Роль ренин-ангиотензиновой системы и ангиотензинпревращающего фермента 2 типа в развитии и течении вирусной инфекции СОVID-19 у пациентов с сахарным диабетом

Согласно данным Центра системных наук и инженерии при Университете Джонса Хопкинса, на 17 июля 2020 г. зарегистрировано 13 810 534 подтвержденных случаев инфекции SARS-CoV-2 (коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром 2 типа) и 590 005 смертей во всем мире (https://coronavirus.jhu.edu/map.html). Количество новых случаев заболевания продолжает неуклонно расти. Несмотря на то что общая смертность от новой коронавирусной инфекции COVID-19 остается низкой (1,2–2,3%), пациенты с коморбидным фоном имеют более высокий риск тяжелого течения заболевания и смертности [1, 2].

Основными факторами риска тяжелого течения заболевания являются пожилой возраст и наличие предшествующих хронических заболеваний, таких как артериальная гипертензия (АГ), онкологические и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет (СД), почечная недостаточность [3, 4].

Столкновение двух глобальных пандемий, COVID-19 и СД, привело к тому, что, согласно данным метаанализа JingYang, СД 2 типа (СД2) стал второй по частоте причиной смерти при COVID-19 (9,7%; 95% доверительный интервал (ДИ) 7,2–12,2%) [5]. Согласно данным 88 медицинских центров в США, СД2 ассоциирован с четырехкратным повышением риска смерти при COVID-19 [6].

В ретроспективном многоцентровом исследовании 7337 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 из 19 госпиталей в провинции Хубей ­изучалась ­взаимосвязь клинических исходов у пациентов с СД2 и COVID-19. По данным исследования, несмотря на проведение более «агрессивного» лечения COVID-19 и сопутствующих заболеваний, в группе пациентов с СД отмечались более выраженная лимфопения и нейтрофилез, а также более высокие значения интерлейкина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, ферритина, фибриногена, Д-димера по сравнению с недиабетической группой [7]. У пациентов с СД2 также отмечалась более высокая частота развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (16,9% vs 7,2%), септического шока (16,9% vs 7,2%), острой сердечной недостаточности (7,3% vs 3,0%), острой почечной недостаточности (3,9% vs 0,8%), синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (0,5% vs 0,2%) [7]. Наличие СД2 коррелировало с частотой развития этих осложнений даже после проведения поправок на возраст, пол и тяжесть течения COVID-19.

Среди возможных патофизиологических механизмов, объясняющих более тяжелое течение заболевания у больных СД, рассматриваются следующие особенности. Известно, что пациенты с СД больше предрасположены к развитию и генерализации инфекционных процессов по сравнению с людьми без диабета. Неудовлетворительный гликемический контроль может приводить к нарушению системы врожденного и приобретенного иммунитета в ответ на вирусную инвазию и потенциальное вторичное бактериальное инфицирование [8]. Предшествующий провоспалительный статус больных СД характеризуется повышенными уровнями адипокинов и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α)) даже в отсутствие иммуностимуляции, что также может способствовать более тяжелому течению вирусной инфекции [9]. Кроме того, СД2 ассоциирован с повышенным уровнем плазминогена, который может повышать вирулентность вируса [10]. Активная репликация вируса при СД также может быть обусловлена повышенным уровнем фурина – мембраносвязанной протеазы 1 типа, участвующей в процессе проникновения вируса в клетку [11].

РОЛЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ И АНГИОТЕНЗИН ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА 2 В ПАТОГЕНЕЗЕ COVID-19

Роль ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в целом и, особенно, участие ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в патогенезе развития и течения вирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, является одной из наиболее обсуждаемых тем в литературе.

