Молекулярно-генетические особенности развития сахарного диабета и возможности персонализации терапии

Цель данного обзора заключается в проведении анализа современных данных литературы о молекулярно-генетических особенностях развития сахарного диабета (СД) 1 и 2 типов, гестационного СД и специфических типов диабета (диабета взрослого типа у молодых (maturity onset of diabetes of the young), СД новорожденных) и оценке возможности персонализированной терапии.

Этиология СД неоднородна, и значительную роль играет генетическая предрасположенность к его развитию. Генетические исследования, которые активно проводятся в последние несколько десятилетий, позволили выделить ряд генов, непосредственно влияющих на развитие СД. Генетические предпосылки к возникновению СД 1 типа имеют большое прогностическое значение, персонализированное лечение для таких пациентов — всегда инсулинотерапия. Для моногенных специфических типов диабета генетическое тестирование является диагностическим фактором и позволяет назначить адекватную терапию. Молекулярно-генетические особенности развития СД 2 типа и гестационного СД очень сложны и неоднозначны, однако на сегодняшний день уже накоплено много данных, которые в будущем станут основой для создания рекомендаций по профилактике, диагностике заболевания и персонализированному лечению пациентов.

1. Chiang JL, Kirkman MS, Laffel LMB, Peters AL. Type 1 Diabetes Through the Life Span: A Position Statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37(7):2034-2054. https://doi.org/10.2337/dc14-1140

2. Pociot F, Akolkar B, Concannon P, et al. Genetics of Type 1 Diabetes: What’s Next? Diabetes. 2010;59(7):1561-1571. https://doi.org/10.2337/db10-0076

3. Титович Е.В., Кураева Т.Л., Прокофьев С.А., и др. HLA-гаплотипы, аутоантитела к β-клеткам: их роль в прогнозировании СД 1 типа (результаты 11-летнего катамнеза) // Сахарный диабет. — 2010. — Т. 13. – № 4. — С. 12-17. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6051

4. Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., Титович Е.В., Петеркова В.А. Генетика моногенных форм сахарного диабета // Сахарный диабет. — 2011. — Т. 14. – №1. — С. 20-27. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6246

5. Petrone A, Spoletini M, Zampetti S, et al. The PTPN22 1858T Gene Variant in Type 1 Diabetes Is Associated With Reduced Residual -Cell Function and Worse Metabolic Control. Diabetes Care. 2008;31(6):1214-1218. https://doi.org/10.2337/dc07-1158

6. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Прокофьев С.А., и др. Молекулярная генетика и клинические особенности моногенных форм сахарного диабета // Вестник РАМН. — 2012. — Т. 67. — №1. — С. 81-86. https://doi.org/10.2337/dc07-1158

7. Hattersley A, Bruining J, Shield J, et al. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2009;10:33-42. https://doi.org/10.1111/j.1399-5448.2009.00571.x

8. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, Colclough K, Hattersley AT, Ellard S. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia. 2010;53(12):2504-2508. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1799-4

9. Hattersley AT, Patel KA. Precision diabetes: learning from monogenic diabetes. Diabetologia. 2017;60(5):769-777. https://doi.org/10.1007/s00125-017-4226-2

10. Ješić MD, Sajić S, Ješić MM, Maringa M, Micić D, Necić S. A case of new mutation in maturity-onset diabetes of the young type 3 (MODY 3) responsive to a low dose of sulphonylurea. Diabetes Res Clin Pract. 2008;81(1):e1-e3. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2008.03.005

11. Kleinberger JW, Pollin TI. Personalized medicine in diabetes mellitus: current opportunities and future prospects. Ann N Y Acad Sci. 2015;1346(1):45-56. https://doi.org/10.1111/nyas.12757

12. Ajjan RA, Owen KR. Glucokinase MODY and Implications for Treatment Goals of Common Forms of Diabetes. Curr Diab Rep. 2014;14(12):559. https://doi.org/10.1007/s11892-014-0559-0

