Распространенность нарушений углеводного обмена у пациентов с новой коронавирусной инфекцией

Всемирная организация здравоохранения признала новую коронавирусную инфекцию пандемией [1]. По состоянию на начало октября 2020 г. число зараженных во всем мире составило более 37 млн человек [2]. В Российской Федерации распространенность инфицированных вирусом SARS-CoV2 — около 1,3 млн человек [2].

По данным ВОЗ, в структуре заболеваемости новой коронавирусной инфекцией преобладают лица пожилого возраста и пациенты, имеющие сопутствующие заболевания, среди которых наиболее часто встречаются заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет (СД), ожирение, хронические заболевания легких, онкологическая патология [3–5]. Причем СД занимает одно из ведущих мест среди сопутствующих заболеваний. Так, в одном из исследований из 41 госпитализированного пациента в Ухане (Китай) 20% имели СД [4]. В другом ретроспективном когортном исследовании из 191 пациента СД присутствовал у 19% [5]. Среди 122 653 лабораторно подтвержденных диагнозов коронавирусной инфекции в США у 10,9% отмечался СД [6].

Кроме того, пациенты с установленным диагнозом COVID-19 с сопутствующим СД в анамнезе имеют наиболее высокий риск тяжелого течения инфекции [3]. Такие пациенты чаще госпитализируются в отделение интенсивной терапии, более подвержены искусственной вентиляции легких, для них характерна более высокая смертность [7].

Известно, что для вируса SARS-CoV2 основными органами-мишенями являются эпителиальные клетки слизистой оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта [8]. Однако вирус SARS-CoV2 для проникновения в клетку использует рецептор ACE2, который экспрессируется не только в легких, но и во многих других органах и тканях, в том числе и в поджелудочной железе, как в экзокринной ее части, так и в островках Лангерганса [9]. По данным исследований Yan Y. и соавт., связывание вируса с ACE2-рецептором на бета-клетках поджелудочной железы может привести к нарушению ее функции и развитию гипергликемии [7]. С другой стороны, предполагается, что неконтролируемая гипергликемия приводит к гликозилированию вирусного белка-спайка и рецептора ACE2, тем самым увеличивая количество сайтов связывания SARS-CoV2 с клетками-мишенями, что объясняет более высокий процент пациентов с нарушениями углеводного обмена (НУО), в том числе с СД, инфицированных SARS-CoV2 и имеющих более тяжелое течение [10].

Также для пациентов с COVID-19 и СД по сравнению с пациентами без НУО были характерны более высокие показатели сывороточных биомаркеров, связанных с воспалением, таких как ИЛ-6, С-реактивный белок, сывороточный ферритин, D-димер, что свидетельствует о большей роли гипергликемии в потенцировании воспалительной реакции вплоть до развития «цитокинового шторма» [7]. В то же время провоспалительные цитокины способствуют снижению чувствительности к инсулину, тем самым приводя к повышению инсулинорезистентности периферических тканей и усугублению гипергликемии [11].

Кроме того, одной из причин НУО при COVID-19 является стрессовая гипергликемия, обусловленная выбросом контринсулярных гормонов, которая наблюдается как при инфекционных заболеваниях, так и на фоне острых патологических состояний [12–14]. По данным MacIntyre E. и соавт., распространенность стрессовой гипергликемии среди 2124 госпитализированных пациентов с пневмонией в Канаде в 2012 г. составляла 67%, а через 5 лет у 14% из них был диагностирован СД [12]. В исследовании Ilias I. и соавт. среди 36 пациентов с SARS-CoV2 без СД в анамнезе, госпитализированных в отделение интенсивной терапии в Афинах (Греция), у 55,5% была выявлена гипергликемия [13].

Таким образом, представляет научный и клинический интерес изучение распространенности НУО у пациентов с COVID-19 без СД в анамнезе.

