Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы при сахарном диабете 1 типа. Серия наблюдений

Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) является одним из видов мультиорганной трансплантации, которую проводят пациентам с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и терминальной стадией диабетической нефропатии (ДН). После СТПиПЖ уменьшение смертности по сравнению с категорией пациентов, получающих диализ, наблюдается главным образом вследствие трансплантации почки. Основным преимуществом операции является улучшение качества жизни за счет отсутствия необходимости диализа, частого мониторинга уровня глюкозы, инсулинотерапии, риска гипогликемий, а также вероятности если не регресса, то по меньшей мере стабилизации сосудистых осложнений.

В целом достаточно низкая трансплантационная активность в случае СТПиПЖ обусловлена дефицитом донорских органов, а также, главным образом, небольшим числом пациентов с сохранной функцией обоих трансплантатов чаще в позднем послеоперационном периоде, что отчасти является следствием несовершенной на сегодняшний день системой отдаленного ведения этих пациентов.

Трансплантация поджелудочной железы (ПЖ) как изолированно, так и в комплексе с почкой представляет собой сложное хирургическое вмешательство с высоким риском как ранних, так и поздних послеоперационных осложнений. Вследствие совершенствования хирургической техники, иммуносупрессивной терапии, подбора донорского материала выживаемость пациентов и трансплантатов ПЖ существенно увеличилась в последние годы и в настоящее время составляет 95% и 85% ­соответственно [1]. Средний период полужизни трансплантата ПЖ (ТПЖ) в настоящее время составляет 16,7 года, достигая наиболее длительной продолжительности среди экстраренальных трансплантатов [2] и практически соответствует таковой почечных трансплантатов от посмертных доноров [3].

Лидирующей причиной смерти пациентов в раннем посттрансплантационном периоде являются инфекционные осложнения, тогда как в отдаленном периоде преобладают сердечно-сосудистые события. Другими значимыми причинами смерти являются кровотечения и новообразования [1].

Успешная СТПиПЖ позволяет существенно улучшить качество жизни пациентов с СД1 и снизить экстремально высокий риск сердечно-сосудистых событий при проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) посредством процедур диализа. Потеря трансплантата оказывает существенное воздействие на относительный риск (ОР) смерти реципиента. При потере пересаженной почки ОР смерти реципиента увеличивается практически в 11 раз. Когда происходит потеря ТПЖ, ОР смерти реципиента возрастает приблизительно в 3 раза [1].

В данной статье представлено описание клинических случаев различного развития событий после успешной СТПиПЖ: утрата функции ТПЖ на фоне сохранения удовлетворительной почечной функции, потеря почечного трансплантата с возвратом к ЗПТ диализом при сохранной функции ТПЖ и длительная (более 11 лет) удовлетворительная функция обоих трансплантатов.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ

Пациент Н., 63 года, СД1 был диагностирован в 1981 г. (с 25-летнего возраста, в течение 37 лет).

На рис. 1 схематично представлено течение заболевания.

Рис. 1. Графическое представление течения заболевания пациента Н.

HbA_1c – гликированный гемоглобин; ПТГ – паратгормон; рчЭПО – препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина; Fe per os – пероральные препараты железа; ДР – диабетическая ретинопатия; ЛКС – лазеркоагуляция сетчатки; ФЭК+ИОЛ – факоэмульсификация катаракты+имплантация интраокулярной линзы; иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

На всем протяжении заболевания стойкой компенсации углеводного обмена не достигалось, пациент не был привержен к лечению, в школе самоконтроля для больных СД1 не обучался, рекомендации врачей не соблюдал. Данный факт привел к развитию микрососудистых осложнений приблизительно через 15 лет от момента дебюта СД1. Обращают на себя внимание поздняя диагностика ДН, уже на стадии почечной недостаточности, а также отсутствие адекватной нефропротективной терапии (регулярного приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)), что привело к достаточно быстрому развитию терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП). 05.01.2012 г. была проведена додиализная одномоментная аллотрансплантация трупных почек в левую подвздошную область и ПЖ справа с использованием методики мочепузырного дренирования (отведение экзокринного секрета в мочевой пузырь). Первичная функция обоих трансплантатов была удовлетворительной. Эугликемия была отмечена на 3-и сутки, нормализация уровня азотистых шлаков – к 5-м суткам после операции. Была инициирована стандартная трехкомпонентная иммуносупрессивная терапия, которую пациент получает по настоящее время. Впоследствии, в течение 1 года, со слов пациента, в связи с диетическими погрешностями, а также несоблюдением рекомендаций по регулярному контролю концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови появилась и постепенно нарастала потребность в инсулине. В конечном итоге через 1 год после пересадки это привело к необходимости возобновления постоянной интенсифицированной инсулинотерапии; колебания гликированного гемоглобина составили 8,4–9,2%.