13. Shehadeh N, Bakri D, Njolstad PR, Gershoni-Baruch R. Clinical characteristics of mutation carriers in a large family with glucokinase diabetes (MODY2). Diabet Med. 2005;22(8):994-998. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2005.01555.x

14. Flanagan SE, Clauin S, Bellanné-Chantelot C, et al. Update of mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell K ATP channel subunits Kir6.2 ( KCNJ11 ) and sulfonylurea receptor 1 (ABCC8) in diabetes mellitus and hyperinsulinism. Hum Mutat. 2009;30(2):170-180. https://doi.org/10.1002/humu.20838

15. Dupont J, Pereira C, Medeira A, et al. Permanent neonatal diabetes mellitus due to KCNJ11 mutation in a Portuguese family: transition from insulin to oral sulfonylureas. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(3-4). https://doi.org/10.1515/jpem-2011-0191

16. Ellard S, Lango Allen H, De Franco E, et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted nextgeneration sequencing. Diabetologia. 2013;56(9):1958-1963. https://doi.org/10.1007/s00125-013-2962-5

17. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(Supplement_1):S8-S16. https://doi.org/10.2337/dc15-S005

18. Lyssenko V, Groop L, Prasad RB. Genetics of Type 2 Diabetes: It Matters From Which Parent We Inherit the Risk. Rev Diabet Stud. 2015;12(3-4):233-242. https://doi.org/10.1900/RDS.2015.12.233

19. Lyssenko V, Nagorny CLF, Erdos MR, et al. Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nat Genet. 2009;41(1):82-88. https://doi.org/10.1038/ng.288

20. Boesgaard TW, Grarup N, Jørgensen T, et al. Variants at DGKB/TMEM195, ADRA2A, GLIS3 and C2CD4B loci are associated with reduced glucose-stimulated beta cell function in middleaged Danish people. Diabetologia. 2010;53(8):1647-1655. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1753-5

21. Nielsen T, Sparsø T, Grarup N, et al. Type 2 diabetes risk allele near CENTD2 is associated with decreased glucosestimulated insulin release. Diabetologia. 2011;54(5):1052-1056. https://doi.org/10.1007/s00125-011-2054-3

22. Steinthorsdottir V, Thorleifsson G, Reynisdottir I, et al. A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes. Nature Genetics. 2007;39(6):770-775. https://doi.org/10.1038/ng2043

23. Voight BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through largescale association analysis. Nat Genet. 2010;42(7):579-589. https://doi.org/10.1038/ng.609

24. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Генетические основы сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. — 2013. — Т. 16. — №4. —С. 11-16. https://doi.org/10.14341/DM2013411-16

25. Grant SFA. The TCF7L2 Locus: A Genetic Window Into the Pathogenesis of Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2019;42(9):1624-1629. https://doi.org/10.2337/dci19-0001

26. Yi F, Sun J, Lim GE, et al. Cross Talk between the Insulin and Wnt Signaling Pathways: Evidence from Intestinal Endocrine L Cells. Endocrinology. 2008;149(5):2341-2351. https://doi.org/10.1210/en.2007-1142

27. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Клинические аспекты эффективности инкретиновой терапии (wnt-патогенетический путь и полиморфизм гена TCF7L2) // Российский медицинский журнал. — 2016 — Т. 22. — №1. — С. 47-51. https://doi.org/10.18821/0869-2106-2016-22-1-47-51

28. Ip W, Shao W, Chiang YA, Jin T. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 is upregulated by insulin and represses hepatic gluconeogenesis. Am J Physiol Metab. 2012;303(9):E1166-E1176. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00249.2012

29. Yi F, Brubaker PL, Jin T. TCF-4 Mediates Cell Type-specific Regulation of Proglucagon Gene Expression by β-Catenin and Glycogen Synthase Kinase-3β. J Biol Chem. 2005;280(2):1457-1464. https://doi.org/10.1074/jbc.M411487200

30. Franks PW, Poveda A. Lifestyle and precision diabetes medicine: will genomics help optimise the prediction, prevention and treatment of type 2 diabetes through lifestyle therapy? Diabetologia. 2017;60(5):784-792. https://doi.org/10.1007/s00125-017-4207-5

31. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2014. Diabetes Care. 2014;37(Supplement_1):S14-S80. https://doi.org/10.2337/dc14-S014.