В первую очередь это связано с тем, что АПФ2 является рецептором для проникновения вируса в клетки-мишени. В связи с чем возникли опасения, что более высокая экспрессия АПФ2 позволит вирусу активнее внедряться в клетки и вызывать более глубокое и тяжелое повреждение органов-мишеней, прежде всего – ткани легких, где этот рецептор находится в больших количествах. Это особенно актуально для пациентов с СД и ассоциированной патологией – АГ и ССЗ, для которых характерна гиперактивация РАС с повышением активности АПФ и продукции ангиотензина II (АТ II) – модулятора повреждения сосудов и тканей, что, наряду с метаболическими нарушениями и сопутствующим провоспалительным статусом, является крайне неблагоприятным фоном для более тяжелого течения вирусной инфекции.

СТРУКТУРА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ

РАС представляет собой комплекс тканеспецифичных и циркулирующих компонентов, регулирующих гемодинамические параметры, водный и электролитный гомеостаз организма. Схема РАС представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема ренин-ангиотензиновой системы [54].

АПФ и АПФ2 – ключевые ферменты РАС – характеризуются 60% структурной гомологичностью, но при этом абсолютно противоположным действием.

АПФ осуществляет конверсию ангиотензина I (АТ-I) в биологически активный октапептид – АТ-II, модулирующий множественные патологические эффекты на сердечно-сосудистую систему и другие органы и ткани посредством взаимодействия с рецептором АТ-I.

В свою очередь, АПФ2 играет ключевую роль в контррегуляции негативных эффектов, обусловленных повышением активности АПФ и избыточной продукцией АТ- II.

Функции АПФ2 (см. рис. 1):

• деградация АТ-II с образованием ангиотензина 1-7 (АТ 1-7);
• гидролиз АТ-I с образованием ангиотензина 1-9 (АТ 1-9).

Именно АТ 1-7 работает в качестве основного контрагента АТ-II, реализуя противоположные его действию протективные эффекты посредством взаимодействия с Mas-рецептором органов и тканей (вазодилатирующий, антивоспалительный и антиатерогенный). Кроме того, AПФ2 гидролизует AТ-I в АТ 1-9, мало изученный пептид, который тоже может быть преобразован в АТ 1-7, но уже вследствие действия АПФ, а не АПФ2. Предполагается, что АТ 1-9 стимулирует высвобождение брадикинина в эндотелии и обладает антигипертрофическим действием в сердце и сосудах.

Компоненты обоих путей РАС ко-экспрессируются в большинстве тканей и систем и взаимодействуют как паракринно, так и аутокринно. Баланс соотношения между этими сигнальными путями определяет, произойдет ли в ответ на патологический стимул повреждение ткани или процесс будет развиваться по защитному механизму.

РОЛЬ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА 2 В ПРОНИКНОВЕНИИ ВИРУСА SARS-COV-2 В КЛЕТКУ

Полногеномное секвенирование и филогенетический анализ показали, что SARS-CoV-2 относится к семейству бета-коронавирусов того же подрода, что и вирус SARS. По данным Hoffmann и Walls, структура области рецепторсвязывающего гена SARS-CoV-2 очень схожа с таковой у SARS. Оба вируса используют АПФ2 в качестве рецептора для проникновения в клетки-мишени [12].

На первом этапе проникновения вируса в клетку происходит связывание N-терминального конца вирусной субъединицы S1 с АПФ2. На втором ключевом этапе происходит расщепление вирусных субъединиц S1 и S2 под воздействием трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2), которая стехиометрически схожа с рецептором АПФ2 (рис. 2) [13]. Расщепление вирусного белка под влиянием TMPRSS2 является очень важным этапом, поскольку после отщепления S1-субъединицы оставшаяся S2-субъединица претерпевает конформационные изменения, приводящие к окончательному слиянию вирусной мембраны и мембраны клетки-хозяина, что обеспечивает проникновение вируса в клетку, высвобождение его содержимого, репликацию и инфицирование других клеток. Значимость TMPRSS2 в развитии процесса также подтверждается тем фактом, что проникновение SARS-CoV и SARS-CoV-2 частично блокируется камостат мезилатом – ингибитором TMPRSS2 [12].