ЦЕЛЬ

Оценить распространенность НУО у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией среднетяжелого и тяжелого течения, не имеющих в анамнезе СД.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

С апреля по июль 2020 г. на базе ГБУЗ г. Москвы «ГКБ №52 ДЗМ» проводилось наблюдательное одномоментное проспективное исследование госпитализированных в стационар пациентов с ПЦР-подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции среднетяжелого и тяжелого течения, в возрасте от 18 до 75 лет (n=72), не имеющих в анамнезе СД (рис. 1).

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование являлись: ПЦР-положительный результат исследования мазка из носо- и ротоглотки на вирус SARS-CoV2, возраст от 18 до 75 лет, отсутствие СД в анамнезе. Из исследования исключались пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (ХСН III ст., ХБП С4–5, онкологическими заболеваниями), а также получавшие глюкокортикостероидную терапию и терапию диабетогенными препаратами.

Условия проведения

Исследование проводилось в ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 52 ДЗМ». Были включены пациенты из эндокринологического, терапевтического, урологического, хирургического отделений, перепрофилированных для оказания помощи больным новой коронавирусной инфекцией.

Продолжительность исследования

Срок проведения исследования — с апреля по июль 2020 г. Пациенты наблюдались от момента госпитализации в стационар до момента выписки. В каждой группе проводилась оценка изучаемых параметров при поступлении пациента и далее в трех контрольных точках: на 2-е, 3-и и 7-е сутки.

Описание медицинского вмешательства

Осуществляли сбор данных анамнеза пациентов о наличии основных факторов риска развития СД, согласно клиническим рекомендациям «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», утвержденным Научно-практическим советом МЗ РФ [15], а именно: возраст старше 45 лет, избыточная масса тела (рассчитываемая по индексу массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м²), ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²), семейный анамнез СД, артериальная гипертензия (при артериальном давлении (АД) ≥140/90 мм рт.ст. или приеме антигипертензивных препаратов), наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), гестационного СД, гиподинамии (оценивалась по опроснику определения физической активности), а также курения. При поступлении в стационар оценивалась тяжесть состояния пациента по шкале NEWS, включающей следующие критерии: частота дыхания за 1 мин, насыщение крови кислородом, температура тела, систолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений в 1 мин, изменение уровня сознания, наличие лабораторно подтвержденного диагноза COVID-19. Сумма баллов от 1 до 4 расценивалась как низкий балл, от 5 до 6 — как средний балл и необходимость оценки витальных функций пациента, более 7 — высокий балл. Также проводилось измерение окружности талии (ОТ), температуры тела, сатурации кислорода, АД. Изучались показатели лабораторных исследований: гликированный гемоглобин (HbA_1c), фибриноген, гликемический профиль при поступлении, клинический анализ сыворотки крови (лимфоциты) и биохимический анализ сыворотки крови (глюкоза плазмы натощак (ГПН), С-реактивный белок) в трех контрольных точках. За НУО принимались изменения уровня HbA_1c ≥6,0% ввиду более стабильного показателя, чем повышение ГПН. Осуществлялась оценка степени поражения легочной ткани новой коронавирусной инфекцией по данным компьютерной томографии (КТ) при поступлении и в трех контрольных точках. Тяжесть заболевания устанавливалась согласно критериям классификации COVID-19 по степени тяжести, изложенной во временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекцией, версия 7, включающих клинико-лабораторные показатели и данные КТ. Все пациенты получали лечение по стандартному протоколу терапии новой коронавирусной инфекции, утвержденному во временных методических рекомендациях [16].

Основной исход исследования

В обследуемых группах оценивались показатели углеводного обмена: HbA_1c, ГПН на 2-е и 7-е сутки, постпрандиальная гликемия через 2 ч после завтрака на 2-е сутки госпитализации. Исход: выписка пациентов из стационара с данными о наличии либо отсутствии НУО, согласно критериям выписки, утвержденным во временных методических рекомендациях [16].

Дополнительные исходы исследования

Проводилась оценка исходов госпитализации по результатам динамического наблюдения: в соответствии с критериями шкалы NEWS, по уровню лимфоцитов, С-реактивного белка, фибриногена, продолжительности госпитализации.

Анализ в подгруппах

Всего в статистический анализ были включены 72 пациента для оценки распространенности НУО, из них 54 пациента составили основной статистический кластер динамического наблюдения.

