Ассоциация полиморфных локусов предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в различных этнических группах Российской Федерации

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является наиболее распространенным заболеванием в структуре эндокринной патологии и одной из острейших медико-социальных проблем, поскольку приводит к ранней инвалидизации и повышению показателей смертности среди населения по причине развития микро- и макрососудистых осложнений.

Согласно прогнозам Международной федерации диабета (IDF — International Diabetes Federation), число больных СД во всем мире в 2019 г. составило 463 млн человек, а к 2045 г. увеличится до 700 млн.

В основе этиопатогенеза СД2 лежит взаимодействие наследственных и средовых факторов, поэтому исследования ассоциации полиморфных генетических маркеров с СД2 являются одним из актуальных направлений современной медицины.

В настоящее время установлено, что к развитию СД2 предрасполагают аллельные варианты порядка 100 генов [1]. Большая часть работ по исследованию роли различных генов-кандидатов в развитии СД2 выполнена за рубежом, преимущественно в популяциях европейцев, а также в китайской, японской популяциях [2–4].

Вариабельность генетических маркеров СД2 в разных популяционных группах подтверждает особую роль этнической составляющей риска развития заболевания.

Целью данного исследования является обзор литературы генетических исследований, проведенных в России, для лучшего понимания генетической эпидемиологии СД2 в популяциях, проживающих на территории РФ.

МЕТОДЫ ПОИСКА И ОТБОРА ЛИТЕРАТУРЫ

Систематический поиск проводился с использованием баз данных Google Scholar и Web of Science и ключевых слов «полиморфизм генов, ассоциированных с СД2 в России», а также по отдельным генам и однонуклеотидным полиморфизмам, ассоциированным с СД2. Исследования по метаболическому синдрому, ожирению, гестационному диабету, так же, как работы, акцентированные на осложнениях СД2, MODY-диабете, сахарном диабете у детей, исключались из анализа. При анализе исследований, в которых отсутствовали данные показателя соотношения шансов (OR — odds ratio), производили расчет этого показателя с использованием онлайн-программы (https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего было проанализировано 26 ген-кандидатных исследований по принципу случай-контроль в популяциях России (русские, татары, якуты). В приведенных исследованиях было выявлено 33 гена и 65 полиморфных маркеров, ассоциированных с СД2 (табл. 1). Гены, по которым проводился анализ ассоциаций с СД2 в популяциях России: ABCC8, ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2, C2CD4A/C2CD4A, CDKAL1, CDKN2A/2B, CCL11, CCL20, CCL5, CYBA, FABP2, FTO, GCLC, GPX2, GSTP1, GSTT1, HHEX/IDE, IGF2BP2, IRS1, KCNJ11, KCNQ1, LPL, LRP5, MC4R, PPARG, SLC2A2, SLC30A8, SLC30A8, TCF7L2, TMEM18, WFS1, ZFAND6.

Ниже представлены гены, по которым выявлена ассоциация в популяции русских, татар и якутов, ссылка на литературный источник приведена в табл. 1: ABCC8 (rs1799859), CDKN2A/2B (rs10811661), WFS1 (rs752854, rs10010131, rs734312) у русских и у якутов, ADIPOQ (rs2241766) у якутов; ADIPOQ (rs17366743), ADIPOR2 (rs11061971, rs16928751), C2CD4A (rs7172432), CDKAL1 (rs7756992, rs9465871, rs10946398), ZFAND6 (rs11634397), CYBA (rs4673), GCLC (rs17883901), GPX2 (rs4602346), GSTP1 (rs1695), GSTT1 (делеция), LRP5 (rs3736228), MC4R (rs571312), PPARG (rs1801282), SLC30A8 (rs13266634), FTO (rs8050136, rs11642841) у русских; CCL11 (rs16969415), CCL20 (rs6749704), CCL5 (rs2107538), FABP2 (rs1799883) у татар; IGF2BP2 (rs1470579, rs11927381, rs11705701), IRS1 (rs2943634, rs2943641), KCNJ11 (rs5219), KCNQ1 (rs163184) у русских; LPL (rs285, rs320) у якутов и татар, TCF7L2 (rs7903146, rs12255372) у русских и татар.

Среди полиморфных локусов генов, показавших ассоциацию, 13 являются аминокислотными заменами, 16 — интронными полиморфизмами, 4 — промоторными маркерами, 8 — межгенными полиморфными маркерами и 1 — делецией 54 кб.

Из выявленных локусов подтверждение в разных популяциях было получено для генов ABCC8 (rs1799859), ADIPOR2 (rs11061971), CDKN2A/2B (rs10811661), KCNJ11 (rs5219), LPL (rs320), SLC30A8 (rs13266634), TCF7L2 (rs7903146) (см. табл. 1).