Рис.2. Взаимодействие ренин-ангиотензиновой системы и SARS-CoV-2 [адаптировано из 16]: TMPRSS2 – трансмембранная сериновая протеаза, расщепляет вирусный белок, а также отщепляет С-терминальный фрагмент от АПФ2, обеспечивая проникновение вируса SARS-CoV2 в клетки-мишени; ADAМ1 – металлопротеиназа, расщепляет тканевую мембраносвязанную форму и высвобождает в циркуляцию растворимую форму АПФ2; мембраносвязанная форма АПФ2 – взаимодействует с рецепторсвязывающим доменом гликопротеина шипа SARS-CoV2; растворимая форма АПФ2 – регулирует иммунный ответ, действуя в качестве «перехватчика» вируса, предотвращая его связывание с рецептором мембраносвязанной формы АПФ2.

РОЛЬ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА 2 В ПАТОГЕНЕЗЕ И ТЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА SARS-COV-2

Вирус SARS-CoV-2 использует АПФ2 не только в качестве рецептора, но и в дальнейшем модулирует его активность, снижая экспрессию АПФ2 в тканях, что приводит к накоплению АТ-II и ослаблению протективных эффектов АТ 1-7.

Функционально различают две формы АПФ2 [14] (рис. 2):

1.полноцепочечная мембраносвязанная форма АПФ2 – содержит трансмембранный домен и внеклеточный домен, являющийся рецептором SARS-CoV-2;

2.растворимая форма AПФ2 – представляет собой отщепленный внеклеточный фрагмент фермента, который не имеет мембранного крепления и циркулирует в крови.

Основной регулятор тканевой и циркулирующей форм АПФ2 – металлопротеиназа ADAМ17 (a disintegrin and metalloproteinase 17) (см. рис. 2). Этот фермент расщепляет тканевую мембраносвязанную форму АПФ2 и высвобождает в циркуляцию растворимую форму АПФ2, при этом важно отметить, что оставшаяся закрепленной в мембране часть становится каталитически неактивной [15]. Это имеет принципиальное значение, поскольку именно тканевая форма АПФ2 преобразует повреждающий АТ-II в защитный АТ 1-7. Изменение соотношения между мембраносвязанной и плазменной формами фермента приводит к накоплению АТ-II, повреждающее действие которого обусловлено активацией оси: АПФ →АТ-II→ рецептор AT-1 (см. рис. 1).

Существует гипотеза, что вирус SARS-CoV-2 активирует ADAМ17 и, таким образом, способствует развитию дисбаланса плазменного и тканевого АПФ2 и связанных с этим негативных эффектов. Кроме того, считается, что интернализация и отщепление растворимой формы АПФ2 с поверхности клетки является пусковым сигналом для подавления экспрессии AПФ2 в тканях [16].

НЕГАТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ АПФ→АТ-II→АТ-I РЕЦЕПТОР

Биологические эффекты АТ-II характеризуются не только вазоконстрикторным эффектом и стимулирующим воздействием на выработку альдостерона, но, как было показано в ряде экспериментальных и клинических исследований, развитием дисфункции и гипертрофии миокарда, интерстициального фиброза, эндотелиальной дисфункции, активации воспаления, оксидативного стресса и повышением коагуляции [17–20]. На ­начальном этапе воспалительного ответа происходит привлечение циркулирующих воспалительных клеток в эндотелий и субэндотелиальное пространство через рАТ1-опосредованную активацию экспрессии Е-селектина, Р-селектина, IL-8, СС-хемокинового лиганда (ССL5, также известного как RANTES) и ССL2 (известного как моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1)) в эндотелиальных клетках [21, 22]. Другим важным эффектом АТ-II является увеличение продукции активных форм кислорода через рАТ1-опосредованную активацию НАДФН-оксидазы в клетках эндотелия и гладкомышечных клетках сосудов [23]. В условиях инфекции SARS-CoV-2 АТ-II приводит к гиперактивации иммунитета с развитием «цитокинового шторма» или синдрома активации макрофагов, также известного как вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, характеризующегося повышенной продукцией ИЛ-6, ФНО-α и других провоспалительных цитокинов [24, 25, 26].

ПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ АПФ2→АТ 1-7→MAS-РЕЦЕПТОР

АПФ2 реализует протективные биологические эффекты благодаря нивелированию патологических эффектов АТ-II не только вследствие его деградации под влиянием фермента, но также посредством активации контррегуляторной оси: AПФ2→ангиотензин 1-7→Mas-рецептор (см. рис. 1) [20]. Mas-рецепторы экспрессируются на поверхности гладкомышечных клеток бронхов и альвеолярного эпителия [27]. По данным экспериментальных и клинических исследований, ангиотензин 1-7 оказывает противовоспалительный эффект вследствие уменьшения инфильтрации лимфоцитами и нейтрофилами, периваскулярного и перибронхиального воспаления, а также предотвращает развитие фиброза и оказывает антитромботический ­эффект [28, 29, 30]. Среди эндокринных эффектов можно отметить улучшение секреции инсулина поджелудочной железой благодаря улучшению кровотока и уменьшению фиброза [31, 32].

ПРОТИВОРЕЧИЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ COVID-19

Итак, что же происходит с РАС при COVID-19? И что является основным патогенетическим механизмом прогрессирования и тяжести поражения – гиперактивация системы или же ее дефицит, а следовательно, нужно ее подавлять или, напротив, стимулировать? Однозначных ответов на эти вопросы к настоящему времени не найдено. Тем не менее ключом к пониманию противоречий дуалистической роли РАС в патогенезе течения SARS-CoV-2 могут служить различия тканевой (мембраносвязанной) и плазменной (растворимой) форм АПФ2. В условиях инфицирования происходит усиление расщепления мембраносвязанной формы и изменение баланса в пользу плазменного АПФ2, что ведет к накоплению АТ-II и реализации его многочисленных повреждающих эффектов. В свою очередь, протективные эффекты, связанные с тканевым АПФ2 и образованием ангиотензина 1-7, напротив, блокируются. При этом гиперактивация и высокий уровень АПФ2 в плазме крови фактически отражают дефицит АПФ2 в тканях. В свою очередь, продолжающаяся виремия и репликация вируса приводят к снижению экспрессии тканевой АПФ2, как было показано в исследованиях на клеточных культурах, что усугубляет дефицит тканевой РАС [33].

Однако и в отношении абсолютно негативной роли избыточной продукции плазменной АПФ2 нет единого мнения. Новые данные позволяют надеяться, что мы можем рассматривать AПФ2 в качестве союзника в борьбе против COVID-19. Так, авторы одной из публикаций предполагают, что растворимая форма может выступать в качестве «перехватчика» вируса, предотвращая его связывание с рецептором мембраносвязанной формы АПФ2, тем самым снижая вирусную нагрузку [34]. Эту гипотезу подтверждают экспериментальные исследования in vitro на клеточной линии почек, показавшие, что введение растворимой формы АПФ2 блокирует репликацию вируса SARS-CoV. В таком контексте использование рекомбинантного человеческого АПФ2 может быть предложено в качестве средства потенциально эффективной терапии для предупреждения развития или ограничения прогрессирования коронавирусной инфекции [15].

ФАКТОРЫ ЭКСПРЕССИИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА 2

Среди факторов, определяющих различия экспрессии и уровня АПФ2, рассматриваются тканеспецифичность, пол, возраст, прием лекарственных препаратов, а также различные генетические модификации, в том числе, полиморфизм гена ACE2.

Клинические факторы

Степень экспрессии фермента в различных тканях может различаться. Известно, что АПФ2 экспрессируется преимущественно в клетках легких, кишечника, почек и кровеносных сосудов [35]. Последние исследования также показали высокую экспрессию фермента в клетках слизистой полости рта [36]. По данным ретроспективного исследования клиники Mount Sinai, у 305 пациентов в возрасте от 4 до 60 лет экспрессия АПФ2 в клетках эпителия полости носа у детей была значимо ниже, повышаясь с увеличением возраста [37]. Так, известно, что снижение экспрессии АПФ2 в легких с возрастом более выражено у мужчин, чем у женщин [38, 39]. Различные патологические состояния также характеризуются различной степенью дефицита АПФ2, например, СД ассоциирован со снижением экспрессии фермента, возможно, вследствие эффекта гликозилирования [40, 41].