Пациенты разделены на две группы в зависимости от уровня HbA_1c.

Первая группа: уровень HbA_1c ≥6% (23 (42,6%)), из них мужчин — 69,6% (16 пациентов), женщин — 30,4% (7 пациентов). Медиана возраста составила 58 [ 55,5–65,0 ] лет, медиана HbA_1c — 6,1% [ 6,0–6,4 ]. При этом HbA_1c в диапазоне от 6,0% до 6,4% имели 19 пациентов (82,6%), более 6,5% — 4 пациента (17,4%).

Вторая (контрольная) группа: показатель HbA_1c <6% (31 (57,4%)), из них мужчин — 58,1% (18 пациентов), женщин — 41,9% (13 пациентов). Медиана возраста составила 53 [ 46,0–57,0 ] года, медиана HbA_1c — 5,6% [ 5,3–5,8 ].

Методы регистрации исходов

Определение HbA_1c проводилось методом иммунотурбидиметрии с помощью анализатора Beckman Coulter AU 480/680. ГПН определялась глюкозооксидазным методом, постпрандиальная гликемия — с помощью глюкометра OneTouch Verio Pro+.

Факторы риска развития СД оценивали по данным анамнеза и медицинской документации. Степень тяжести COVID-19 и степень поражения легочной ткани по результатам КТ диагностировались согласно временным методическим рекомендациям [16]. Состояние пациента при поступлении оценивалось по шкале NEWS. Содержание лимфоцитов, фибриногена, С-реактивного белка в крови определяли по стандартной методике.

Этическая экспертиза

Не проводилась. Исследование являлось наблюдательным с оценкой результатов рутинных методов исследования. Отсутствовало дополнительное медикаментозное вмешательство вне протокола ведения пациентов.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Полученные данные были занесены в электронную базу данных Microsoft Office Excel 2017 (Microsoft Corp., США). Для статистической обработки использовались программы Microsoft Office Excel 2017 (Microsoft Corp., США) и STATISTICA 10.0 (Stat Soft Inc., США). Количественные показатели представлены в виде медианы и 25 и 75 квартилей [Me (Q25; Q75)], качественные как процент (абс.). Оценка различий качественных показателей выполнена при использовании критерия Хи-квадрат для таблиц вида 2×2 или точного критерия Фишера при количестве наблюдений в одной из ячеек четырехпольной таблицы <5. Различия количественных показателей представлены с помощью вычисления U-критерия Манна–Уитни ввиду небольшой выборки. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Проводился множественный корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Обследованы пациенты с ПЦР-подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции, госпитализированные в стационар со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, в возрасте 18–75 лет (n=72). Медиана возраста составила 55 [46–60] лет. Доля мужчин — 59,7% (43 человека), доля женщин — 40,3% (29 человек). Медиана HbA_1c — 5,8% [ 5,5–6,1 ].

Из 72 пациентов уровень HbA_1c <6,0% имели 58,3% (42 пациента), 6,0–6,4% — 33,3% (24 пациента), более 6,5 — 8,3% (6 пациентов), и, соответственно, распространенность НУО составила 41,7% (30 пациентов). Данные представлены на рис. 2. ГПН ≥6,1 ммоль/л на 2-е сутки госпитализации выявлена у 29,2% (21 пациента), а <6,1 ммоль/л — у 70,8% (51 пациента). Распространенность НУО по уровню HbA_1c была выше, чем по данным ГПН (41,7% vs 29,2%; p=0,006).

По шкале NEWS участники исследования распределились следующим образом: низкий балл имели 64 пациента (88,9%), средний балл — 6 пациентов (8,3%), высокий балл — 2 пациента (2,8%). По данным КТ у 11,1% (8 пациентов) определялась легкая степень поражения (КТ1), у 54,2% (39 пациентов) — умеренная степень (КТ2), у 33,3% (24 пациентов) — среднетяжелая степень (КТ3) и у 1,4% (1 пациент) — тяжелая степень (КТ4). Среднетяжелое течение COVID-19 наблюдалось у 45,8% (33 пациента) пациентов, тяжелое течение — у 54,2% (39 пациентов). Медиана HbA_1c в группе среднетяжелого течения составила 5,7% [ 5,3–6,0 ], а в группе тяжелого течения — 6,0% [ 5,8–6,2 ] (p=0,008). Медиана ГПН на 2-е сутки достоверно не различалась у пациентов в зависимости от степени тяжести COVID-19 (5,5 ммоль/л vs 5,6 ммоль/л; p=0,360).

