Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Проект рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по применению биосимиляров инсулина

Полный текст:

Для цитирования:


Дедов И.И., Шестакова М.В., Петеркова В.А., Майоров А.Ю., Галстян Г.Р., Викулова О.К. Проект рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по применению биосимиляров инсулина. Сахарный диабет. 2021;24(1):76-79.

For citation:


Dedov I.I., Shestakova M.V., Peterkova V.A., Mayorov A.Yu., Galstyan G.R., Vikulova O.K. Russian association of endocrinologist draft recommendation on insulin biosimilars using. Diabetes mellitus. 2021;24(1):76-79. (In Russ.)

В настоящей позиции изложены современные требования к оценке биоэквивалентности и взаимозаменяемости биоаналогов (биосимиляров) препаратов инсулина, включая рекомбинантный человеческий инсулин и аналоги инсулина. В отечественных нормативных документах для биоподобных препаратов всех классов, в том числе инсулинов, регламентирован общий термин — «биоаналог». Поскольку в эндокринологической практике уже используется термин «аналоги инсулина», во избежание подмены понятий для обозначения биоаналогов мы предлагаем использовать синоним — «биосимиляр», который равноправно используется в международных нормативных документах для определения биоподобных препаратов [1, 2].

Положения о биосимилярах были введены в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» в 2010 г. [3], дополнены поправками в 2019 г. [4] и включили такие понятия, как биологические лекарственные препараты (ЛП), биотехнологические ЛП, биоаналоговый (биоподобный) ЛП (биоаналог), биоэквивалентность ЛП, взаимозаменяемый ЛП. Нормативные документы по регулированию взаимозаменяемости ЛП были приняты в 2015 г. [5] и доработаны в 2020 г. [6].

Ключевые определения из ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ [3] с дополнениями от 27.12.2019 г. «О внесении изменений в Федеральный закон “Об обращении лекарственных средств“» № 475-ФЗ [4].

Биоаналоговый (биоподобный) ЛП (биоаналог) — биологический ЛП, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим ЛП в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения.

Референтный ЛП — это препарат, который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного ЛП или биоаналогового (биоподобного) ЛП (биоаналога). В качестве референтного ЛП для медицинского применения используется оригинальный ЛП либо, если оригинальный ЛП не зарегистрирован или не находится в обороте в Российской Федерации и не находится в обороте в иностранных государствах, воспроизведенный ЛП или биоаналоговый (биоподобный) ЛП (биоаналог), который первым зарегистрирован из числа находящихся в обороте в Российской Федерации, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность, качество, эффективность и безопасность которого оценивались по отношению к оригинальному ЛП, а также качество, эффективность и безопасность которого подтверждаются результатами фармаконадзора и проверок соответствия лекарственных средств, находящихся в гражданском обороте, установленным требованиям к их качеству.

Оригинальный ЛП — это препарат с новым действующим веществом, который первым зарегистрирован в Российской Федерации или иностранных государствах на основании результатов доклинических и клинических исследований лекарственных средств, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность.

Биоэквивалентность ЛП — достижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту действия и скорости выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ при применении ЛП для медицинского применения, имеющих одно международное непатентованное (или химическое, или группировочное) наименование (МНН), в эквивалентных дозировках и при одинаковом способе введения.

Терапевтическая эквивалентность ЛП — достижение клинически сопоставимых терапевтического эффекта и показателей эффективности и безопасности при применении ЛП для медицинского применения, имеющих одно МНН (или химическое, или группировочное), в эквивалентных дозировках по одним и тем же показаниям к применению и при одинаковом способе введения у одной и той же группы больных.

Взаимозаменяемый ЛП — это препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения.

Биоэквивалентность и взаимозаменяемость — не тождественные понятия. Доказательство биоэквивалентности уже существующему оригинальному препарату является «пропуском» для одобрения биопрепарата к клиническому применению. Однако решение о взаимозаменяемости принимается регуляторными органами в каждой стране индивидуально, в зависимости от локальных законов [7].

В Российской Федерации решение о взаимозаменяемости интегрировано в систему доказательства биоэквивалентности, и в случае признания биосимиляра он автоматически становится взаимозаменяемым референтному препарату. Правительство Российской Федерации приняло постановление «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» от 05.09.2020 № 1360 [6], ­согласно которому:

  • взаимозаменяемость ЛП определяется Министерством здравоохранения Российской Федерации на основе заключения комиссии экспертов ФГБУ по проведению экспертизы лекарственных средств;
  • взаимозаменяемость биологических ЛП устанавливается на основании:

-идентичности МНН;

-эквивалентности лекарственных форм ЛП;

-сопоставимости качественных и количественных характеристик фармсубстанций, входящих в ­состав ЛП;

-идентичности показаний и противопоказаний к применению ЛП согласно инструкции;

-эквивалентности показателей фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛП;

-сопоставимости показателей безопасности, ­эффективности и иммуногенности по результатам исследований терапевтической эквивалентности.

Таким образом, решение о взаимозаменяемости является регуляторной процедурой.