Состояние почечного трансплантата удовлетворительное по настоящее время (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) EPI 60 мл/мин/1,73 м², соотношение альбумин/креатинин в разовой порции мочи 0 мг/ммоль).

Таким образом, особенностью данного клинического случая является стремительное развитие дисфункции ТПЖ на фоне удовлетворительной функции почечного трансплантата. К сожалению, более углубленного обследования пациента с оценкой уровня антител, биопсией не проводилось. В результате СТПиПЖ у пациента поддерживается удовлетворительная функция пересаженной почки на протяжении 8 лет после трансплантации, на фоне чего отмечаются улучшение течения артериальной гипертензии, нормализация уровня гемоглобина. Выявленный посттрансплантационный гиперпаратиреоз может быть обусловлен дефицитом витамина D, снижением реабсорбции кальция в кишечнике и развитием дефицита половых гормонов на фоне постоянного приема иммуносупрессивной терапии. Отсутствие значительного числа анамнестических данных не позволило нам оценить степень персистенции минеральных и костных нарушений при ХБП у данного пациента.

Пациентка Б., 37 лет, диагноз СД1 был установлен в 1993 г. (в возрасте 11 лет, длительность заболевания 26 лет).

Схематично течение заболевания представлено на рис. 2.            

Рис. 2. Графическое представление течения заболевания пациентки Б.

HbA_1c – гликированный гемоглобин; ПТГ – паратгормон; рчЭПО – препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина; Fe per os – пероральные препараты железа; ДР – диабетическая ретинопатия; ЛКС – лазеркоагуляция сетчатки; иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

На всем протяжении заболевания отмечалась ­крайне низкая приверженность пациентки к лечению, несоблюдение рекомендаций врачей, в связи с чем на всем протяжении заболевания компенсации ­углеводного обмена достичь не удавалось. Отмечались частые эпизоды гипергликемии более 30 ммоль/л, эпизоды кетоацидоза, гипогликемическая кома. ДН была выявлена уже на стадии хронической почечной недостаточности через 13 лет от момента дебюта заболевания, через 4 года отмечалось развитие терминальной ХБП. В 2011 г. пациентке была выполнена сочетанная гетеротопическая аллотрансплантация почки и панкреатодуоденального комплекса с кишечным дренированием экзокринного секрета ТПЖ путем формирования дуоденоеюноанастомоза. Была отмечена немедленная функция обоих трансплантатов, эугликемия сразу после реперфузии ТПЖ (отмена инсулинотерапии), нормализация уровня азотистых шлаков к 3-м суткам. Была инициирована стандартная трехкомпонентная иммуносупрессивная терапия, которую пациентка получает по настоящее время.

Состояние ТПЖ: до настоящего времени – удовлетворительная функция трансплантата, гликированный гемоглобин в пределах 4,9–5,3%, без инсулинотерапии.

Состояние почечного трансплантата: в 2011 г. манифестация пиелонефрита, характеризующегося хроническим рецидивирующим течением (3–4 обострения в год на протяжении 7 лет). С 2018 г. в связи с прогрессированием почечной недостаточности был возобновлен программный гемодиализ. Первично нефрогенная анемия развилась по мере прогрессирования ХБП, после трансплантации показатели гемоглобина нормализовались без терапии, однако впоследствии при прогрессивном ухудшении функции трансплантата антианемическая терапия была возобновлена. Прогрессирование минеральных и костных нарушений при ХБП также отмечалось при снижении функции трансплантата: развитие тяжелого остеопороза с множественными низкотравматичными переломами, агрессивное течение вторичного гиперпаратиреоза, наиболее вероятно, обусловленное дополнительным воздействием иммуносупрессивной терапии наряду с фактом предтрансплантационного применения цинакальцета [4]. Обращает внимание абортивное течение артериальной гипертензии у пациентки – через 6 мес от первичной инициации программного гемодиализа установилась стойкая тенденция к гипотензии, сохраняющаяся, в том числе после возобновления ЗПТ, по настоящее время.