Динамический анализ показателей проводили у 54 из 72 участников исследования. Медиана возраста в данной выборке составила 55,5 года [ 47,3–60 ]. Доля мужчин — 63,0% (34 человека), женщин — 37,0% (20 человек). Медиана HbA_1c — 5,8% [ 5,5–6,1 ]. При этом HbA_1c ≤5,9% имели 57,4% (31 пациент), 6,0–6,4% — 35,2% (19 пациентов), более 6,5% — 7,4% (4 пациента). Сохранялась такая же тенденция распространенности НУО — 42,6% (23 пациента), и, аналогично, ГПН ≥6,1 ммоль/л на 2-е сутки имели 24,1% (13 пациентов), а <6,1 ммоль/л — 75,9% (41 пациент).

Среднетяжелое течение COVID-19 наблюдалось у 37,0% (20 пациентов), тяжелое течение — у 63,0% (34 пациента). Низкий балл по шкале NEWS при поступлении выявлен у 90,7% (49 пациентов), средний балл имели 5,6% (3 пациента), высокий балл — 3,7% (2 пациента). Степень поражения легочной ткани по данным КТ в данной выборке распределилась следующим образом: КТ1 наблюдалась у 7,4% (4 пациента), КТ2 — у 50% (27 пациентов), КТ3 — у 40,7% (22 пациента), КТ4 — у 1,9% (1 пациент).

Основные результаты исследования

Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1 и 2.

Исследуемые группы с уровнем HbA_1c ≥6,0% и <6,0% статистически не различались по полу, факторам риска развития СД, степени поражения легочной ткани по данным КТ и тяжести состояния по шкале NEWS при поступлении. Однако в группе с HbA_1c ≥6,0% медиана возраста была выше, чем в группе с HbA_1c <6,0% (58 лет vs 53 года; p=0,005).

Распространенность НУО среди 72 участников составила 41,7%. Аналогичные данные получены и для 54 пациентов — 42,6%. В обеих группах преобладали мужчины.

При проведении оценки распространенности факторов риска развития СД в основной статистической группе анализа (n=54) были получены следующие результаты: артериальная гипертензия встречалась у 53,7% пациентов, ССЗ в анамнезе — у 46,3% (25 пациентов), избыточная масса тела — у 38,9% (21 пациент), ожирение — у 50% (27 пациентов). Возраст старше 45 лет имели 83,3% (45 человек), отягощенную наследственность по сахарному диабету — 1,9% (1 пациент), курение — 7,4% (4 человека), а гиподинамию — 83,3% (45 человек). Таким образом, обследуемая выборка пациентов имела исходно высокую распространенность факторов риска развития СД (возраст старше 45 лет, избыток массы тела и ожирение, артериальная гипертензия), однако группа с НУО и группа контроля статистически не различались по распространенности факторов риска. В то же время пациенты с HbA_1c ≥6% были старше, чем в сравниваемой группе (р=0,005) (табл. 2).

В группе с HbA_1c ≥6% по сравнению с пациентами, имеющими HbA_1c <6%, ГПН ≥6,1 ммоль/л на 2-е сутки госпитализации наблюдалась в большем числе случаев: 39,1% vs 12,9%; p=0,051. Аналогичные данные получены по показателю постпрандиальной гликемии ≥7,8 ммоль/л на 2-е сутки госпитализации (47,8% vs 3,2%; p=0,0001). Кроме того, в исследуемых группах выявлена статистически достоверная разница медианы уровня ГПН (5,7 ммоль/л vs 5,1 ммоль/л; p=0,003) и постпрандиальной гликемии на 2-е сутки госпитализации (7,5 ммоль/л vs 5,7 ммоль/л; p=0,017), с более высокими показателями в группе с HbA_1c ≥6,0%.