Доказательство биоэквивалентности (биосимилярности) инсулинов

В настоящее время российское законодательство полностью синхронизировано с европейскими стандартами в отношении подходов к оценке биоэквивалентности биоподобных препаратов инсулина [1, 2].

Доказательство биосимилярности инсулинов — это длительный, наукоемкий процесс, обеспечивающий сопоставимость и отсутствие клинически значимых различий между исследуемым и референтным препаратом, который включает:

1.доклинические исследования:

  • исследования физико-химических свойств для доказательства идентичности действующего вещества (молекулы) референтного инсулина и биоаналога;
  • комплекс in vitro фармакодинамических исследований для доказательства идентичности механизма действия на клеточных линиях и рецепторах инсулина;

2.клинические исследования — для доказательства идентичности действия на людях.

Физико-химические и in vitro фармакодинамические исследования обязательно должны проводиться ортогональными (взаимно подтверждающими) методами и оцениваются на всех структурных и функциональных уровнях.

Доклинические исследования включают оценку:

  • состава молекулы;
  • углеродной структуры;
  • физических свойств;
  • первичной структуры (свойств как самой молекулы инсулина, так и отдельно А- и Б-цепей);
  • вторичной, третичной и четвертичной структуры (­положения молекулы в пространстве, характеристики димеров и гексамеров инсулина);
  • родственных соединений и примесей, производственных примесей;
  • N- и С-концевых последовательностей, свободных SH-групп и дисульфидных мостиков;
  • посттрансляционных модификаций (окисление, дезаминирование, укорочение);
  • функциональных характеристик (связь с инсулиновыми рецепторами, влияние на липогенез, липолиз, ­поглощение глюкозы и образование гликогена на клеточных линиях).

Только после доказательства полной сопоставимости ЛП на доклиническом этапе можно перейти к клиническим исследованиям. В соответствии с рекомендациями Евразийского экономического союза (ЕАЭС) [8], принятыми на основании документов Европейского Медицинского Агентства [2], проведение клинических исследований включает 2 этапа. Также в определенных случаях допускается проведение исследований иммуногенности на пострегистрационном этапе.

Клинические исследования включают:

  • 1-й этап — исследование фармакокинетики и фармакодинамики — идентичности попадания инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и его выведения. Для доказательства биоэквивалентности инсулинов применяется методика гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода, которая является определяющей и включена в комплекс сравнительных исследований, а ее результаты должны быть представлены в регистрационном досье;
  • 2-й этап — исследования эффективности, безопасности и иммуногенности у целевой группы пациентов.

С точки зрения оценки биоэквивалентности препаратов инсулина такие лабораторные маркеры, как уровень HbA1c и показатели гликемии, обладают меньшей чувствительностью по сравнению с методикой гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода, поэтому преимущество имеет доказательство сопоставимости эффектов инсулинов на 1-м этапе.

Клинические исследования безопасности терапии должны быть преимущественно сосредоточены на оценке иммуногенности продукта, тем не менее частота развития и тяжесть гипогликемий являются одной из обязательных сравниваемых конечных точек. Оцениваются наличие и титр антител при подкожном пути введения и их потенциальное влияние на гликемический контроль, потребность в инсулине и параметры безопасности, особенно реакций локальной и системной гиперчувствительности. Требуемая продолжительность исследования не менее 6 мес.

Биосимиляр инсулина является биоэквивалентным, если доказана сопоставимость с референтным инсулином на всех этапах доклинических и клинических исследований.

Поскольку задачей исследований биосимиляра является не изучение новых свойств, а подтверждение сопоставимости с референтным, ранее хорошо изученным биопрепаратом с доказанной эффективностью и безопасностью, то во 2-й этап клинического исследования может включаться меньшее количество пациентов по сравнению с их количеством при испытании оригинальных препаратов.

По этой же причине при доказанной биоэквивалентности все показания, противопоказания, нежелательные реакции у особых групп пациентов (пожилых, детей, беременных, с недостаточностью почек, печени и т.д.) экстраполируются на биосимиляр из инструкции по медицинскому применению референтного препарата. Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в Российской Федерации, ни в странах с высоким уровнем регулирования. Такой подход к исследованиям биосимиляров инсулина закреплен в международных руководствах Европейского ­медицинского агентства (EMEA, Европейский Союз) [2] и Комиссии по контролю за качеством пищевых и лекарственных средств (FDA, США) [9].

Еще одним аспектом качества биосимиляров инсулина является соответствие производителя препарата требованиям «Правил надлежащей производственной практики» [10, 11]. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке зарегистрированы следующие биосимиляры препаратов инсулина, которые успешно прошли все необходимые этапы исследований и соответствуют предъявляемым требованиям.

Рекомбинантные человеческие инсулины:

  • Инсулин изофан человеческий генно-инженерный (Ринсулин НПХ, ООО «Герофарм»);
  • Инсулин человеческий генно-инженерный растворимый (Ринсулин Р, ООО «Герофарм»);
  • Инсулин двухфазный человеческий генно-инженерный (Ринсулин Микс 30/70, ООО «Герофарм»).