Особенностью данного случая явилось развитие возвратной терминальной почечной недостаточности после проведенной СТПиПЖ на фоне сохранной функции ТПЖ, связанной с рецидивирующим течением пиелонефрита трансплантата почки. приведшей к его утрате.

Пациент З., 44 года, диагноз СД 1 типа был установлен в 1987 г. (с 13-летнего возраста, в течение 31 года). Схематично течение заболевания представлено на рис. 3.

Рис. 3. Графическое представление течения заболевания пациента З.

HbA_1c – гликированный гемоглобин; ПТГ – паратгормон; рчЭПО – препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина;
Fe per os – пероральные препараты железа; ДР – диабетическая ретинопатия; ЛКС – лазеркоагуляция сетчатки; ФЭК+ИОЛ – факоэмульсификация катаракты+имплантация интраокулярной линзы; иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

В данном случае также за весь период заболевания компенсация углеводного обмена не достигалась, отмечалась стойкая тенденция к гипергликемии в дебюте заболевания; в анамнезе 4 тяжелые гипогликемии с потерей сознания (в период ЗПТ гемодиализом).

Регулярный скрининг наличия осложнений СД не проводился. ДН была выявлена в 2005 г. уже на стадии повышения уровня креатинина, наряду с повышением артериального давления (АД) до 150–200/90–100 мм рт. ст., тогда же был инициирован прием иАПФ (несвоевременно). ЗПТ (сначала посредством перитонеального диализа, впоследствии – гемодиализа) – с 2006 г. В 2009 г. была проведена забрюшинная СТПиПЖ с кишечным отведением экзокринного секрета путем формирования дуоденоеюноанастомоза. Была отмечена немедленная функция обоих трансплантатов: эугликемия на 1-е сутки, нормализация уровня азотистых шлаков к 3-м суткам после операции. Была инициирована трехкомпонентная иммуносупрессивная терапия, которую получает по настоящее время.

Состояние ТПЖ: удовлетворительная функция трансплантата по настоящее время. Уровень гликированного гемоглобина стабильно в пределах 5,2–5,7%

Состояние почечного трансплантата: удовлетворительная функция почечного трансплантата по настоящее время в рамках ХБП С1-2А1 (рСКФ EPI 75–103 мл/мин/1,73 м²; соотношение альбумин/креатинин разовой порции мочи 0,82 мг/ммоль).

Нефрогенная анемия была выявлена в 2006 г., получал терапию рекомбинантными человеческими эритропоэтинами (рчЭПО). После проведения аллотрансплантации почки и ПЖ препарат был отменен в связи с нормализацией уровня гемоглобина, в настоящее время без терапии.

Данные о наличии минеральных и костных нарушений при ХБП отсутствуют до 2007 г., когда впервые было выявлено уменьшение в росте на 0,8 см, снижение костной плотности по DEXA в бедре до -1,2 SD (Z-критерий), по поводу чего получал препараты кальция. В 2014 г. был диагностирован вторичный гиперпаратиреоз, с 2015 г. была инициирована антирезорбтивная терапия, в 2016 г.  – ­перелом левого надколенника при падении с высоты собственного роста. Лечение эпизодически приостанавливалось ввиду указания в анализах на гиперкальциемию, далее с начала 2019 г. было возобновлено на постоянной основе после коррекции дефицита витамина D.

После проведения СТПиПЖ по настоящее время отмечается нормализация показателей АД в пределах 110–120/70–80 мм рт. ст.

В 1996 г. была диагностирована пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, проводились неоднократные лазерные коагуляции сетчатки (ЛКС) в 1996, 2002 гг. В настоящее время состояние глазного дна стабильное, оперативного лечения требует катаракта.

