:АТФ. Избыток аденозинмонофосфата (АМФ) приводит к активации AMPK, которая реагирует на дефицит энергии. Активация AMPK приводит к фосфорилированию молекул TSC2 и Raptor, что способствует снижению активности C1-фрагмента и образованию комплекса mTORC1. Сигнальный путь mTOR частично регулирует продукцию ИЛ-8 и ИЛ-1β и, следовательно, может представлять интерес в качестве мишени для ингибирования хронического воспаления у пациентов с подагрой [20].

МФ может регулировать и другие пути, имеющие отношение к аутоиммунитету, включая путь NF-kB и митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK)/c-Jun NH2-терминальную киназу (JNK), которые реализуются в первую очередь в нейтрофилах, М1-субпопуляции макрофагов и эффекторных Т-лимфоцитах, поскольку они наиболее активно используют гликолиз в качестве субстрата АТФ [21]. В макрофагах человека МФ способен подавлять индуцированную липополисахаридом (ЛПС) экспрессию ФНО-α и MCP-1 и АФК через путь AMPK [22]. Кроме того, терапия МФ, в сравнении с препаратами сульфонилмочевины, значимо снижает нейтрофил/лимфоцитарное соотношение через 8–16 мес, а также ингибирует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET — Neutrophil extracellular traps) вне зависимости от уровня гликемии [23].

Использование комбинации аллопуринол+метформин ассоциировалось с более низкой частотой приступов подагры в сравнении с группой, получающей только аллопуринол (р=0,010). Средняя частота возникновения приступов составила 2,04 (95% ДИ 1,29–2,38) в год в группе аллопуринол+метформин и 4,00 (95% ДИ 2,57–5,43) в год в группе сравнения [24]. Другое большое ретроспективное исследование «случай-контроль» 7536 пациентов с СД2 показало, что использование МФ снижает отношение шансов (ОШ) развития подагры по сравнению с пациентами, не использующими МФ [25].

Активирование AMPK-зависимых механизмов МФ приводит к ингибированию синтетазы жирных кислот (FAS), что способствует снижению уровня свободных жирных кислот (СЖК) и синтеза пуринов de novo [26]. В отечественном исследовании [27] влияния МФ (1500 мг/сут) на пуриновый обмен и инсулинорезистентность у 30 пациентов в межприступном периоде подагры со средней длительностью заболевания 6 лет, не имеющих СД2, показано снижение уровня МК с 569,5±109,5 до 442,8±107,4 мкмоль/л (p<0,01) через 12 мес терапии. Отмечено достижение нормоурикемии (<360 мкмоль/л) у 11 пациентов, достоверное снижение уровня инсулина крови натощак (с 23,9 [ 14,3; 33,8] мкЕд/мл до 15,9 [ 11,5; 24,0] мкЕд/мл; р<0,01), индекса НОМА (с 6,5 [ 3,7; 9,1] до 3,7 [ 2,9; 5,6]; р<0,01), ЛПНП и триглицеридов. При этом гипоурикемический эффект МФ не был связан с почечной экскрецией МК, снижением АД и уменьшением массы тела. Ограничениями данного исследования являлись отсутствие группы контроля, а также то, что не было изучено влияние различных доз МФ. Важным преимуществом является отсутствие у исследуемых пациентов нарушений углеводного обмена.

Показано, что кристаллы моноурата натрия (МУН) активируют неспецифические воспалительные реакции, взаимодействуя с Toll-подобными рецепторами (ТПР) -2 и -4, а также его корецептором CD14 на мембране иммунных клеток. Взаимодействие МУН с ТПР приводит к последующему эндоцитозу данного комплекса и активации инфламмасомы криопирина (NLPR3), что способствует активации каспазы-1 и, в последующем, увеличению выработки ИЛ-1β и ИЛ-18 [28]. ИЛ-1β стимулирует продукцию простагландина E2, оксида азота (NO), матриксных металлопротеиназ и дезинтеграторов и металлопротеиназ с тромбоспондиновыми мотивами (ADAMTS) [29]. Однако для активации данного воспалительного пути необходимо наличие не только МУН, но и кофакторов, таких как липополисахарид кишечного микробиома или СЖК. Данные кофакторы взаимодействуют с ЛПС-связывающим белком, расположенным в тесной связи с ТПР и CD14. В экспериментах на животных показано, что при более высоком содержании ЛПС в плазме отмечено увеличение содержания провоспалительных молекул в синовиальной жидкости и крови [30]. Отмечено, что МФ, вероятно, способен модифицировать состав кишечного микробиома, оказывая иммуномодулирующее действие, что может приводить к предотвращению активации провоспалительных путей и снижению инсулинорезистентности [31].

В целом имеющиеся данные говорят о положительном влиянии МФ в отношении снижения как уровня МК, так и подагрического воспаления вне зависимости от наличия СД2.

ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ

Тиазолидиндионы (ТДД) являются активаторами PPAR (рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом) — центральных регуляторов энергетического гомеостаза, естественными агонистами которых являются полиненасыщенные короткоцепочечные жирные кислоты и некоторые эйкозаноиды. Активация PPARγ улучшает чувствительность к инсулину в печени и мышцах, снижает внутриклеточный уровень липидов в печени и мышцах и оказывает антигипергликемический эффект [32]. Механизм противоподагрического эффекта реализуется так же, как и при применении МФ, через активацию AMPK, что приводит к ингибированию mTOR, который способствует дестабилизации комплекса NF-kB и ингибирующего его фактора. Активация NF-kB приводит к реализации системного воспаления, усилению выработки провоспалительных цитокинов, а именно ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18, а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Кроме того, активация AMPK предотвращает МУН-опосредованную активацию инфламмасомы NLRP3, которая способствует созреванию, активации и поляризации макрофагов [33].

Первая работа о влиянии ТДД на уровень МК датирована 2000-м годом, когда было показано, что применение троглитазона (в настоящее время запрещен к применению ввиду гепатотоксичности) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес приводило к значимому снижению уровня МК с 327±71 мкмоль/л до 298±71 мкмоль/л (р<0,0001), что сопровождалось уменьшением уровней HbA_1c (с 8,4±1,3 до 7,8±1,3%, р<0,0001) и триглицеридов (ТГ) (с 2,2±1,3 до 1,9±1,2 ммоль/л, р<0,01), тенденцией к нормализации уровня инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR [34].

После терапии пиоглитазоном в дозе от 7,5 до 30 мг/сут в течение 12 нед отмечено значимое снижение уровня МК с 6,87±0,73 до 5,9±0,77 мг/дл в группе пациентов с исходным уровнем МК более 6,0 мг/дл (n=19), в то время как в группе с исходно низким содержанием МК сыворотки (менее 3,7 мг/дл, n=14) наблюдалось статистически незначимое ее повышение. В группе с исходно высоким уровнем МК снижение ее положительно коррелировало с уменьшением уровня инсулина и индекса HOMA-IR [35]. В то же время назначение пиоглитазона 30 мг/сут в течение 1 мес у пациентов без СД2 приводило к незначимому снижению МК [36]. В многоцентровом исследовании P. Gerber и соавт. [37] при использовании пиоглитазона в дозе до 45 мг/сут у пациентов с СД2 и АГ (n=234) отмечено снижение АД: систолического — на 10 мм рт. ст., а диастолического — на 8 мм рт. ст. (р<0,001). Результаты других исследований показали менее выраженное снижение АД, достигая уменьшения систолического и диастолического АД до 4 мм рт. ст. [38]. Снижение АД может быть обусловлено повышением чувствительности к инсулину, что приводит к снижению активации симпатической нервной системы, увеличивает выведение натрия с мочой, а также ингибирует пролиферацию гладких миоцитов сосудов. Кроме того, активация PPARγ приводит к увеличению высвобождения оксида азота (NO), а также ингибирует входящий ток кальция через каналы L-типа.

В исследовании 40 пациентов с СД2 отмечено снижение уровня ТГ через 12 нед терапии росиглитазоном 4 мг/сут на 19%, а также на 33% после 12 нед комбинированной терапии росиглитазон 4 мг/сут + фенофибрат 200 мг/сут без снижения уровня МК, что может быть объяснено исходным нормальным уровнем МК и высоким средним уровнем HbA_1c (9,95±9,7%) [39].

Отмечено и положительное влияние пиоглитазона (30 мг/сут, 24 нед) на динамику течения мочекаменной болезни, что проявлялось в виде увеличения pH мочи на 0,22 при отсутствии увеличения экскреции МК [40]. Продемонстрировано, что низкий уровень рН мочи, патогенетически связанный с образованием уратных камней, может быть обусловлен, в том числе, инсулинорезистентностью, которая способствует нарушению аммониогенеза и ингибирует выведение протонов водорода. Данное увеличение pH, вероятно, не носит значимый характер, учитывая то, что в схожих условиях разница pH при применении фенофибрата составляла 0,6 [41].

Показан положительный эффект ТДД в отношении воспаления. В исследованиях отмечено снижение уровней С-реактивного белка, матриксной металлопротеиназы-9, ИЛ-6, ИЛ-18, резистина и повышение уровня адипонектина, обладающего противовоспалительным эффектом [42]. Применение пиоглитазона в исследовании на модели подагрического артрита у крыс сопровождалось достоверным снижением уровней ФНОα и интерферона-γ, в то время как уменьшение ИЛ1β не было достоверным [43]. При изучении влияния пиоглитазона на развитие подагры у пациентов с СД2 отмечено, что частота ее развития была ниже при применении пиоглитазона на 19% [скорректированное ОР 0,81 (95% ДИ 0,78–0,85)] вне зависимости от пола, усиливалась в течение всего 5-летнего периода наблюдения и имела дозозависимый характер [44].

