Роль показателей обмена железа в прогнозировании гестационного сахарного диабета

Гестационный сахарный диабет (ГСД) является наиболее распространенным нарушением обмена веществ во время беременности и влияет на перинатальные исходы и отдаленные результаты как у новорожденных, так и у их матерей [1][2]. Согласно последним данным Американской диабетической ассоциации (ADA), его распространенность возросла и достигает 15–20% [3].

Этиология ГСД является многофакторной и до сих пор окончательно не установлена [4]. Как профилактика, так и своевременная диагностика и лечение ГСД возможны путем выявления факторов риска (ФР), в частности, тех, которые влияют на метаболизм глюкозы [5]. Изучение изменений содержания химических элементов в сыворотке беременных с нарушением толерантности к глюкозе и ГСД играет важную роль в расширении понимания патогенеза данных состояний [6].

Как и гипергликемия, дефицит железа (Fe) широко распространен во всем мире среди беременных женщин [7][2]. Fe является одним из микроэлементов, которые необходимы для человека, и потребность в Fe во время беременности увеличивается [8]. Выявленная связь между избытком Fe и сахарным диабетом 2 типа наталкивает на мысль, что повышение уровня Fe также играет роль в развитии ГСД [9].

ФР, связанные с ГСД, еще не полностью идентифицированы [10]. Поскольку за последние 20 лет заболеваемость ГСД увеличивалась, при этом примерно в половине случаев зарегистрирован также избыточный вес женщин, перспективен поиск других потенциально контролируемых ФР [11].

Большинство руководств и рекомендаций по диагностике ГСД предполагают скрининг на 24–28-й неделе беременности, ссылаясь на недостаток современных данных для того, чтобы рекомендовать проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) на более ранних сроках [12]. ПГТТ отнимает много времени и обременителен как для пациентов, так и для медицинского персонала. Кроме этого, проведение скринингового теста в конце II триместра при положительном результате оставляет мало времени для эффективной коррекции [12][13].

Многие исследователи делают акцент на недостаточной чувствительности ПГТТ для обнаружения ГСД [2]. Поэтому предлагаются другие, потенциально более перспективные тесты (фетальный инсулин и др.) для выявления ГСД и прогнозирования неблагоприятного исхода беременности. Однако широко проводить инсулинометрию околоплодных вод у беременных женщин неприемлемо. В связи с этим актуален поиск других простых анализов крови, которые помогут неинвазивно идентифицировать женщин c высоким риском ГСД [12][13].

ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА КАК МАРКЕРЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕСТАЦИОННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА

Обсуждается вопрос о том, связано ли избыточное содержание эндогенного и экзогенного Fe с риском манифестации ГСД. Но до сих пор исследования были неоднородны в отношении выбора показателей для оценки уровня Fe в организме, критериев диагностики ГСД, дизайна исследования и демографических характеристик исследуемых [14]. В отличие от данных о количестве поступающего в организм Fe, его уровень в крови более достоверно отражает обмен Fe и может дать важную информацию о его роли в патогенезе ГСД [15].

Различные биомаркеры — гемоглобин (Hb), сывороточное Fe, ферритин, гепсидин — использовались для изучения взаимосвязи между состоянием Fe в организме и ГСД [16]. Исследования по этому вопросу довольно многочисленны, но противоречивы в своих выводах.

Впервые о корреляции между уровнем ферритина в сыворотке и нарушением углеводного обмена среди беременных женщин было упомянуто в работе T. Lao и K. Tam в 1997 г. [17]. Позже они же, предположив, что у женщин с железодефицитной анемией вероятность развития ГСД ниже, провели ретроспективное исследование и продемонстрировали, что железодефицитная анемия сопровождается снижением риска ГСД [18]. Напротив, значение Hb более 130 г/л при постановке на учет является независимым ФР развития ГСД [19].

S. Behboudi-Gandevani и соавт. на основе продольного проспективного исследования доказали, что содержание Fe в материнской сыворотке выше 100 мкг/дл на 14–20-й неделе беременности является оптимальным пороговым значением для прогнозирования ГСД c чувствительностью и специфичностью 80,6 и 50,7% соответственно [20].

Сывороточный ферритин широко используется в качестве показателя запасов Fe в организме [21][22]. Однако, по результатам другого исследования, различий в уровне Fe и общей железосвязывающей способности сыворотки между женщинами с ГСД и контрольной группой обнаружено не было, хотя высокий уровень ферритина в сыворотке увеличивал риск ГСД в 2,4 раза [1].

О положительной корреляции между повышенным уровнем ферритина и показателями ПГТТ сообщали и другие исследователи [1][8][17][23–26][27]. В частности, Y. Cheng и соавт. (2020 г.) отмечают положительную линейную связь между уровнями сывороточного ферритина и гликемии через 1 ч после нагрузки глюкозой при проведении ПГТТ [8].