В отношении популяций, в которых проводился анализ, известно, что русские и татары, по ранее полученным данным, относятся к европеоидам, популяция якутов является смешанной, с преобладанием восточно-евразийского компонента [5–6].

Общепринятой классификации генетических маркеров предрасположенности к СД2 нет, вместе с тем многие авторы выделяют из них две большие группы – это гены, ответственные за функцию инсулинпродуцирующих бета-клеток, и гены, продукты которых имеют отношение к патогенезу инсулинорезистентности.

Гены, вовлеченные в функционирование бета-клеток

Показано, что из полиморфных маркеров c выявленной ассоциацией гены ABCC8, IGF2BP2, IRS1, CDKAL1, KCNJ11, KCNQ1, SLC30A8, C2CD4A, WFS1, TCF7L2, GCK относят к системе, связанной с бета-клеточной функцией.

Продукты генов KCNJ11 и ABCC8 кодируют субъединицы АТФ-зависимого калиевого канала панкреатических бета-клеток (Kir6.2 и SUR1). Мутации генов KCNJ11 и ABCC8 способны уменьшать или нивелировать функцию метаболической чувствительности АТФ-зависимых калиевых каналов бета-клеток, что приводит к постоянной деполяризации клеточной мембраны и персистированию инсулиновой секреции даже в условиях очень низкой плазменной концентрации глюкозы.

По данным отечественных авторов, локус rs5129 (Glu23Lys) гена KCNJ11 ассоциирован с повышенным риском СД2 (в работе Вахромеевой К.А. (2015) данная ассоциация не показана) [7–9].

Полиморфный локус Glu23Lys гена KCNJ11 ассоциирован со сниженной секрецией инсулина и развитием СД2, что подтверждено данными метаанализов и полногеномных поисков [2][10–11].

В европеоидных и монголоидных популяциях была показана ассоциация полиморфного локуса гена рецептора сульфонилмочевины ABCC8 (rs1799859) с развитием СД2 [12][13]. Известно, что полиморфный локус rs1799859 гена ABCC8 обусловливает повышение уровня инсулина в крови в ответ на увеличение глюкозы. Продукт этого гена контролирует электрическую активность мембраны бета-клеток, за счет деполяризации мембраны и повышения концентрации ионов Са²⁺ происходит более активный экзоцитоз инсулина.

Ген ингибитора циклинзависимых киназ CDKN2A/B участвует в регуляции клеточного цикла, пролиферации бета-клеток островков Лангерганса и дифференциации клеток. Полиморфизм rs10811661 гена CDKN2A/B, белковый продукт которого влияет на секрецию инсулина, ассоциирован с СД2 по данным полногеномных поисков, выполненных в популяциях европеоидов и монголоидов, при этом в популяции японцев этот маркер показал себя как наиболее сильный предиктор заболевания с максимальным показателем соотношения шансов (OR=1,27) [3][4].

Полиморфные варианты гена CDKN2B2A (rs10811661) выявили ассоциацию с развитием СД2 у русских, такая же ассоциация была показана в этнической группе якутов [7][13].

Ген IGF2BP2 кодирует регулятор ростового фактора, связывающего мРНК и непосредственно влияющего на функционирование и выживание бета-клеток островков Лангерганса. В работе D.A. Chistiakov и соавт. (2012) локус rs11705701 гена IGF2BP2 показал ассоциацию с СД2, в работе Вахромеевой К.А. (2015) была показана ассоциация с СД2 другого локуса этого гена [9][14].

Полиморфные локусы rs2283228, rs2237895, rs2237897 гена калиевого потенциал-зависимого канала 1 (KCNQ) были впервые идентифицированы в качестве маркеров риска СД2 в полногеномных поисках, проведенных в монголоидной популяции (японцы), а затем и в европеоидных популяциях [15–17].

В популяции русских была показана ассоциация с СД2 локуса rs163184 гена KCNQ1, в этнической группе якутов маркер rs5215 гена KCNQ1 не подтвердил взаимосвязь с СД2 [9, 13].

Ген SLC2A2 кодирует гликопротеин плазматической мембраны островковых бета-клеток GLUT2, который обеспечивает облегченный двунаправленный транспорт глюкозы. Полиморфный локус rs11920090 гена SLC2A2 взаимосвязан с уровнем гликемии натощак, а локус rs11924032 ассоциирован с СД2 у русских [18][19].

Полиморфный локус rs7172432 гена кальций-зависимого домена C2CD4A продемонстрировал ассоциацию с развитием СД2 в европейских (включая русскую) и монголоидных популяциях [19][20].

Известно, что нарушение секреции инсулина зависит от уровня ионов Zn²⁺ в бета-клетках поджелудочной железы. Ассоциация гена SLC30A8, продукт которого является белком-транспортером ионов цинка 8 типа (ZnT-8), с СД2 установлена в ряде исследований в этнической группе русских [7][8].