К сожалению, применение ТДД ассоциировано с отдаленными побочными эффектами, включая увеличение веса, в том числе обусловленное задержкой жидкости, увеличение риска прогрессирования сердечной недостаточности, а также снижение минеральной плотности костной ткани [45], в связи с чем в настоящее время данная группа препаратов не находит широкого применения. Потенциальный интерес представляет другой активатор PPAR с урикозурическим эффектом, который в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний — архалофенат.

ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4

Помимо своего влияния на углеводный обмен, дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) принимает участие в регуляции пуринового обмена, способствуя распаду нуклеиновых кислот, конечным продуктом которых является МК. ДПП-4 способна образовывать комплекс с ферментом аденозиндезаминазой (АДА), что приводит к активации последнего. АДА катализирует реакцию превращения пуринового азотистого основания аденозина в инозин, который в последующем превращается в гипоксантин, и далее, под действием фермента ксантиноксидазы, в МК. При отсутствии реакции дезаминирования с участием АДА аденозин перефосфорилируется до 5-АМФ и АТФ с помощью аденозинкиназы. Линаглиптин в своей химической структуре имеет ксантиновый каркас, который отсутствует у других иДПП-4, что может способствовать дополнительному конкурентному ингибирующему эффекту в отношении ксантиноксидазы [46].

Повышенная активность ДПП-4 также ассоциирована с ИР и накоплением ТГ [47], что также может приводить к увеличению уровня МК за счет активации ксантиноксидазы и увеличения синтеза пуринов de novo соответственно [48]. В исследовании, где сравнивалось влияние различных комбинаций сахароснижающей терапии на показатели липидного обмена, как монотерапия вилдаглиптином, так и его комбинация с метформином в стандартных терапевтических дозах приводили к значимому снижению уровня ТГ сыворотки через 6 мес, тогда как у получавших комбинацию метформин+гликлазид МВ сывороточный уровень ТГ не снижался [49]. Применение ингибиторов ДПП4 (иДПП-4) в комбинации с иНГЛТ-2 в течение 6 мес сопровождалось снижением уровня МК (с 5,5±1,2 мг/дл до 5,0±1,2 мг/дл, p<0,01) [50] при исходных средних значениях HbA_1c 6,8–7,5%.

Также иДПП-4 могут обладать нефропротективным эффектом вне зависимости от снижения уровней АД и глюкозы [51], которое может быть обусловлено стимуляцией рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), что способствует регуляции синтеза предсердного натрийуретического пептида и системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РАС) [52], а также блокируя образование супероксида, индуцированного ангиотензином II, снижая содержание молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), ингибиторов активатора плазминогена и угнетая сигнальный путь NF-kВ в мезангиальных клетках [53]. На животных моделях СД1 и СД2 с повышенным уровнем ДПП-4 сыворотки линаглиптин, независимо от нормализации уровня гликемии, снижал концентрацию конечных продуктов гликирования (AGE) и их рецепторов (RAGE), уменьшал альбуминурию, лимфоцитарную инфильтрацию в клубочках, а также ингибировал тубулоинтерстициальный фиброз при наличии диабетической нефропатии [54]. В исследовании CARMELINA показано, что у 8,8–9,4% пациентов, получавших линаглиптин, наблюдались лучшие почечные исходы [55].

Кроме того, иДПП-4 могут представлять интерес как препараты, влияющие на аутовоспаление — основное патогенетическое звено подагры. Терапия иДПП-4 может приводить к угнетению пути NF-kB и экспрессии iNOS, ФНО-α, ИЛ-10, ТПР-4 и NF-κB [56].

АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1

Одной из наиболее перспективных групп как с точки зрения контроля СД2, так и в рамках коррекции сопутствующих метаболических нарушений являются агонисты рецепторов ГПП-1 (арГПП-1). Важное значение, в том числе для пациентов с ГУ и подагрой, имеют результаты исследований положительного влияния на сердечно-сосудистую систему, сердечно-сосудистые исходы и почечную функцию при продолжительной терапии арГПП-1 [57]. Снижение АД и массы тела при продолжительном применении препаратов данной группы также может оказывать положительное влияние на пуриновый обмен, что в совокупности с вышеупомянутым делает арГПП-1 потенциально привлекательными для назначения при сочетании СД2 с нарушениями пуринового обмена.

Апостериорный анализ [58] четырех контролируемых клинических исследований влияния введения арГПП-1 на уровень МК, медиана исходных уровней МК сыворотки в которых составляла от 5,39 до 6,33 мг/дл и 17–22% субъектов имели ГУ, показал небольшое увеличение экскреции МК непосредственно после введения эксенатида (+1,58±0,65 мг/мин/1,73 м², р=0,02) в первом исследовании у пациентов с избыточной массой тела и СД2 [59].