Учеными рассмотрена также взаимосвязь между уровнем Fe и риском развития ГСД в зависимости от триместра беременности. Rawal и соавт. исследовали уровень Fe у матери в I и II триместрах беременности с последующей оценкой риска развития ГСД. Ими отмечена значимая положительная корреляция между уровнем ферритина в 10–14 нед и манифестацией ГСД в последующем [28]. Результаты проведенного метаанализа также показали, что связь между уровнями Hb, ферритина и риском развития ГСД значительна, когда эти показатели определяются в I триместре беременности [12].

Таким образом, определение концентрации Hb и/или ферритина в ранние сроки беременности может составить основу эффективного раннего скрининга по развитию ГСД [12][15].

Взаимосвязь биомаркеров запаса Fe в организме, определенных в I триместре беременности, с риском развития ГСД была оценена в датской популяции. На сроке беременности 9,4±3,2 нед определяли уровень ферритина и растворимого рецептора трансферрина (sTfR) c учетом системного воспаления и окислительного стресса (ОС), измеряя С-реактивный белок (СРБ), окисленный липопротеинами низкой плотности. Концентрация как ферритина, так и sTfR на ранних сроках беременности была значительно выше в группе с ГСД, чем в контрольной. Положительная связь концентрации sTfR с риском развития ГСД была ослаблена и стала незначительной после учета индекса массы тела (ИМТ) до беременности. Однако ферритин был положительно и значимо связан с риском развития ГСД даже после корректировки результатов в соответствии с основными ФР ГСД, включая ИМТ до беременности [21].

В исследовании «случай-контроль», помимо уровней Hb, ферритина и Fe, в основной группе c ГСД также были значительно повышены такие показатели, как средний объем эритроцитов, среднее содержание Hb в эритроците и насыщение трансферрином [23].

Однако, по данным нескольких других работ, между группами с ГСД и без него по средним значениям Hb, гематокрита, Fe, ферритина, общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина различий найдено не было [6][29][30]. Более того, в исследовании F. Akhlaghi и соавт. в группе женщин с ГСД концентрация Fe в сыворотке крови была значительно ниже, чем в контрольной группе [31].

Wang и соавт. [ 2018 ] также рассмотрели влияние уровня Fe на макросомию и выявили, что высокий уровень ферритина может быть независимым ФР развития макросомии [2][24]. Частота возникновения макросомии была выше у беременных с уровнем ферритина плазмы >70 нг/л [2].

Тем не менее, некоторое недоверие к концентрации ферритина в качестве показателя запасов Fe в организме связано с тем, что его уровень в организме также увеличивается при системном воспалении [21]. Все больше доказательств в пользу того, что ГСД обусловлен воспалительным процессом, что также может объяснить взаимосвязь между уровнем ферритина и риском развития ГСД [4]. Повышенные уровни ферритина в сыворотке женщин с ГСД, возможно, являются результатом иммунного ответа воспалительных цитокинов, а не высоким показателем запасов Fe [32]. Так, V. Soubasi и соавт., выявив более высокий уровень ферритина при родах у женщин с ГСД, связали этот факт не столько с повышенным уровнем Fe в организме, сколько с системным воспалением [25].

Концентрация sTfR также является индикатором состояния Fe, поскольку дефицит Fe приводит к избыточной экспрессии концентраций sTfR, тогда как sTfR снижается в присутствии перегрузки железом [21].

В работе Yang и соавт. уровни sTfR в материнской сыворотке были значительно повышены в группе ГСД по сравнению с группой без ГСД. Уровни ферритина в пуповинной крови в основной группе также были существенно выше. Однако уровни материнского Hb и ферритина, а также sTfR пуповины не различались между группами [32]. По результатам исследования «случай-контроль» величина соотношения sTfR/ферритин была обратно пропорциональна риску ГСД [28].

Отражает ли sTfR связь между более высокими концентрациями Fe и ГСД, в настоящее время неясно, и это требует дальнейшего изучения [21].

Результаты нескольких исследований подтверждают идею о том, что гепсидин (пептид из 25 аминокислот) является основным регулятором гомеостаза Fe, контролируя его всасывание из пищевых источников в кишечнике, рециркуляцию из макрофагов и накопление в печени [15][33][34]. Исследования роли гепсидина — гормона, регулирующего метаболизм Fe, в патогенезе нарушений углеводного обмена продолжаются [35].

Согласно данным Derbent и соавт. [ 2013 ], уровень гепсидина в сыворотке крови был значительно повышен у беременных с ГСД. Корреляции между гепсидином и другими показателями метаболизма Fe (Hb, сывороточное Fe и ферритин) обнаружено не было, однако выявлена положительная взаимосвязь между уровнем гепсидина и параметрами метаболизма глюкозы (уровни глюкозы и инсулина в крови натощак и результаты ПГТТ) [33].