Генетические факторы (полиморфизм гена ACE)

Как возможное объяснение различной степени экспрессии и уровня АПФ2 в тканях может рассматриваться влияние генетических факторов, среди которых ­различают: 1) мутации гена ACE2; 2) транскрипционные варианты экспрессии мРНК ACE2; 3) посттранскрипционные модификации рецептора АПФ2 после связывания с вирусом (например, N-гликозилирование); 4) возможные мутации белка АПФ2 [42].

Так, в исследовании Leeds Family Study оценивалась активность АПФ, АПФ2 и нейтральной эндопептидазы в плазме 534 участников. Было выявлено, что 67% фенотипических вариантов циркулирующего АПФ2 могут быть обусловлены различными генетическими вариантами ACE2 [43]. Было показано, что полиморфизм rs2106809 гена ACE2 может оказывать непосредственное влияние на уровень АПФ2 в сыворотке. Так, уровень последнего был значимо выше при СС- или СТ-генотипе по сравнению с ТТ-генотипом.

По данным итальянского исследования in silico, не было выявлено взаимосвязи между полом и генетическими вариантами ACE2, которые могли бы объяснить имеющиеся половые различия в тяжести течения SARS-CoV-2 в итальянской популяции [44]. Единственные различия были выявлены для однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs2285666 (также называемого G8790A), с частотой редкого А аллеля 0,2 среди европейской популяции и 0,55 в Восточной Азии. Ранее данный вариант активно изучался в качестве потенциального фактора риска развития АГ, СД2 и коронарной ­болезни [45, 46]. Большой интерес представляют выявленные половые различия между экспрессией TMPRSS2 и его генетическими вариантами. В частности, экзонный вариант p.Val160Met и 2 гаплотипа продемонстрировали значимые различия в итальянской и азиатской популяции. Наиболее часто встречающийся «европейский» гаплотип (SNPs rs463727, rs34624090, rs55964536, rs734056, rs4290734, rs34783969, rs11702475, rs35899679, rs35041537) практически отсутствовал в азиатской популяции. Предполагается, что наличие данного гаплотипа повышает андрогензависимую экспрессию TMPRSS2. Второй вариант гаплотипа, который также ассоциирован с повышенной экспрессией TMPRSS2, характеризуется 3 вариантами SNPs (rs2070788, rs9974589, rs7364083), который также встречался значительно чаще в европейской популяции. Поскольку активация гена TMPRSS2 происходит под влиянием андрогенов, было предположено, что у мужчин может отмечаться повышенная экспрессия TMPRSS2 в легких, что обеспечивает более легкое проникновение вируса в клетки.

Также имеются единичные сообщения, указывающие на взаимосвязь rs2285666 с уровнем АПФ2 в сыворотке крови, экспрессия фермента у носителей А/А-генотипа на 50% выше, чем у носителей G/G-генотипа [47].

ПРЕПАРАТЫ, БЛОКИРУЮЩИЕ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ И COVID-19

Препараты, воздействующие на РАС (ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы рецепторов АТ-II (БРА)), являются одними из наиболее часто назначаемых в мире для лечения АГ, ССЗ и хронической болезни почек (ХБП), в том числе у пациентов с СД, в связи с высоким уровнем доказательности по снижению рисков терминальных исходов и смертности. Механизм действия этих классов обусловлен блокированием неблагоприятных эффектов, связанных с гиперактивацией РАС, повышением активности АПФ и избыточной продукцией АТ-II, опосредованных взаимодействием с рецепторами АТ-I.