Аналоги инсулинов:

  • Инсулин Лизпро (РинЛиз, ООО «Герофарм»);
  • Инсулин Лизпро двухфазный (РинЛиз Микс 25, ООО «Герофарм»);
  • Инсулин Аспарт (РинФаст, ООО «Герофарм);
  • Инсулин Гларгин 100 ЕД/мл (РинГлар, ООО ­«Герофарм», Базаглар, «Эли Лилли»).

В настоящее время вызывает обеспокоенность и настороженность врачебного и пациентского сообщества Российской Федерации вопрос о соответствии биосимиляров инсулина, производимых в странах с низкими регуляторными требованиями, всем позициям по доказательству биосимилярности. Дело в том, что в соответствии с действующим законодательством [3, 8] для регистрации ЛП на территории РФ и едином рынке ЕАЭС требуется проведение только части клинических исследований на территории стран ЕАЭС. Это означает, что доклинические исследования и золотой стандарт в изучении препаратов инсулина (клэмп-исследования) проводятся на территории этих стран, и только 2-й этап клинического исследования (как правило, исследование иммуногенности) проводится на территории России.

В связи с этим эксперты РАЭ выступают с предложением о внесении в законодательство РФ и ЕАЭС позиции о необходимости обязательного проведения предрегистрационных клэмп-исследований биосимиляров инсулина в РФ/ЕАЭС.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПО ВНЕСЕНИЮ ДОПОЛНЕНИЙ В КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ «САХАРНЫЙ ­ДИАБЕТ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ», «САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА У ВЗРОСЛЫХ» И «САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА У ВЗРОСЛЫХ» О ПРАВИЛАХ ПЕРЕВОДА С ОДНОГО ­ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА НА ДРУГОЙ

В реальной клинической практике перевод с одного инсулина на другой происходит достаточно часто. При этом исследований, оценивавших эффекты множественных переводов, практически нет, даже в рамках замены оригинальных препаратов. При переводе пациента с одного инсулина на другой необходимо соблюдать следующие требования для наилучшего обеспечения безопасности пациента.

1. В случае разных МНН.

  • Перевод с одного препарата инсулина на другой должен осуществляться строго по медицинским показаниям, только при участии врача, требует более частого самоконтроля уровня глюкозы, обучения пациента и коррекции дозы вновь назначенного инсулина.
  • Перевод может быть осуществлен с одного препарата инсулина на другой как в рамках одной группы по АТХ-классификации, так и со сменой АТХ-группы (например, перевод с человеческого инсулина на аналог инсулина и наоборот).

2. В случае одного и того же МНН.

  • Перевод пациентов с одного инсулина на другой с подтвержденной взаимозаменяемостью (т.е. подтвержденной биоэквивалентностью в отношении фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности действия), как правило, не требует более частого самоконтроля уровня глюкозы, обучения пациента и коррекции дозы вновь назначенного инсулина.
  • Перевод пациентов с одного инсулина на другой в рамках одного МНН, но с разной фармакокинетикой и фармакодинамикой должен осуществляться по правилам, указанным для препаратов с разными МНН.

3. В случае развития нежелательных явлений как при назначении инсулинотерапии, так и переводе с одного препарата инсулина на другой, к которым относятся ухудшение гликемического контроля, существенное изменение потребности/дозы инсулина, развитие аллергических реакций, обязательно сообщение в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения.

Настоящая позиция носит характер экспертного мнения и представлена для открытого общественного обсуждения членами Российской ассоциации эндокринологов.

Ваши замечания и предложения просим посылать на e-mail: education@endocrincentr.ru

Список литературы

1. Guideline on similar biological medicinal products CHMP/437/04 Rev 1 Effective date: 30 April 2015.

2. European Medicines Agency. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues 26 February 2015 EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1 Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP).

3. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» No61-ФЗ от 12.04.2010

4. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»» No 475-ФЗ от 27.12.2019 года.

5. Постановление Правительства РФ от 28 октября 2015 г. No1154 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения».

6. Постановление Правительства РФ от 5 сентября 2020 г. No1360 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения».

7. Consensus Information Document 2013. What you need to know about Biosimilar Medicinal Products EMA/837805/2011 Ref. Ares (2014)4263293 - 18/12/2014.

8. Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комисссии от 3 ноября 2016 г. No89.

9. Draft FDA guidance - Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations, May 2019.

10. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 No916.

11. Об утверждении Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС. Решение Совета Евразийской экономической комиссии No 78, от 03.11.2016.


Рецензия

Для цитирования:


Дедов И.И., Шестакова М.В., Петеркова В.А., Майоров А.Ю., Галстян Г.Р., Викулова О.К. Проект рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по применению биосимиляров инсулина. Сахарный диабет. 2021;24(1):76-79.

For citation:


Dedov I.I., Shestakova M.V., Peterkova V.A., Mayorov A.Yu., Galstyan G.R., Vikulova O.K. Russian association of endocrinologist draft recommendation on insulin biosimilars using. Diabetes mellitus. 2021;24(1):76-79. (In Russ.)

Просмотров: 1480


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)