Согласно данным литературы, нарушение синтеза гепсидина у пациентов с диабетом проявлялось как снижением его продукции и синдромом перегрузки Fe, так и повышением синтеза и развитием анемии хронических заболеваний [35]. Хотя гепсидин привлекает внимание как главный регулятор гомеостаза Fe, вопрос о том, какие показатели для оценки статуса Fe являются оптимальными, остается предметом дискуссий [15].

Наиболее распространенным состоянием первичной перегрузки Fe является наследственный гемохроматоз, связанный с геном гемохроматоза (HFE). Повышенное усвоение Fe, обусловленное неспособностью регулировать кишечную абсорбцию, приводит к отложению Fe в различных органах, включая поджелудочную железу. Распространенность двух наиболее распространенных мутаций, C282Y и H63D, была определена у пациентов с ГСД и сравнивалась с контрольной группой. У пациентов основной группы частота аллельных мутаций C282Y (7,7%) была выше, чем у беременных без ГСД (2,9%; p=0,04), в то время как частота мутаций H63D не отличалась. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что мутации в гене HFE способствуют развитию ГСД, что позволяет предположить генетическую предрасположенность к развитию ГСД. В связи с этим носители мутации C282Y должны быть тщательно обследованы на протяжении всей беременности для своевременного выявления и лечения ГСД [36].

Генетическая предрасположенность также подтверждается обнаружением более высоких запасов Fe и частоты возникновения ГСД у страдающих гетерозиготной формой гемоглобинопатий (талассемия, серповидноклеточная анемия), чем в контрольной группе [37].

Роль Fe важна для ключевых процессов в поддержании метаболического гомеостаза, включая функционирование и дифференцировку адипоцитов, а также передачу сигналов инсулина в печени и мышцах. Так, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что избыток Fe способствует дисфункции адипоцитов и нарушению передачи сигналов инсулина в мышцах и печени [38].

Экспериментальные исследования на мышах продемонстрировали влияние избытка Fe на продукцию адипокинов: повышающее в отношении резистина и понижающее в отношении адипонектина, также способствующее прогрессированию инсулинорезистентности [39].

Fe может играть роль в непереносимости глюкозы через два потенциальных механизма: воспаление и избыток Fe. Известно, что воспаление повышает уровень ферритина и является патофизиологическим процессом, лежащим в основе хронической анемии. Состояния избытка Fe в организме, такие как гемохроматоз, вызывают диабет через отложение Fe в поджелудочной железе [13].

Одной из теорий, объясняющих роль Fe в нарушении углеводного обмена, является ферротоксичность. Будучи сильным прооксидантом, свободное Fe катализирует реакции, продуктами которых являются активные формы кислорода, в том числе гидроксильные радикалы, повышая тем самым уровень ОС [2][7][21][28][40].

Реакция Фентона: Fe^{2 +} + H₂O₂ → Fe^{3 +} + OH^- + • OH.

ОС, в свою очередь, вызывает повреждение и апоптоз β-клеток и, следовательно, способствует нарушению синтеза и секреции инсулина [28]. Учитывая низкую антиоксидантную защиту, β-клетка поджелудочной железы особенно уязвима и восприимчива к окислительному повреждению, что в итоге приводит к нарушению синтеза инсулина [12][14][21][35][38][40][41]. В β-клетках человека циркадные часы контролируют секрецию инсулина. Предполагается, что избыток Fe нарушает циркадные часы в β-клетках [38].

Вполне вероятно также, что избыток Fe, влияя на чувствительность к инсулину во всех тканях, способствует развитию диабета путем нарушения метаболизма глюкозы и возникновения инсулинорезистентности [38]. Животные модели показали, что перегрузка Fe приводит к инсулинорезистентности и выработке глюкозы в печени [14]. Влияя на синтез и секрецию инсулина и усиливая окисление липидов, избыток Fe снижает использование глюкозы в мышцах и увеличивает глюконеогенез в печени, что приводит к опосредованной печенью резистентности к инсулину [23]. Накопление Fe нарушает инсулин-индуцированный транспорт глюкозы в мышцы и адипоциты [28]. Кроме того, избыточное содержание Fe в крови усугубляет инсулинорезистентность за счет подавления образования адипонектина и усиления продукции резистина [35].

Известно, что в течение нескольких лет после беременности, осложненной ГСД, женщины имеют риск развития сахарного диабета 2 типа из-за прогрессирования дисфункции β-клеток, которая усугубляется инсулинорезистентностью. Канадские ученые проанализировали взаимосвязь между ферритином и гомеостазом глюкозы в первые годы после родов у женщин с ГСД и без. Согласно полученным результатам, ни исходный уровень ферритина, ни его изменение через 1 и 3 года не были связаны с какими-либо из следующих показателей через 3 года после родов: индексы инсулинорезистентности (HOMA-IR), инсулиночувствительности (Matsuda), чувствительности к секреции инсулина-2 (ISSI-2), инсулиногенный индекс (IGI)/HOMA-IR, уровень глюкозы натощак, результаты ПГТТ. Авторы пришли к заключению, что ферритин, по-видимому, не играет существенной роли в определении риска диабета в первые годы после беременности, осложненной ГСД [42].