Во втором исследовании среди пациентов с избыточной массой тела в сочетании с СД2 (n=52) или без него (n=9) введение эксенатида также приводило к увеличению экскреции МК (+0,75±0,27 мг/мин/1,73 м², р=0,007) в сравнении с плацебо [60].

В третьем исследовании (n=36; среднее исходное значение МК 5,39±1,07 мг/дл; 6 пациентов с ГУ) терапия лираглутидом в течение 12 нед не влияла на показатели пуринового обмена по сравнению с плацебо [61], несмотря на снижение HbA_1c на 1,3±0,2% (p=0,001) и массы тела на 1,9±0,7 кг (р=0,009).

В последнем исследовании (n=35; среднее исходное значение МК 5,68±1,19 мг/дл; 7 пациентов с ГУ) терапии ликсисенатидом в течение 8 нед в сравнении с инсулином глулизин 1 р/сут у пациентов с СД2 и избытком массы тела также не было отмечено влияния как на сывороточный уровень МК, так и на его почечную экскрецию [62].

Среди механизмов, которые могут способствовать повышению экскреции МК при введении арГПП-1, предполагается ингибирование Na⁺/H⁺-транспортера 3 типа (NHE3) в проксимальных канальцах, что способствует выведению натрия и увеличению pH мочи, а также pH-зависимой активации транспортера органических кислот 4 типа (OAT-4), который уменьшает реабсорбцию МК [63].

Противовоспалительные эффекты арГПП-1, являющиеся патогенетическими компонентами подагры, также были отмечены в ряде исследований и включают ингибирование ТПР-4, инфламмасомы NLRP3 и NF-kB-обусловленной продукции ИЛ-1 [64–66]. К сожалению, работ о влиянии арГПП-1 непосредственно на течение подагры к настоящему времени не проводилось. Ретроспективное исследование популяции 295 907 пациентов с СД2 показало, что назначение иНГЛТ-2 ассоциировалось с меньшим риском развития подагры (4,9 события на 1000 пациенто-лет) по сравнению с теми, кому были назначены арГПП-1 (7,8 события на 1000 пациенто-лет) с отношением рисков 0,64 (95% ДИ 0,57–0,72) [67], что, однако, не позволяет утверждать, что само по себе назначение арГПП-1 не снижает риск развития подагры по сравнению с теми, кто его не получает.

Отсутствие динамики уровня МК при продолжительном применении арГПП-1 может быть обусловлено несколькими причинами. Нельзя исключить, что снижение массы тела, обусловленное продолжительным применением арГПП-1, может нивелировать положительный урикозурический эффект, поскольку любое снижение массы тела в его активном периоде сопровождается повышением МК. Кроме того, исходный уровень МК у большинства пациентов был в пределах нормальных значений, что препятствует экстраполированию результатов данных исследований на популяции с ГУ и подагрой. Снижение уровня гликемии и, соответственно, ее почечной экскреции может сопровождаться снижением урикозурии. Наконец, индуцируемое данной группой препаратов постпрандиальное повышение уровня инсулина также может стимулировать реабсорбцию МК. Для объективизации влияния арГПП-1 на пуриновый обмен и подагру необходимо проведение длительных проспективных исследований на соответствующих популяциях. Серьезной проблемой в настоящее время является и высокая стоимость препаратов данной группы, однако используемые фармацевтическими фирмами «программы лояльности» на фоне конкуренции частично снижают финансовую нагрузку.

СТИМУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА

Секретагоги (препараты сульфонилмочевины и глиниды) в целом оказывают негативное влияние на пуриновый обмен, что обусловлено их непосредственным сахароснижающим механизмом. С одной стороны, увеличивается уровень эндогенного инсулина, что приводит к увеличению синтеза ксантиноксидазы, снижению реабсорбции глюкозы. Кроме того, при достижении целевых показателей глюкозы крови уменьшается или полностью исчезает урикозурический эффект гипергликемии [68]. Увеличение массы тела, наблюдаемое при применении стимуляторов секреции инсулина, а также нестабильные показатели АД вследствие возможных гликемий также могут оказывать влияние на повышение уровня МК [69][70].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Влияние назначаемых препаратов в рамках терапии метаболического синдрома на сопутствующие состояния имеет важное значение и должно быть учтено. Назначение большинства сахароснижающих препаратов оказывает положительное или нейтральное влияние на пуриновый обмен. При выборе рациональной сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 и подагрой предпочтение, вероятно, должно отдаваться комбинации метформина и иНГЛТ-2, которая при необходимости может быть дополнена иДПП-4 или арГПП-1.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.