На 7-е сутки число пациентов, имевших ГПН ≥6,1 ммоль/л, в группе с HbA_1c ≥6,0% уменьшилось с 39,1 до 4,4% (p=0,01), а в группе c HbA_1c <6,0% — с 12,9 до 9,7% (p=1,0), при этом не было отмечено ни одного случая повышения уровня ГПН≥7,0 ммоль/л в обеих группах.

Дополнительные результаты исследования

Группы сравнения по уровню лимфоцитов, С-реактивного белка, фибриногена, а также продолжительности госпитализации статистически значимых различий не имели. Доли пациентов, имеющих улучшение или утяжеление степени поражения легких по данным КТ в динамике, в исследуемых группах были сопоставимы. По данным статистического анализа имелась прямая корреляционная связь с уровнями HbA_1c и С-реактивного белка (r=0,271; p=0,048) и обратная корреляционная связь — с содержанием лимфоцитов в крови (r=-0,25; p=0,068) на 3-и сутки госпитализации.

Нежелательные явления

Нежелательные явления в ходе исследования не выявлены.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В исследуемой популяционной выборке распространенность НУО у пациентов с ПЦР-подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции составляла 41,7%. В группах c HbA_1c ≥6% и <6% выявлена высокая распространенность факторов риска развития СД. После разрешения инфекционного процесса на 7-е сутки госпитализации у пациентов отмечалась нормализация показателей ГПН. На фоне сопоставимости исследуемых групп по факторам риска развития СД результаты исследования демонстрируют, что SARS-CoV2 вызывает развитие транзиторной гипергликемии в высоком проценте случаев. Гипергликемия является фактором, утяжеляющим течение COVID-19 даже у больных без СД.

Обсуждение основного результата исследования

НУО занимают одно из ведущих мест среди патологических состояний при новой коронавирусной инфекции. Так, из 5700 госпитализированных пациентов в больницы Нью-Йорка 33,8% имели СД [17]. А из 7337 проанализированных пациентов с COVID-19 в провинции Хубэй (Китай) распространенность СД составляла 13,0% [18]. По данным другого многоцентрового когортного ретроспективного исследования, из 312 госпитализированных пациентов с COVID-19 в Ухане СД имели 27%, а нарушенную гликемию натощак — 20% [19]. По результатам нашего исследования НУО выявлены у 41,7% больных без СД в анамнезе, но выявленная гипергликемия носила транзиторный характер.

Известно, что на фоне тяжелого состояния, обусловленного соматическим или инфекционным заболеванием, у госпитализированных пациентов без предшествовавшего СД наблюдается НУО, определяемое как стрессовая или транзиторная гипергликемия. Так, у 536 пациентов без СД в анамнезе, госпитализированных в ОРИТ больниц Бхопала (Индия) с инсультом, синдромом полиорганной недостаточности, хронической болезнью почек и др., частота стрессовой гипергликемии составляла 20,3% [20]. Согласно консенсусному определению American Diabetes Association (ADA), стрессовая гипергликемия — это повышение уровня ГПН ≥7,0 ммоль/л или случайный уровень глюкозы крови ≥11,1 ммоль/л, возникающие во время госпитализации и приходящие к норме после выписки из больницы [14][21]. Одной из причин развития транзиторной гипергликемии считается активация синтеза глюкокортикоидов и других контринсулярных гормонов в ответ на стресс [14, 22]. Также сообщается, что стрессовая гипергликемия у недиабетических пациентов при внебольничной пневмонии ассоциирована с более выраженной воспалительной реакцией с повышением уровня СРБ и лейкоцитов и, соответственно, неблагоприятным клиническим исходом, большей частотой госпитализаций в ОРИТ и смертностью в сравнении с пациентами с уже установленным диагнозом СД [23]. В исследовании German community acquired pneumonia competence network (CAPNETZ), включавшем 6891 пациента с внебольничной пневмонией, смертность через 90 дней с момента установки диагноза у участников без СД, но с высоким уровнем глюкозы составляла 10%, в то время как у пациентов с нормальным уровнем глюкозы — 3% [24]. По другим данным, смертность среди пациентов с COVID-19 и неконтролируемой гипергликемией зафиксирована у 41,7% по сравнению с 14,8% среди пациентов с компенсированным СД [25]. В проспективном когортном исследовании в Петах-Тиква, Израиль среди госпитализированных с инфекционными заболеваниями без СД в анамнезе риск смертности возрастал на 45% при уровне гликемии 70–140 мг/дл, на 66% — при гликемии 140–180 мг/дл и на 81% — при гликемии выше 180 мг/дл [26].