32. Florez JC, Jablonski KA, Bayley N, et al. TCF7L2 Polymorphisms and Progression to Diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med. 2006;355(3):241-250. https://doi.org/10.1056/NEJMoa062418

33. Franks PW. Gene × Environment Interactions in Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep. 2011;11(6):552-561. https://doi.org/10.1007/s11892-011-0224-9

34. Franks PW, Pearson E, Florez JC. Gene-Environment and Gene-Treatment Interactions in Type 2 Diabetes: Progress, pitfalls, and prospects. Diabetes Care. 2013;36(5):1413-1421. https://doi.org/10.2337/dc12-2211

35. Florez JC. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: precision medicine or discovery tool? Diabetologia. 2017;60(5):800-807. https://doi.org/10.1007/s00125-017-4227-1

36. Zhou K, Yee SW, Seiser EL, et al. Variation in the glucose transporter gene SLC2A2 is associated with glycemic response to metformin. Nat Genet. 2016;48(9):1055-1059. https://doi.org/10.1038/ng.3632

37. Engelbrechtsen L, Andersson E, Roepstorff S, et al. Pharmacogenetics and individual responses to treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes. Pharmacogenet Genomics. 2015;25(10):475-484. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000160

38. Franks PW, Pearson E, Florez JC. Gene-environment and genetreatment interactions in type 2 diabetes: Progress, pitfalls, and prospects. Diabetes Care. 2013. https://doi.org/10.2337/dc12-2211

39. Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell. 2015;163(5):1079-1094. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.11.001

40. Wang T, Heianza Y, Sun D, et al. Improving adherence to healthy dietary patterns, genetic risk, and long term weight gain: gene-diet interaction analysis in two prospective cohort studies. BMJ. January 2018:j5644. https://doi.org/10.1136/bmj.j5644

41. Qi Q, Chu AY, Kang JH, et al. Sugar-Sweetened Beverages and Genetic Risk of Obesity. N Engl J Med. 2012;367(15):1387-1396. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1203039

42. Ingelsson E, McCarthy MI. Human Genetics of Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus. Circ Genomic Precis Med. 2018;11(6). https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.118.002090

43. Ashley EA. Towards precision medicine. Nat Rev Genet. 2016;17(9):507-522. https://doi.org/10.1038/nrg.2016.86

44. Sagen JV, Raeder H, Hathout E, et al. Permanent Neonatal Diabetes due to Mutations in KCNJ11 Encoding Kir6.2: Patient Characteristics and Initial Response to Sulfonylurea Therapy. Diabetes. 2004;53(10):2713-2718. https://doi.org/10.2337/diabetes.53.10.2713

45. Mannino GC, Andreozzi F, Sesti G. Pharmacogenetics of type 2 diabetes mellitus, the route toward tailored medicine. Diabetes Metab Res Rev. 2019;35(3):e3109. https://doi.org/10.1002/dmrr.3109

46. McCarthy MI, Abecasis GR, Cardon LR, et al. Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Nat Rev Genet. 2008;9(5):356-369. https://doi.org/10.1038/nrg2344

47. Gaulton KJ, Ferreira T, Lee Y, et al. Genetic fine mapping and genomic annotation defines causal mechanisms at type 2 diabetes susceptibility loci. Nat Genet. 2015. https://doi.org/10.1038/ng.3437

48. Демидова Т.Ю., Ушанова Ф.О. Патофизиологические аспекты развития гестационного сахарного диабета // Российский медицинский журнал. — 2019. — №10(II). — С. 86-92.