Особенностью данного клинического случая является стойкая удовлетворительная функция обоих трансплантатов в результате СТПиПЖ в течение 11 лет. На этом фоне отмечается нормализация показателей АД, уровня гемоглобина, стабилизация состояния глазного дна. Однако обращает на себя внимание формирование язвенного дефекта стопы спустя 9 лет эугликемии, прогрессирование атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей, а также катаракты, что может служить подтверждением тому, что достижение эугликемии не является единственным фактором, определяющим благоприятное течение осложнений СД ­после СТПиПЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

СТПиПЖ является оптимальным методом лечения пациентов с СД1 с терминальной почечной недостаточностью. Было показано, что ожидаемая продолжительность жизни пациентов после трансплантации на 15 лет больше, чем пациентов, находящихся в листе ожидания, и на 10 лет дольше, чем для пациентов после изолированной трансплантации почки [5]. Более того, СТПиПЖ значимо улучшает качество жизни и может предотвращать прогрессирование осложнений диабета [6].

Тем не менее, само оперативное вмешательство является крайне сложным и предъявляет высокие требования как к качеству донорского материала, состоянию реципиента, так и к квалификации хирурга. Кроме того, достаточно часто в раннем послеоперационном периоде наблюдаются хирургические осложнения, которые в конечном счете могут привести как к потере одного или обоих трансплантатов, так и к гибели пациента. Наряду с этим даже успешно проведенная операция, немедленная функция трансплантатов, благоприятное течение раннего послеоперационного периода не гарантируют сохранения удовлетворительной функции обоих органов.

Стойкая нормогликемия без необходимости инсулинотерапии после СТПиПЖ является одним из основных факторов улучшения качества жизни для пациентов с СД1. Однако бывают случаи, когда пациенты вновь начинают испытывать потребность в инсулинотерапии в связи с развитием гипергликемии, генез которой может быть различным.

Известно, что после СТПиПЖ антитела к инсулинпродуцирующим клеткам ПЖ могут персистировать, исчезнуть или появиться вновь после некоторого периода их отсутствия [7, 8]. Наличие титра антител перед трансплантацией может выступить предиктором рецидива СД1 впоследствии, предшествуя манифестации гипергликемии на несколько месяцев или даже лет, а также, по данным ряда авторов, иметь некие ассоциации с острым отторжением [7, 9, 10]. Интересной находкой является тот факт, что с более высоким риском повторного развития СД1 ассоциирована именно конверсия антител, а не их текущий статус (положительные или отрицательные), что может служить подтверждением того факта, что, скорее, реактивация гуморального аутоиммунного ответа является до конца не изученным триггером. Таким образом, многим исследователям представляется целесообразным включить тестирование пациентов после СТПиПЖ на антитела в динамическое наблюдение с целью максимально ранней диагностики рецидива СД1 [11, 12]. К сожалению, в случае нашего пациента Н. статус его панкреатических антител неизвестен, и точная причина утраты ТПЖ неизвестна.

С другой стороны, известно, что такролимус, который является основой иммуносупрессивной терапии у большинства пациентов после СТПиПЖ, индуцирует развитие гипергликемии посредством прямой токсичности в отношении бета-клеток и влияния на секрецию инсулина, что впоследствии может имитировать рецидив СД 1 [13].

Получить более полную картину с определением возможной причины гипергликемии в отдаленном периоде после СТПиПЖ может позволить биопсия ТПЖ. В настоящее время, ввиду модификации оперативной методики пересадки ПЖ с ее забрюшинным расположением и формированием междуоденального анастомоза, наиболее безопасной с целью диагностики отторжения может явиться биопсия участка слизистой двенадцатиперстной кишки [14]. Проведение биопсии самого ТПЖ с целью изучения его гистологического строения, включая рецидив СД1 после сочетанной пересадки, описано рядом авторов, однако ее выполнение должно быть регламентировано соотношением риск-польза ввиду высокой опасности утраты трансплантата вследствие хирургических и инфекционных осложнений [15].

Постепенное повышение уровня креатинина, развитие протеинурии и снижение уровня гемоглобина отражают хроническую дисфункцию почечного трансплантата, являющуюся выражением тесного взаимодействия иммунологических и неиммунологических факторов повреждения почечной ткани: исходного состояния пересаженной почки, хронического отторжения, инфекционных агентов, токсичности лекарственных средств, гипертензии, дислипидемии [16].

Потеря трансплантата оказывает существенное влияние на относительный риск (ОР) смерти реципиента, повышая его практически в 11 раз. Инфекции мочевых путей (ИМП) достаточно часто развиваются после трансплантации (35–79%) и обычно манифестируют в течение первого года после операции, несмотря на профилактику антибиотиками. Известными факторами риска в таком случае являются женский пол, необходимость катетеризации мочевого пузыря, СД, предшествующие ИМП, длительный период диализа до трансплантации, камни в почках и пузырно-мочеточниковый рефлюкс [17, 18].