Повышение HbA_1c даже в рамках транзиторной гипергликемии способствует усугублению системного воспаления при коронавирусной инфекции. Результаты нашего исследования продемонстрировали, что повышение уровня HbA_1c ассоциировано с более высокими показателями С-реактивного белка и развитием лимфопении во второй контрольной точке. Кроме того, медиана HbA_1c у пациентов со среднетяжелым течением была достоверно ниже, чем у больных с тяжелым течением заболевания. В исследовании, проведенном Wang Z. и соавт., также подтверждается связь между повышением HbA_1c и СРБ. Помимо этого, авторы показывают линейную отрицательную взаимосвязь между HbA_1c и SpO₂ и положительную — с фибриногеном [27]. Учитывая данную связь, можно предположить, что именно гипергликемия, а не исходное повреждение органов-мишеней при СД приводит к усугублению системного воспаления.

Причины развития НУО при COVID-19 многогранны и объясняются не только стрессовой гипергликемией при остром инфекционном заболевании, но и непосредственно поражением SARS-СoV2 островковых клеток поджелудочной железы с их дегенеративными изменениями. Повреждение эндокринной части поджелудочной железы вирусом SARS-CoV2 связано с экспрессией на островковых клетках рецепторов ACE2, которые использует вирус для проникновения в клетку [9].

По сравнению с пандемией COVID-19, при пандемии гриппа А(H1N1) в 2009 г. распространенность НУО, в том числе СД, у госпитализированных пациентов была ниже. Allard R. и соавт. сообщают, что из 239 госпитализированных пациентов с гриппом А(H1N1) 14% имели СД [28]. В то же время существуют данные о развитии НУО в исходе перенесенной вирусной инфекции. Так, например, частота впервые выявленного СД 2 типа в группе больных цитомегаловирусной инфекцией была выше по сравнению с группой здоровых пациентов [29].

Известно, что HbA_1c является объективным критерием для определения НУО у больных COVID-19. Kazmi N.H. и соавт. доказали, что существует линейная положительная корреляция между уровнями HbA_1c и случайным уровнем глюкозы крови [30]. В оцениваемой нами группе с повышенным уровнем HbА_1c высокие уровни ГПН и постпрандиальной гликемии выявлены в большем проценте случаев, чем в сравниваемой группе. Этот факт позволяет говорить о том, что определение HbА_1c объективно отражает уровень гликемии у пациентов с COVID-19 без СД в анамнезе.

Ограничения исследования

Исследование носило наблюдательный характер. Ограничениями данного исследования являются малая выборка пациентов и небольшая длительность наблюдения за исследуемыми группами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с новой коронавирусной инфекцией без СД в анамнезе выявлена высокая распространенность НУО (41,7%), диагностированных по уровню HbA_1c и показателям ГПН. Зафиксирована высокая распространенность факторов риска развития СД как в группе с НУО, так и без таковых. У больных, имеющих на этапе госпитализации повышение уровня ГПН и постпрандиальной гликемии, к концу лечения показатели гликемии снижались до нормальных значений. Следовательно, повышение уровня HbA_1c, ГПН и постпрандиальной гликемии является проявлением транзиторной гипергликемии. Однако высокая распространенность данных нарушений позволяет предположить, что вирус SARS-CoV2 обладает диабетогенными свойствами. Гипергликемия является фактором, утяжеляющим течение COVID-19, даже у больных без СД.