В этнических группах русских и якутов выявлена ассоциация гена вольфрамина WFS1 с СД2 [21]. Данный ген кодирует трансмембранный гликопротеин эндоплазматического ретикулума (вольфрамин), регулирующий гомеостаз кальция в клетках поджелудочной железы и нервной системы. Изменения в структуре протеина, кодируемые полиморфными вариантами гена WFS1, могут вызывать нарушение кальциевого обмена, что, в свою очередь, приводит к повреждению секреции инсулина бета-клетками.

Продуктом гена TCF7L2 является бета-катенин, ядерный рецептор канонического активатора Wnt–сигнального пути. Обнаружено, что уменьшение экспрессии TCF7L2 коррелирует с низким содержанием РНК ZnT-8 в бета-клетках. Ассоциация с полиморфными вариантами гена TCF7L2 была установлена у русских, татар [22–24]. Вместе с тем в работах Валеевой Ф.В. и соавт. (2017), Вахромеевой К.А. (2015) значимых различий по распределению частот и генотипов данных локусов гена TCF7L2 в группах пациентов и здоровых лиц у русских и татар выявлено не было [9][25].

Генетические варианты, участвующие в формировании резистентности к инсулину (варианты генов PPARG, IRS1, ADIPOQ и ADIPOR2)

Адипокин секретируется адипоцитами и играет центральную роль в развитии воспалительной реакции, связанной с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и СД2. Вследствие того, что действие адипонектина на ткани-мишени опосредуется через рецепторы, гены как самого адипонектина, так и рецепторов к нему могут рассматриваться в качестве кандидатных при развитии СД2.

В ходе метаанализа нескольких исследований зарубежных авторов установлена ассоциация аллелей гена адипонектина ADIPOQ (rs16861194, rs266729 и rs2241766) с СД2 [26]. В Российской Федерации полиморфные локусы гена ADIPOQ ассоциированы с СД2 в популяциях якутов (rs2241766) и татар (rs17366743), в популяции русских ассоциации не выявлены [13][27–30].

Результаты анализа ассоциаций полиморфных локусов генов рецепторов адипонектина в европеоидных популяциях носят противоречивый характер. В популяциях РФ ассоциация была выявлена для маркеров rs11061971 ADIPOR2 и rs16928751 ADIPOR2 у русских [29][30].

Ген PPARG кодирует ядерный рецептор PPAR-gamma (молекулярная мишень для гипогликемизирующих препаратов группы глитазонов), экспрессируется преимущественно в жировой ткани. Это первый ген, ассоциации которого с СД2 воспроизведены в разных популяциях, как европейских, так и азиатских [31][32]. Нуклеотидная замена c.34C>G приводит к появлению аланина вместо пролина в белке в 12 положении (имеет место у 15% европеоидов), что обуславливает повышение транскрипционной активности гена.

Бондарь И.А. и соавт. (2013) в своей работе привели результаты анализа ассоциаций rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с СД2 и показали, что аллельные варианты гена PPARG (rs1801284) ассоциированы с риском СД2 в Новосибирской области [22]. Тогда как в работе Avzaletdinova D.Sh. и соавт. (2016) показано отсутствие ассоциации полиморфного локуса rs1801282 гена PPARG с СД2 у жителей Башкортостана, также отсутствие ассоциации с СД2 было показано в популяции якутов и русских [13][33][34].

IRS1 — это белок-субстрат тирозиновой протеинкиназы инсулинового рецептора, а также рецептора инсулиноподобного фактора роста 1. Экспрессия гена IRS1 определяется во всех тканях, участвующих в метаболизме глюкозы. Снижение уровня белкового продукта может быть молекулярным маркером инсулинорезистентных состояний и приводить к СД2. Ассоциация IRS1 с СД2 выявлена у русских [19].

Гены воспаления

Установление в качестве патогенетических звеньев развития СД2 и его осложнений роли хронического воспаления и нарушений ангиогенеза, регуляция которых осуществляется факторами роста и цитокинами, инициировало исследования ассоциаций полиморфизмов генов цитокинов с резистентностью к инсулину и СД2 [35–40].

Коненков В.И. и соавт. (2012) приводят данные анализа ассоциации комбинаций аллельных вариантов гена VEGF (vascular endothelial growth factor — сосудистый эндотелиальный фактор роста) и генов цитокинов (интерлейкин-1, -4, -6, -10 и фактор некроза опухолей α — IL1B, IL4, IL6, IL10 и TNFA соответственно) у больных СД2 женщин русской этнической принадлежности [41]. Всего анализировалось 10 однонуклеотидных полиморфизмов (данные по единичным генам не представлены). Авторы делают вывод, что сочетания аллельных вариантов гена VEGF (A-2578С и C+936Т) и генотипов TNFA (A-238G, A-308G, A-863C), IL1B (C-31Т), IL10 (А-592C, А-1082G), IL6 (G-174C), IL4 (С-590Т) могут выступать в качестве генетических маркеров высокого и низкого риска СД2 у женщин европеоидного происхождения. Данные не включены в анализ, поскольку в этой работе не приведено исследований по локусам в отдельности.