Более того, пиелонефрит трансплантата часто трудно диагностировать, поскольку он нередко может иметь стертое течение. В качестве потенциального механизма влияния обострений ИМП на трансплантат почки считают, что бактериальная инфекция активирует иммунную систему, приводя к острому или хроническому отторжению и последующему снижению почечной функции. Кроме того, вероятно, острый пиелонефрит трансплантата может вызывать развитие интерстициального фиброза, приводя к повреждению почки [19, 20]. Наконец, тип иммуносупрессии тесно связан с развитием ИМП. Хорошо известно, что иммуносупрессия может влиять на резистентность Enterococcus spp. к β-лактамным антибиотикам, влияя на экспрессию пенициллинсвязывающих белков (PBP). Во многих исследованиях было показано, что азатиоприн, микофенолата мофетил и антитимоцитарный глобулин ассоциированы с более высокой частотой ИМП в посттрансплантационном периоде, тогда как другие лекарственные средства (ингибиторы кальциневрина, эверолимус), вероятно, не повышают риск, более того, отмена стероидов не оказывает никакого эффекта на риск ИМП [21, 22].

Как видно из представленных клинических случаев, у пациентки Б. имело место развитие дисфункции почечного трансплантата на фоне функционирующего ТПЖ именно вследствие рецидивирующего пиелонефрита трансплантата. Факторами риска в данном случае служили женский пол, прием иммуносупрессивной терапии, кроме того, нельзя исключить влияние структурных факторов (рефлюкс). То есть в данном случае даже стойкая нормогликемия не смогла существенно уменьшить влияние ИМП на состояние пересаженной почки.

В отношении диабетических осложнений в целом доказано, что функционирующий ТПЖ оказывает протективное воздействие на функцию трансплантата почки. Достижение стойкой нормогликемии не только предотвращает развитие ДН, но также вызывает обратное развитие гистологических повреждений, характерных для ДН [23].

Существуют свидетельства того, что трансплантация ПЖ и стойкая нормогликемия стабилизируют и даже улучшают состояние глазного дна. Однако у ряда пациентов диабетическая ретинопатия (ДР) может прогрессировать даже в условиях нормогликемии [24], что, вероятно, ассоциировано с выраженной степенью повреждения сетчатки к моменту пересадки.

Относительно нейропатии непосредственно после СТПиПЖ – в некоторых исследованиях отмечается улучшение функций двигательных и чувствительных нервов, что подтверждается улучшением нервной проводимости. Начальные регенеративные изменения тонких немиелинизированных волокон наблюдают при использовании конфокальной микроскопии роговицы в течение первых 6 мес после трансплантации ПЖ [25]. В отношении автономной нейропатии эффект менее очевиден. Ряд авторов отмечают положительный эффект функционирующего ТПЖ в отношении сердечной функции (улучшение фракции выброса, улучшение диастолической функции и др.), а также состояния и выраженности атеросклеротического поражения периферических артерий [26].

Однако обращает на себя внимание некоторое отсроченное развитие благоприятных эффектов СТПиПЖ, что, вероятно, может быть связано с феноменом метаболической памяти [27]. Ключевым патогенетическим звеном является запуск процесса окислительного стресса под длительным воздействием гипергликемии с формированием пула конечных продуктов гликирования. Это приводит к образованию соединений, модифицирующих белки и длительно сохраняющихся в организме, несмотря на устранение первопричинного фактора (гипергликемия). В ряде случаев достижение стойкой эугликемии в результате СТПиПЖ позволяет снизить интенсивность уже запущенного развития сосудистых осложнений и осложнений ХБП. Напротив, у ряда реципиентов деструктивные процессы продолжают свое развитие, значимо усугубляясь воздействием иммуносупрессивной терапии [28, 29]. Так, у нашего пациента З. даже через 9 лет после успешной СТПиПЖ отмечались формирование язвенных дефектов стоп, отрицательная динамика атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей, прогрессирование катаракты (в том числе, вероятно, в результате влияния иммуносупрессивной терапии), а также минеральных и костных нарушений при ХБП (снижение плотности костной ткани на фоне вторичного гиперпаратиреоза).