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ И ГЕСТАЦИОННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА

Дефицит Fe широко распространен среди беременных и остается глобальной проблемой здравоохранения [14]. Анемия обычно рассматривается как ФР неблагоприятных исходов, приводящий к осложнениям как со стороны матери, так и со стороны плода [41][43]. Однако была выдвинута гипотеза, что железодефицитная анемия (ЖДА) снижает частоту ГСД. Так, по результатам метаанализа шести исследований с участием 15 157 участников, у беременных с ЖДА вероятность развития ГСД на 39% ниже [41].

Согласно рекомендациям ВОЗ по ведению беременности, для профилактики анемии, послеродового сепсиса, рождения маловесных детей и преждевременных родов беременным необходимо ежедневное потребление 30–60 мг Fe [43].

Обнаружив значительную связь между потреблением гемового Fe и развитием ГСД ученые предположили, что беременным следует избегать употребления чрезмерного количества пищи, богатой гемовым Fe, особенно тем, у кого есть другие уже известные ФР ГСД, такие как ожирение, семейный анамнез диабета и пожилой возраст [22].

В развитых странах профилактический прием препаратов Fe назначается беременным в зависимости от их уровня сывороточного ферритина. Более того, беременным с высоким уровнем ферритина поливитамины рекомендуются с особой осторожностью [2].

Последствия рутинного введения железосодержащих добавок всем беременным требуют более тщательного изучения, поскольку обнаружена значительная связь между диабетом и повышенным уровнем ферритина в сыворотке [1].

Zhu и соавт. [ 2018 ] выявили положительную связь между приемом железосодержащих добавок до беременности и риском развития ГСД. В данной группе женщин риск развития ГСД был на 57% выше по сравнению с теми, кто не получал препараты Fe. Однако употребление железосодержащих добавок в I и II триместрах никак не повлияло на развитие ГСД [44].

Противоположные результаты получены в Финляндии. Было опубликовано крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование влияния приема добавок Fe на ГСД. Результаты продемонстрировали, что рутинная профилактическая добавка Fe (100 мг ежедневно в течение всей беременности независимо от наличия анемии) не увеличивала риск развития ГСД [11]. Данные метаанализа и еще одного ретроспективного исследования показали, что прием препаратов Fe не увеличивает риск развития ГСД [22][45].

Таким образом, остается неясным, может ли окисление липидов и повреждение ДНК из-за приема препаратов и избытка Fe в организме способствовать развитию ГСД [15][28]. Профилактические дозы Fe (≤60 мг в день) во время беременности для лиц с нормальным уровнем сывороточного Fe требуют дальнейших исследований [16].

В целом появляющиеся на сегодняшний день ограниченные данные свидетельствуют о том, что пищевое гемовое Fe положительно и в значительной степени связано с риском развития ГСД, тогда как результаты, касающиеся негемового Fe, в целом неубедительны [15].

Пероральное назначение препаратов Fe беременным без анемии, вероятно, не оправдано для женщины с нормальным Hb в I триместре.

Принимая во внимание вышеописанное, можно заключить, что вопрос о назначении препаратов Fe должен решаться индивидуально, основываясь на уровне ферритина в плазме крови.

В так называемых странах 3-го мира общее улучшение питания и коррекция анемии могут быть факторами, способствующими увеличению распространенности ГСД. Однако это не следует истолковывать в пользу отказа от приема препаратов Fe для коррекции материнской анемии, важность которой бесспорна [18]. Данные о взаимосвязи между сывороточным ферритином и ГСД в российской популяции отсутствуют.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Раннее выявление риска развития ГСД будет иметь большое значение для предотвращения заболевания и связанных с ним последствий для здоровья [12]. Потенциальная роль статуса Fe в качестве биомаркера ГСД в популяциях высокого риска представляет собой интерес как для прогностических и диагностических мероприятий, так и для терапевтических вмешательств [5]. Для лучшего понимания того, увеличивает ли избыток Fe риск развития ГСД, необходимы дальнейшие исследования, которые раскроют роль Fe в механизмах развития ГСД [9].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Торосян А.О. — анализ литературы, написание и исправление рукописи, ответственность за целостность всех ее частей; Логинова Е.В. — поиск и анализ литературы, сбор и интерпретация данных; Гагаев Ч.Г. — доработка, внесение принципиальных изменений, окончательное утверждение версии рукописи.