Особенности инфицирования SARS-CoV-2, обусловленные связыванием вируса с рецептором АПФ2, способствовали появлению особой настороженности в отношении рисков продолжения терапии блокаторами РАС при COVID-19 [48]. Было высказано предположение, что терапия иАПФ и БРА может приводить к повышению экспрессии фермента в дыхательных путях, легких и других тканях, тем самым увеличивая риск заражения [49, 50, 51].

Надо признать, что эти опасения имеют рациональную основу, обусловленную структурной ­гомологичностью АПФ и АПФ2, а именно: одной общей каталитической металлопептидазой, обладающей 42% сходством с каталитическим доменом АПФ. Однако, несмотря на наличие структурного сходства, ферменты обладают различной энзиматической активностью – АПФ2 функционирует как карбоксипептидаза, АПФ – как дипептидаза. Таким образом, блокаторы РАС, воздействуя на АПФ, не оказывают влияния на активность АПФ2 [52]. Тем не менее эта тема стала предметом наиболее активных исследований для обоснования тактики ведения данной категории пациентов.

В работе Milne оценивали экспрессию АПФ2 и двух клеточных протеаз – TMPRSS2 и ADAM17 – в 1051 образце тканей легких [53]. Исследование показало, что использование блокаторов РАС было ассоциировано со значительным снижением экспрессии АПФ2 и TMPRSS2, но не было связано с экспрессией ADAM17. Ни кардиометаболические заболевания, ни терапия иАПФ не сопровождались нарушением экспрессии этих генов. По данным исследования, на двух независимых когортах пациентов с сердечной недостаточностью установлено, что прием иАПФ и БРА не сопровождается повышением концентрации АПФ2 в плазме крови [54].

Результаты одного из наиболее крупных на данный момент фармакоэпидемиологических исследований de Abajo на 1139 пациентах с подтвержденным диагнозом COVID-19 продемонстрировали, что использование блокаторов РАС не ассоциировано с увеличением риска госпитализации (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,77–1,15), развития тяжелых осложнений, требующих проведения интенсивной терапии, или летального исхода (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,80–1,47) при сравнении с другими антигипертензивными препаратами. На полученные результаты не влияли возраст, пол или сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Напротив, при использовании блокаторов РАС по сравнению с другими антигипертензивными препаратами отмечалось почти двукратное снижение неблагоприятных исходов у пациентов с СД2 (ОШ 0,53; 95% ДИ 0,34–0,80) [55].

Эти данные созвучны результатам нашего анализа по данным Федерального регистра СД у 309 пациентов с СД2, показавшего, что применение блокаторов РАС (иАПФ или БРА) снижает риски развития летального исхода на 64% (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,18–0,74; p=0,004) [56]. Результаты еще двух исследований подтверждают протективный эффект блокаторов РАС в отношении развития осложнений и смерти пациентов с COVID-19 по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [57, 58].

Таким образом, в настоящее время не выявлено доказательств негативного влияния блокаторов РАС при COVID-19. Более того, начинается активное изучение протективной роли этих препаратов в формате рандомизированных исследований. Так, в двух стартовавших клинических исследованиях (NCT04311177 и NCT04312009) планируется оценить влияние БРА (лозартана) на уменьшение повреждения легких у пациентов с COVID-19 [59, 60]. В качестве других потенциальных терапевтических агентов рассматриваются и другие компоненты РАС – рекомбинантный растворимый АПФ2 и ангиотензин 1-7 [34, 61].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные к настоящему времени сведения позволяют говорить, что РАС, особенно локальная РАС легких и дыхательных путей, играет центральную роль в патогенезе развития и прогрессирования COVID-19. При этом ключевое значение в механизме повреждения может быть связано с изменением баланса между мембрано­связанной и растворимой формами АПФ2, приводящим к дефициту протективного действия фермента на уровне тканей.

Идентификация сложного паттерна факторов, определяющих разную степень экспрессии и активности АПФ2, в том числе популяционных, клинических и индивидуальных генетических особенностей, может стать основой потенциального терапевтического воздействия на модифицируемые факторы риска при COVID-19.