В нашем исследовании в этнической группе татар была показана ассоциация с СД2 полиморфных локусов генов хемокинов CCL20 (rs6749704) и CCL5 (rs2107538) (Kochetova O.V. и соавт., 2019) [42].

Гены липидного обмена

В качестве потенциального кандидатного гена СД2 рассматривается ген липопротеинлипазы LPL, вовлеченный в регуляцию липидного обмена и патогенез артериальной гипертензии [43]. Исследования по анализу распределения частот полиморфных вариантов гена LPL у пациентов с СД2 в этнических группах Российской Федерации малочисленны. Ассоциация выявлена в популяциях якутов и татар [13][44].

Ген FABP2 относится к семейству небольших цитоплазматических липидсвязывающих белков. Продукт гена FABP2, находясь в эпителии кишечника, связывает жирные кислоты. Полиморфные варианты этого гена связаны с более выраженным подъемом уровня триглицеридов после приема пищи, развитием ожирения и СД2. Ассоциация с СД2 показана в этнической группе татар [45].

Ген LRP5 кодирует трансмембранный рецептор липопротеинов низкой плотности, который является также рецептором Wnt сигнального пути. Сигнальный путь Wnt играет ключевую роль в регуляции бета-клеточной функции поджелудочной железы, а также является связующим звеном между адипогенезом и остеогенезом [46][47]. Ассоциация с СД2 показана в этнической группе татар [44].

Гены биотрансформации ксенобиотиков

Окислительный стресс служит важной составляющей патогенеза большинства многофакторных заболеваний, не является исключением и СД2. В работах Азаровой Ю.Э. и соавт. (2017, 2018, 2019) показана ассоциация полиморфных маркеров генов GCLC (rs17883901), GPX2 (rs4602346), GSTP1 (rs1695) и GSTT1 (делеция) и CYBA с риском развития СД2 у русских [48–51].

Механизм взаимосвязи полиморфных вариантов этих генов с СД2 объясняется увеличением концентрации активных форм кислорода в плазме крови. Усиление окислительного стресса приводит к снижению активности и массы бета-клеток, которые являются весьма уязвимыми ввиду их крайне низких антиоксидантных возможностей [52].

Гены, влияющие на пищевое поведение

Потенциальными кандидатами развития СД2 являются гены MC4R (рецептора меланокортинстимулирующего гормона 4) и FTO (fat mass and obesity – избыточной массы и ожирения), поскольку одной из частых характеристик пациентов, страдающих СД2, является ожирение.

Продукт гена MC4R влияет на регуляцию пищевого поведения (формирование аппетита), а вместе с этим как на контроль массы тела, так и на резистентность к инсулину. Данные крупного метаанализа свидетельствуют об ассоциации полиморфного локуса rs17782313 гена MC4R с СД2 [53].

Ген FTO кодирует мессенджер, определяемый во многих тканях, но чаще всего в гипоталамусе — центре контроля пищевого поведения. В полногеномных поисках были выявлены ассоциации полиморфных участков rs8050136, rs9939609, rs17817449, rs1421085 гена FTO с СД2 у жителей Западной Европы, белых американцев и афроамериканцев [54].

Вместе с тем в Российской Федерации ассоциация с риском развития СД2 по локусам генов MC4R и FTO получена только в исследованиях Суплотовой Л.А. (2014) и Вахромеевой К.А. (2015) у русских [9][19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В обзоре приведены гены, ассоциированные с СД2, в трех этнических группах РФ. Выявлены как сходные маркеры, характерные для трех популяций, так и различающиеся.

Таким образом, сделан первый шаг в понимании генетической основы СД2 в этнических группах РФ. Анализ данных свидетельствует о том, что полученные на сегодняшний день ассоциации все еще не находят своего применения в клинической практике, поскольку при учете риска необходимо проводить расчет вклада не одного однонуклеотидного локуса, а учитывать аддитивный эффект аллелей различных генов, а также разнообразные факторы внешней среды. Крайне важно проанализировать генетическую эпидемиологию этого заболевания в каждой популяции из-за основных различий в генетическом происхождении и образе жизни различных этнических групп. Раскрытие механизмов патогенеза СД2 поможет понять основы его патофизиологии и способствовать в дальнейшем определению групп высокого риска, проведению профилактических мероприятий и индивидуальной фармакотерапии.